一种稀土-有机复合光学纳米探针及其制备方法和应用

1.本发明涉及无机纳米材料技术领域，更具体地，涉及一种稀土-有机复合光学纳米探针及其制备方法和应用。


背景技术：

2.近年来，癌症的病发率不断增高，已成为人类健康的重大威胁之一，传统癌症的治疗方法，如化疗、放疗等，有着治疗周期长、副作用大、耐药性等缺点，随着新型免疫治疗技术的发展，光敏剂逐渐成为研究重点之一。光敏剂可以吸收特定波长的光并被激发为三线态，随后通过共振转移将能量传递给三线态的氧使其转化为单线态氧，单线态氧的强氧化性可以造成癌细胞的凋亡，起到治疗的效果。
3.而吲哚菁绿(icg)是一种两亲性光敏剂，于1957年被批准应用于临床治疗，icg分子具有的大π键结构对于产生单线态氧有着增强作用，不仅如此，icg还可以吸收光并释放大量热量，加热癌细胞局部的微环境并杀死癌细胞，起到光热治疗的作用。然而，icg有着很多局限性，如光稳定性较差、浓度依赖性聚集、水解稳定性较差等。此外，癌症早期的诊断对于治疗也有着很大的帮助，分子成像相较于传统成像方式可以提供额外的信息，更好地判断癌症局部的情况。
4.例如，现有技术中公开了一种靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针及其制备方法，在介孔硅球上负载荧光剂吲哚菁绿制得靶向肿瘤探针，但其组织穿透能力有限且荧光成像效果较差，且无法实现光热/光动力治疗。


技术实现要素：

5.本发明目的是克服现有负载型icg分子组织穿透能力不足和荧光效果较差，且难以实现光热/光动力治疗肿瘤细胞的缺陷和不足，提供一种稀土-有机复合光学纳米探针，该纳米探针为掺杂稀土元素的多层纳米颗粒，以二氧化硅为核，在其表面包裹一层掺杂yb和er的gd2o3稀土层，并在稀土层外包裹一层介孔二氧化硅，通过对介孔二氧化硅的孔内和表面进行改性，使得icg分子挂接于介孔二氧化硅的孔内及表面，同时挂接fa-peg分子以增加纳米颗粒的靶向性和穿透能力，最终得到多光谱成像和光热光动力治疗相结合的稀土-有机复合光学纳米探针。
6.本发明的另一目的是提供一种稀土-有机复合光学纳米探针制备方法。
7.本发明的又一目的在于提供一种稀土-有机复合光学纳米探针在生物医学成像中的应用。
8.本发明的又一目的在于提供一种稀土-有机复合光学纳米探针在光热/光动力治疗中的应用。
9.本发明上述目的通过以下技术方案实现：
10.一种稀土-有机复合光学纳米探针，所述稀土-有机复合光学纳米探针为纳米颗粒，包括二氧化硅核、稀土层和介孔二氧化硅外层；
11.所述稀土层均匀包裹在二氧化硅核表面，所述介孔二氧化硅外层均匀包裹在稀土层表面；
12.所述稀土层为gd2o3:yb
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；所述介孔二氧化硅的孔内和表面均挂接叶酸-聚乙二醇(fa-peg)和吲哚菁绿(icg)。
13.本发明的稀土-有机复合光学纳米探针为粒径小、比表面积大的纳米颗粒，以二氧化硅为核，在核表面包裹稀土层，赋予其上转换转换和近红外二区发光性能，同时在稀土层表面构建介孔状二氧化硅外层，不仅可以提供丰富的孔结构提高比表面积，还能够利用孔结构缩短稀土层与表面修饰的近红外染料吲哚菁绿之间的距离，使得吲哚菁绿便于吸收稀土层gd2o3:yb
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中激活剂er
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的光致发光，进而通过共振能量转移提升能量转移效率，从而提高稀土-有机复合光学纳米探针的近红外发光强度和激发态性能。而且，稀土离子的强自旋轨道耦合效应能够促进吲哚菁绿从单重态到三重态上的能量传递，进一步提升光动力性能。同时gd
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典型的核磁弛豫增强性能赋予稀土-有机复合光学纳米探针还可应用于核磁双模态成像。
14.此外，通过氨基化共价结合在介孔二氧化硅表面的叶酸-聚乙二醇，能够提高稀土-有机复合光学纳米探针的靶向性及其在生物组织中的相容性，其原因在于：叶酸受体在多种肿瘤细胞中高表达，而在正常细胞中则很少表达，稀土-有机复合光学纳米探针上的叶酸使得肿瘤细胞靶向内吞，从而达到在肿瘤组织聚集的效果；而聚乙二醇可以通过降低稀土-有机复合光学纳米探针的表面电势，提高其在血浆中的稳定性，从而延长在血液中的循环时间，提高生物组织相容性。
15.需要说明的是，上述介孔二氧化硅的孔内和表面所挂接的叶酸-聚乙二醇(fa-peg)与挂接的吲哚菁绿(icg)的配比关系常规即可。例如，叶酸-聚乙二醇叶酸-聚乙二醇(fa-peg)和吲哚菁绿(icg)质量比可以为(4～6):(2～4)。所述稀土层gd2o3:yb
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中gd
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三者之间的摩尔比任意均可，具体可以为gd
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:yb
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摩尔比＝(86～90):(8～12):(1～3)；优选地，gd
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:yb
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摩尔比＝88:10:2。
16.具体地，本发明所述稀土-有机复合光学纳米探针中稀土层的平均厚度为5～15nm，所述介孔二氧化硅外层的平均厚度为5～15nm。
17.本发明还保护一种稀土-有机复合光学纳米探针的制备方法，包括以下步骤：
18.s1.将二氧化硅纳米颗粒、尿素和稀土离子(gd
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、yb
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、er
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)混合物的水溶液在70～90℃搅拌反应4～6h，分离干燥获得前驱体；所述稀土离子中gd
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:yb
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摩尔比＝(86～90):(8～12):(1～3)；
19.s2.将s1中的前驱体在空气中，从室温2h匀速升温至300℃并保持1.5～2.5h，再3h匀速升温至800℃并保持1.5～2.5h，自然冷却至室温即获得sio2@gd2o3:yb
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纳米颗粒；
20.s3.将s2中的sio2@gd2o3:yb
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纳米颗粒分散于乙醇和水的混合溶液中，再加入浓氨水反应3～7h；然后加入阳离子表面活性剂和正硅酸乙酯搅拌反应10～14h，离心分离干燥即获得sio2@gd2o3:yb
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@msio2；
21.s4.将s3中的sio2@gd2o3:yb
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@msio2采用含氨基的硅氧烷进行表面氨基化处理获得sio2@gd2o3:yb
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@msio
2-nh2，然后将其加入吲哚菁绿、叶酸-聚乙二醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺混合物的二甲基亚砜溶液中，室温搅拌
反应12h，分离提纯后即获得稀土-有机复合光学纳米探针。
22.具体地，本发明上述制备方法步骤s1中所述二氧化硅纳米颗粒为单分散二氧化硅纳米颗粒。
23.在具体实施方式中，上述单分散二氧化硅纳米颗粒可以采用stober方法制备得到，具体地，包括如下制备步骤：
24.以浓氨水作为催化剂，teos为硅源，在锥形瓶中加入100ml无水乙醇、2ml去离子水、6ml 25％浓氨水，使用集热式恒温加热磁力搅拌器，在40℃恒温水浴中加入3ml teos，持续缓慢搅拌24h；然后，将溶液等分为六分，利用台式离心机，以10000r/min的转速离心15min，利用无水乙醇和去离子水清洗离心后沉淀，即可得到单分散二氧化硅纳米颗粒。
25.在具体实施方式中，本发明上述制备方法步骤s1中所述二氧化硅纳米颗粒、尿素和稀土离子质量比＝(0.1～0.3):(1～4):(0.1～0.2)。
26.在具体实施方式中，本发明上述制备方法步骤s3中所述阳离子表面活性剂和正硅酸乙酯的质量比＝(0.3～0.6):(0.5～2.5)。
27.在具体实施方式中，本发明上述制备方法步骤s4中所述吲哚菁绿、叶酸-聚乙二醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺的质量比为(2～4):(4～6):(0.5～1.5):(1～3)。
28.一种上述稀土-有机复合光学纳米探针在生物医学成像中的应用，也在本发明的保护范围之内。
29.一种上述稀土-有机复合光学纳米探针在光热治疗中的应用，也在本发明的保护范围之内。
30.与现有技术相比，本发明具有以下有益技术效果是：
31.本发明的稀土-有机复合光学纳米探针以二氧化硅为核，在核表面包裹稀土层gd2o3:yb
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，同时在稀土层表面构建介孔状二氧化硅外层，不仅可以提供丰富的孔结构提高比表面积，还能够利用孔结构缩短稀土层与表面修饰的近红外染料吲哚菁绿之间的距离，使得吲哚菁绿可吸收稀土层gd2o3:yb
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中激活剂er
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的发光，进而提高吲哚菁绿在近红外光范围的光学性能，同时赋予稀土-有机复合光学纳米探针优异的光热/光动力与多光谱成像功能。
附图说明
32.图1为本发明稀土-有机复合光学纳米探针制备流程及其结构示意图。
33.图2为实施例1中sio2纳米颗粒、sio2@gd2o3:yb
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纳米颗粒和sio2@gd2o3:yb
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@msio2纳米颗粒的tem图。
34.图3为实施例1中sio2@gd2o3:yb
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@msio2纳米颗粒的eds图。
35.图4为本发明实施例1中sio2@gd2o3:yb
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@msio2纳米颗粒、sio2@gd2o3:yb
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@msio
2-nh2纳米颗粒及稀土-有机复合光学纳米探针的zeta电位图。
36.图5为实施例1中sio2@gd2o3:yb
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@msio2纳米颗粒及稀土-有机复合光学纳米探针的发射光谱。
37.图6为实施例1中稀土-有机复合光学纳米探针与dpbf混合溶液在808nm激光照射下的吸收曲线。
38.图7为实施例1中稀土-有机复合光学纳米探针和icg在体外的光热稳定性曲线图。
39.图8为实施例1中稀土-有机复合光学纳米探针在肿瘤小鼠体内升温曲线。
40.图9为实施例1中稀土-有机复合光学纳米探针在肿瘤小鼠体内的光热图像。
具体实施方式
41.下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非另有说明，本发明实施例采用的原料试剂为常规购买的原料试剂。
42.实施例1
43.一种稀土-有机复合光学纳米探针，该纳米探针为纳米颗粒，包括二氧化硅核、稀土层和介孔二氧化硅外层；
44.所述稀土层均匀包裹在二氧化硅核表面，所述介孔二氧化硅外层均匀包裹在稀土层表面；
45.所述稀土层为gd2o3:yb
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；所述介孔二氧化硅表面挂接叶酸-聚乙二醇和吲哚菁绿。
46.上述稀土-有机复合光学纳米探针可以采用以下制备方法制得(如图1所示)：
47.s1.将单分散二氧化硅纳米颗粒、尿素和稀土离子混合物的水溶液在80℃搅拌反应5h，分离干燥获得前驱体；所述稀土离子中gd
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:yb
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摩尔比＝88:10:2；所述单分散二氧化硅纳米颗粒、尿素和稀土离子的质量比为0.2:2.5:0.15；
48.s2.将s1中的前驱体在空气中，从室温2h匀速升温至300℃并保持2h，再3h匀速升温至800℃并保持2h，自然冷却至室温即获得sio2@gd2o3:yb
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纳米颗粒；
49.s3.将s2中的sio2@gd2o3:yb
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纳米颗粒分散于乙醇和水的混合溶液中，再加入浓氨水反应5h；然后加入阳离子表面活性剂和正硅酸乙酯搅拌反应12h，离心分离干燥即获得sio2@gd2o3:yb
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@msio2；所述阳离子表面活性剂与正硅酸乙酯的质量比为0.45:1.5；
50.s4.将s3中的sio2@gd2o3:yb
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@msio2采用含氨基硅氧烷进行表面氨基化处理获得sio2@gd2o3:yb
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@msio
2-nh2，然后将其加入吲哚菁绿、叶酸-聚乙二醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺混合物的二甲基亚砜溶液中，室温搅拌反应12h，分离提纯后即获得稀土-有机复合光学纳米探针；所述吲哚菁绿、叶酸-聚乙二醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺的质量比为3:5:1:2。
51.实施例2
52.一种稀土-有机复合光学纳米探针，该纳米探针为纳米颗粒，包括二氧化硅核、稀土层和介孔二氧化硅外层；
53.所述稀土层均匀包裹在二氧化硅核表面，所述介孔二氧化硅外层均匀包裹在稀土层表面；
54.所述稀土层为gd2o3:yb
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；所述介孔二氧化硅表面挂接叶酸-聚乙二醇和吲哚菁绿。
55.上述稀土-有机复合光学纳米探针可以采用以下制备方法制得(如图1所示)：
56.s1.将单分散二氧化硅纳米颗粒、尿素和稀土离子混合物的水溶液在80℃搅拌反应5h，分离干燥获得前驱体；所述稀土离子中gd
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:yb
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摩尔比＝88:10:2；所述单分散
二氧化硅纳米颗粒、尿素和稀土离子的质量比为0.1:1:0.1；
57.s2.将s1中的前驱体在空气中，从室温2h匀速升温至300℃并保持2h，再3h匀速升温至800℃并保持2h，自然冷却至室温即获得sio2@gd2o3:yb
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纳米颗粒；
58.s3.将s2中的sio2@gd2o3:yb
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纳米颗粒分散于乙醇和水的混合溶液中，再加入浓氨水反应5h；然后加入阳离子表面活性剂和正硅酸乙酯搅拌反应12h，离心分离干燥即获得sio2@gd2o3:yb
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@msio2；所述阳离子表面活性剂与正硅酸乙酯的质量比为0.3:0.5；
59.s4.将s3中的sio2@gd2o3:yb
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@msio2采用含氨基硅氧烷进行表面氨基化处理获得sio2@gd2o3:yb
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@msio
2-nh2，然后将其加入吲哚菁绿、叶酸-聚乙二醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺混合物的二甲基亚砜溶液中，室温搅拌反应12h，分离提纯后即获得稀土-有机复合光学纳米探针；所述吲哚菁绿、叶酸-聚乙二醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺的质量比为2:4:0.5:1。
60.实施例3
61.一种稀土-有机复合光学纳米探针，该纳米探针为纳米颗粒，包括二氧化硅核、稀土层和介孔二氧化硅外层；
62.所述稀土层均匀包裹在二氧化硅核表面，所述介孔二氧化硅外层均匀包裹在稀土层表面；
63.所述稀土层为gd2o3:yb
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；所述介孔二氧化硅表面挂接叶酸-聚乙二醇和吲哚菁绿。
64.上述稀土-有机复合光学纳米探针可以采用以下制备方法制得(如图1所示)：
65.s1.将单分散二氧化硅纳米颗粒、尿素和稀土离子混合物的水溶液在80℃搅拌反应5h，分离干燥获得前驱体；所述稀土离子溶液中gd
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:yb
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摩尔比＝88:10:2；所述单分散二氧化硅纳米颗粒、尿素和稀土离子的质量比为0.3:4:0.2；
66.s2.将s1中的前驱体在空气中，从室温2h匀速升温至300℃并保持2h，再3h匀速升温至800℃并保持2h，自然冷却至室温即获得sio2@gd2o3:yb
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纳米颗粒；
67.s3.将s2中的sio2@gd2o3:yb
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纳米颗粒分散于乙醇和水的混合溶液中，再加入浓氨水反应5h；然后加入阳离子表面活性剂和正硅酸乙酯搅拌反应12h，离心分离干燥即获得sio2@gd2o3:yb
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@msio2；所述阳离子表面活性剂与正硅酸乙酯的质量比为0.6:2.5；
68.s4.将s3中的sio2@gd2o3:yb
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@msio2采用含氨基硅氧烷进行表面氨基化处理获得sio2@gd2o3:yb
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@msio
2-nh2，然后将其加入吲哚菁绿、叶酸-聚乙二醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺混合物的二甲基亚砜溶液中，室温搅拌反应12h，分离提纯后即获得稀土-有机复合光学纳米探针；所述吲哚菁绿、叶酸-聚乙二醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺的质量比为4:6:1.5:3。
69.对比例1
70.一种光学纳米探针，由内至外依次包括二氧化硅和介孔二氧化硅外层；所述介孔二氧化硅表面接枝叶酸-聚乙二醇和吲哚菁绿。
71.上述光学纳米探针可以采用以下制备方法制得：
72.s1.将二氧化硅纳米颗粒分散于乙醇和水的混合溶液中，再加入浓氨水反应5h；然
后加入阳离子表面活性剂和正硅酸乙酯搅拌反应12h，离心分离干燥即获得sio2@msio2；所述阳离子表面活性剂与正硅酸乙酯的质量比为0.3:0.5；
73.s2.将s1中的sio2@msio2采用含氨基硅氧烷进行表面氨基化处理获得sio2@msio
2-nh2，然后将其加入吲哚菁绿、叶酸-聚乙二醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺混合物的二甲基亚砜溶液中，室温搅拌反应12h，分离提纯后即获得光学纳米探针；所述吲哚菁绿、叶酸-聚乙二醇、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺的质量比为3:5:1:2。
74.结果检测
75.(1)透射电子显微镜测试测试
76.图2(a)为实施例1中sio2纳米颗粒的tem图，图2(b)为实施例1中sio2@gd2o3:yb
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纳米颗粒的tem图，图2(c)和2(d)分别为实施例1中sio2@gd2o3:yb
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@msio2纳米颗粒及其局部放大的tem图。从图2(a)和2(b)可看出，稀土层(gd2o3:yb
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)均匀包裹在近球形单分散sio2纳米颗粒表面；从图2(b)和2(c)可看出，介孔二氧化硅外层均匀包裹在稀土层(gd2o3:yb
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)表面。经统计计算，本发明稀土-有机复合光学纳米探针的二氧化硅核的平均粒径约为140nm，稀土层(gd2o3:yb
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)的厚度大约为10nm，介孔二氧化硅外层的厚度为10nm左右；同时，从图2(d)可清楚看到，本发明稀土-有机复合光学纳米探针呈现明显的浅色-深色-浅色三层结构，分别代表二氧化硅核-稀土层-介孔二氧化硅外层。
77.(2)eds测试
78.图3(a)为稀土-有机复合光学纳米探针的高角环形暗场像，(b)、(c)、(d)、(e)和(f)分别为稀土-有机复合光学纳米探针中si元素、o元素、gd元素、yb元素和er元素的分布图，可看到si、o、gd、yb和er五种元素主要分布于纳米颗粒存在的区域，且si与o元素的分布图中间亮度高而周围较暗，说明si与o元素是类似球形分布。同时，si元素分布图中还存在圆环形暗带，这主要是由于内部稀土层的存在导致的。此外，由图9(d)～9(f)可看出，gd、yb和er三种稀土元素周围分布较密集，而中间分布较为稀疏，可进一步证明本发明的稀土-有机复合光学纳米探针具有明显的三层结构。
79.(3)zeta电位测试
80.如图4所示，实施例1中未经处理的sio2@gd2o3:yb
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@msio2纳米颗粒的zeta电位为-12.98mv，主要原因在于其外层介孔二氧化硅层上存在大量的表面硅羟基(-si-oh)，易电离为(-si-o-)使得表面电位为负；而当使用3-氨丙基三乙氧基硅烷对sio2@gd2o3:yb
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@msio2纳米颗粒进行表面氨基化后，在其表面引入大量-nh2生成sio2@gd2o3:yb
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@msio
2-nh2，由于氨基的质子化，进而转变为-nh
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，使得电位升从-12.98mv升高至+5.854mv。当sio2@gd2o3:yb
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@msio
2-nh2挂接icg分子后，所得到的sio2@gd2o3:yb
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@msio
2-nh
2-icg的电位进一步上升至+11.374mv，原因在于icg分子中存在氨基，会使得电位进一步升高。由此证明，在sio2@gd2o3:yb
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@msio2纳米颗粒成功挂接icg以实现表面功能化。
81.(4)发射光谱测试
82.图5为在980nm激光照射下，实施例1中sio2@gd2o3:yb
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@msio2纳米颗粒及稀土-有机复合光学纳米探针在500～900nm波长范围的发射光谱(图5(a))，和在1400～1700nm波长范围的发射光谱(图5(b))。
83.由图5(a))和5(b)可知，sio2@gd2o3:yb
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@msio2纳米颗粒发射峰分别为550nm
(绿光)、658nm(红光)、826nm(近红外一区)和1558nm(近红外二区)；而本发明稀土-有机复合光学纳米探针，近红外一区的发射峰蓝移20nm左右而其他光的峰位几乎没有改变，其原因在于稀土层中的yb离子吸收980nm的光，通过etu过程和esa过程激发er离子的电子从基态4i15/2能级逐步跃迁到4f7/2能级，随后mpr过程使得电子跃迁到亚稳态能级，这些亚稳态能级的电子跃迁回到基态时会向外辐射光子，如2h11/2和4s3/2能级辐射530nm和550nm的绿光，4f9/2能级辐射658nm的红光，4i9/2能级辐射826nm的近红外一区光，同时cr过程也使得4f9/2能级上的电子增加，因此红光的强度是最高的。近红外二区光的辐射比较特殊，是由于4f9/2与4i13/2的能级差与yb离子能级差相近，会发生ebt过程，电子从4f9/2能级跃迁到4i13/2能级再跃迁回到基态，便会辐射1558nm的近红外二区光。
84.在sio2@gd2o3:yb
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@msio2纳米颗粒挂接icg分子之后，绿光和近红外二区光的强度几乎没有变化，而红光的强度减少，近红外一区光的强度增加，这是因为icg单重态激发态与er离子的4f9/2能级能量相近，电子会从er离子转移到icg分子，并激发icg分子到激发态s1态，s1态辐射的荧光就是807nm的近红外一区光，也就是说负载前后近红外一区的发射光蓝移，是不同物质产生的。单独icg的吸收峰在800nm左右，在负载进入纳米颗粒之后，吸收峰降低并展宽成吸收带，覆盖600-900nm波段，即本发明稀土-有机复合光学纳米探针中icg分子可以吸收稀土发出的658nm的光并发出807nm的光。
85.(6)体外光动力实验
86.将实施例1中稀土-有机复合光学纳米探针与1,3-二苯基异苯并呋喃(dpbf)混合，并采用1.5mw的808nm激光持续照射，每隔30s检测一次混合液体的吸收，检测结果如图6所示，表明，icg分子与sio2@gd2o3:yb
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@msio2纳米颗粒结合后，仍具备良好的光动力效应。
87.(7)体外和体内光热测试
88.将实施例1中稀土-有机复合光学纳米探针在初始温度为室温的条件下，采用808nm激光持续照射，测试结果图7所示，由图可知，稀土-有机复合光学纳米探针从25℃最高可以升温47℃，此时关闭激光，待稀土-有机复合光学纳米探针冷却至室温(25℃)后再次打开激光，如此循环三次后，稀土-有机复合光学纳米探针仍可以达到较高的温度，充分证明其具备良好的热稳定性。
89.相较于单独的icg分子，稀土-有机复合光学纳米探针能更快升温到最高，光热效率得到明显提升。不仅如此，将稀土-有机复合光学纳米探针注射进入肿瘤小鼠体内，并在肿瘤部位进行照射，如图8和图9所示，16min后迅速升温至51℃，超过癌细胞凋亡的温度(45℃)，且仅有肿瘤部位被加热，不会对周围组织造成影响，充分证明稀土-有机复合光学纳米探针具备良好的光动力治疗效果。实施例2与实施例3中稀土-有机复合光学纳米探针的上述各项性能与实施例1基本相同，均明显优于对比例1。
90.显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。