抗EGFR抗体药物偶联物的制作方法

背景技术：

技术实现思路

1、已经发现，当以抗体药物偶联物(adc)的形式施用时，bcl-xl的小分子抑制剂是有效的，所述抗体药物偶联物结合细胞(例如表达egfr的细胞)表面上表达的抗原，其中抑制bcl-xl和随后诱导细胞凋亡将是有益的。这项发现提供了将bcl-xl抑制性疗法靶向表达egfr的特定细胞和/或组织的能力，使得bcl-xl抑制剂经内部递送至表达egfr的转化的癌细胞。本发明的一个优点是如下可能性：降低实现所需治疗益处所必需的血清水平和/或避免和/或改善与全身给予小分子bcl-xl抑制剂本身相关的潜在副作用。

2、由于adc能够选择性地将一种或多种药物部分递送至靶组织(例如肿瘤相关抗原，例如，表达egfr的肿瘤)，adc可以增加抗体在治疗疾病(例如癌症)中的治疗功效。因此，在某些实施例中，本发明提供抗egfradc用作治疗用途(例如，治疗癌症)。

3、一方面，本发明的特征在于一种抗人表皮生长因子受体(hegfr)抗体药物偶联物(adc)，该偶联物包含与一种或多种bcl-xl抑制剂连接的抗hegfr抗体，即特异性结合人egfr的抗体。

4、另一方面，本发明的特征在于一种抗人表皮生长因子受体(hegfr)抗体药物偶联物(adc)，该偶联物包含通过接头的方式与抗人表皮生长因子(hegfr)抗体连接的药物，其中该药物是根据结构式(iia)、(iib)、(iic)、或(iid)的bcl-xl抑制剂：

5、(iia)

6、(iib)

7、(iic)

8、(iid)

9、其中：

10、ar1选自以及并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、硝基、低级烷基、低级杂烷基、c1-4烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基；

11、ar2选自和或其n-氧化物，并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、硝基、低级烷基、低级杂烷基、c1-4烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基，其中r12-z2b-、r’-z2b-、#-n(r4)-r13-z2b-、或#-r’-z2b-取代基在ar2的任何能够被取代的原子处附接至ar2；

12、z1选自n、ch、c-卤基、c-ch3和c-cn；

13、z2a和z2b各自彼此独立地选自键、nr6、cr6ar6b、o、s、s(o)、s(o)2、-nr6c(o)-、-nr6ac(o)nr6b-、以及-nr6c(o)o-；

14、r’是其中在附接至r’的情况下，#在r’的任何能够被取代的原子处附接至r’；

15、x’在每次出现时选自-n(r10)-、-n(r10)c(o)-、-n(r10)s(o)2-、-s(o)2n(r10)-、以及-o-；

16、n选自0-3；

17、r10在每次出现时独立地选自氢、低级烷基、杂环、氨基烷基、g-烷基、以及-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-nh2；

18、g在每次出现时独立地选自多元醇、具有4至30个之间的重复单元的聚乙二醇、盐、和在生理ph下带电的部分；

19、spa在每次出现时独立地选自氧、-s(o)2n(h)-、-n(h)s(o)2-、-n(h)c(o)-、-c(o)n(h)-、-n(h)-、亚芳基、亚杂环、和任选地取代的亚甲基；其中亚甲基任选地被-nh(ch2)2g、nh2、c1-8烷基、和羰基中的一个或多个取代；

20、m2选自0-12；

21、r1选自氢、甲基、卤基、卤代甲基、乙基、和氰基；

22、r2选自氢、甲基、卤基、卤代甲基和氰基；

23、r3选自氢、甲基、乙基、卤代甲基和卤代乙基；

24、r4选自氢、低级烷基和低级杂烷基，或与r13的原子一起形成具有3至7个之间的环原子的环烷基或杂环基环；

25、r6、r6a和r6b各自彼此独立地选自氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级杂烷基、任选地取代的环烷基和任选地取代的杂环基，或与来自r4的原子和来自r13的原子一起形成具有3至7之间的环原子的环烷基环或杂环基环；

26、r11a和r11b各自彼此独立地选自氢、卤基、甲基、乙基、卤代甲基、羟基、甲氧基、cn、和sch3；

27、r12任选地是r’或是选自氢、卤基、氰基、任选地取代的烷基、任选地取代的杂烷基、任选地取代的杂环基、和任选地取代的环烷基；

28、r13选自任选地取代的c1-8亚烷基、任选地取代的杂亚烷基、任选地取代的亚杂环、和任选地取代的亚环烷基；并且

29、#代表与接头l的附接点；

30、其中该hegfr抗体具有以下特征：

31、该抗体结合氨基酸序列cgadsyemeedgvrkc(seq id no:45)内的表位或在竞争性结合分析中与第二抗hegfr抗体竞争结合表皮生长因子受体变体iii(egfrviii)(seq idno:33)，其中第二抗egfr抗体包含含有seq id no:1所示氨基酸序列的重链可变结构域和含有seq id no:5所示氨基酸序列的轻链可变结构域；并且

32、该抗体与egfr(1-525)(seq id no:47)结合，如通过表面等离子体共振所测定的，解离常数(kd)为约1x10-6m或更低。

33、在一个实施例中，adc是根据结构式(i)的化合物：

34、(i)

35、其中：

36、d是具有式(iia)、(iib)、(iic)或(iid)的bcl-xl抑制剂药物；

37、l是接头；

38、ab是抗hegfr抗体；

39、lk代表将接头(l)连接至抗hegfr抗体(ab)的共价键；并且

40、m是范围从1至20的整数。

41、在一个实施例中，g在每次出现时是盐或在生理ph下带电的部分。在另一个实施例中，g在每次出现时是羧酸盐、磺酸盐、膦酸盐、或铵盐。在另一个实施例中，g在每次出现时是选自下组的在生理ph下带电的部分，该组由以下组成：羧酸盐、磺酸盐、膦酸盐、和胺。在另一个实施例中，g在每次出现时是包含具有4和30个之间的重复单元的聚乙二醇部分、或多元醇部分。在另外的实施例中，多元醇是糖。

42、在本文方面和实施例中任一个的一个实施例中，本发明的特征在于具有式(iia)或式(iid)的adc，其中r’包括适合于附接至接头的至少一个可取代的氮。

43、在另一个实施例中，g在每次出现时选自：

44、其中m是氢或带正电的反离子。

45、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，r’选自

46、

47、

48、其中#代表具有式(iib)或(iic)的adc的bcl-xl抑制剂药物中的氢原子或具有式(iia)或(iid)的adc的bcl-xl抑制剂药物中与接头l的附接点。

49、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，ar1选自并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、氰基、甲基、和卤代甲基。

50、在另外的实施例中，ar1是

51、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，ar2是其任选地被一个或多个取代基取代。

52、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，ar2选自

53、并且任选地被一个或多个取代基取代。

54、在另一个实施例中，ar2被一个或多个增溶基团取代。

55、在另外的实施例中，每个增溶基团彼此独立地选自包含多元醇、具有4至30个之间的重复单元的聚乙二醇、盐的部分，或在生理ph下带电的部分。

56、在另一个实施例中，ar2被一个或多个增溶基团取代。

57、在另外的实施例中，每个增溶基团彼此独立地选自包含多元醇、具有4至30个之间的重复单元的聚乙二醇、盐的部分，或在生理ph下带电的部分。

58、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，z1是n。

59、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，z2a是o。

60、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，r1是甲基或氯。

61、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，r2是氢或甲基。

62、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，r2是氢。

63、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，z2b是o。

64、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，z2b是nh或ch2。

65、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该adc是根据结构式(iia)的化合物。

66、在另外的实施例中，adc包含选自结构(c.1)-(c.21)的核：

67、(c.1)

68、(c.2)

69、(c.3)

70、(c.4)

71、(c.5)

72、(c.6)

73、(c.7)

74、(c.8)

75、(c.9)

76、(c.10)

77、(c.11)

78、(c.12)

79、(c.13)

80、(c.14)

81、(c.15)

82、(c.16)

83、(c.17)

84、(c.18)

85、(c.19)

86、(c.20)

87、(c.21)

88、在另一个另外的实施例中，adc是根据结构式(iia.1)的化合物：

89、

90、其中：

91、y是任选地取代的c1-c8亚烷基；

92、r是0或1；并且

93、s是1、2或3。

94、在另一个另外的实施例中，adc是根据结构式(iia.2)的化合物：

95、

96、其中：

97、u选自n、o和ch，其条件是当u是o时，则va和r21a不存在；

98、r20选自h和c1-c4烷基；

99、r21a和r21b各自彼此独立地不存在或选自h、c1-c4烷基和g，其中g选自多元醇、peg4-30、盐、和在生理ph下带电的部分；

100、va和vb各自彼此独立地不存在或选自键和任选地取代的亚烷基；

101、r20选自h和c1-c4烷基；并且

102、s是1、2或3。

103、在另一个另外的实施例中，adc是根据结构式(iia.3)的化合物：

104、

105、其中：

106、rb选自h、c1-c4烷基和jb-g或任选地与t的原子一起形成具有3至7个之间的原子的环；

107、ja和jb各自彼此独立地选自任选地取代的c1-c8亚烷基和任选地取代的亚苯基；

108、t选自任选地取代的c1-c8亚烷基、ch2ch2och2ch2och2ch2、ch2ch2och2ch2och2ch2och2和包含从4至10个乙二醇单元的聚乙二醇；

109、g选自多元醇、peg4-30、盐、和在生理ph下带电的部分；并且

110、s是1、2或3。

111、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该adc是根据结构式(iib)的化合物。

112、在另外的实施例中，adc是根据结构式(iib.1)的化合物：

113、

114、其中：

115、y是任选地取代的c1-c8亚烷基；

116、g选自多元醇、peg4-30、盐、和在生理ph下带电的部分；

117、r是0或1；并且

118、s是1、2或3。

119、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该adc是根据结构式(iic)的化合物。

120、在另外的实施例中，adc是根据结构式(iic.1)的化合物：

121、

122、其中：

123、ya是任选地取代的c1-c8亚烷基；

124、yb是任选地取代的c1-c8亚烷基；

125、r23选自h和c1-c4烷基；并且

126、g选自多元醇、peg4-30、盐、和在生理ph下带电的部分。在另一个另外的实施例中，adc是根据结构式(iic.2)的化合物：

127、

128、其中：

129、ya是任选地取代的c1-c8亚烷基；

130、yb是任选地取代的c1-c8亚烷基；

131、yc是任选地取代的c1-c8亚烷基；

132、r23选自h和c1-c4烷基；

133、r25是yb-g或与yc的原子一起形成具有4-6个环原子的环；并且

134、g选自多元醇、peg4-30、盐、和在生理ph下带电的部分。

135、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该bcl-xl抑制剂选自由以下化合物组成的组，对这些化合物的修饰在于：对应于结构式(iia)、(iib)、(iic)或(iid)的#位置的氢不存在，从而形成单价基团：

136、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-({3-[2-({2-[2-(羧基甲氧基)乙氧基]乙基}氨基)乙氧基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

137、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

138、2-{[(2-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}乙基)磺酰基]氨基}-2-脱氧-d-吡喃葡萄糖；

139、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(4-{[(3r,4r,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-2-基]甲基}苄基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

140、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(3-磺丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

141、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3-{2-[(2,3-二羟基丙基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

142、2-({[4-({[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖；

143、8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-{6-羧基-5-[1-({3-[2-({2-[1-(β-d-吡喃葡糖醛酸基)-1h-1,2,3-三唑-4-基]乙基}氨基)乙氧基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉；

144、3-[1-({3-[2-(2-{[4-(β-d-别吡喃糖基氧基)苄基]氨基}乙氧基)乙氧基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]吡啶-2-甲酸；

145、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

146、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-膦酰基乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

147、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[甲基(3-磺基-l-丙氨酰)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

148、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(3-膦酰基丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

149、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(3-磺基-l-丙氨酰)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

150、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[(3-膦酰基丙基)氨基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

151、3-{1-[(3-{2-[l-α-天冬氨酰(甲基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]吡啶-2-甲酸；

152、6-{4-[({2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基)甲基]苄基}-2,6-脱水-l-古洛糖酸；

153、4-({[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}甲基)苯基己吡喃糖醛酸；

154、6-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-膦酰基乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

155、6-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[甲基(3-磺基-l-丙氨酰)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

156、3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]吡啶-2-甲酸；

157、3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]吡啶-2-甲酸；

158、6-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

159、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3-{2-[(2-羧乙基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

160、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(3-膦酰基丙基)(哌啶-4-基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

161、3-{1-[(3-{2-[d-α-天冬氨酰(甲基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]吡啶-2-甲酸；

162、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[3-(2-{[1-(羧甲基)哌啶-4-基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

163、n-[(5s)-5-氨基-6-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基](甲基)氨基}-6-氧代己基]-n,n-二甲基甲铵；

164、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[哌啶-4-基(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

165、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-(3-膦酰基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

166、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[3-(2-{[n-(2-羧乙基)-l-α-天冬氨酰]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

167、3-{1-[(3-{2-[(2-氨基乙基)(2-磺乙基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]吡啶-2-甲酸；

168、6-[5-(2-氨基乙氧基)-8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

169、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(3-磺丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

170、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3-{2-[(2-羧乙基)(哌啶-4-基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

171、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(3-磺基-l-丙氨酰)(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

172、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3-{2-[{2-[(2-羧乙基)氨基]乙基}(2-磺乙基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

173、3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(3-膦酰基丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]吡啶-2-甲酸；

174、3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(3-膦酰基丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]吡啶-2-甲酸；

175、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-(羧基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

176、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3-{2-[(3-羧基丙基)(哌啶-4-基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

177、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

178、3-{1-[(3-{2-[l-α-天冬氨酰(2-磺乙基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]吡啶-2-甲酸；

179、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3-{2-[(1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

180、6-[5-(2-氨基乙氧基)-8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[甲基(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

181、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[甲基(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

182、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基){2-[(2-磺乙基)氨基]乙基}氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

183、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-{2-[(2-羧乙基)氨基]乙氧基}-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[甲基(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

184、3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(3-膦酰基丙基)(哌啶-4-基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]吡啶-2-甲酸；

185、6-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪-6-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

186、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-(3-磺基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

187、3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[1-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]吡啶-2-甲酸；

188、3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]吡啶-2-甲酸；

189、(1ξ)-1-({2-[5-(1-{[3-(2-氨基乙氧基)-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-羧基吡啶-2-基]-8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基}甲基)-1,5-脱水-d-葡萄糖醇；

190、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3-{2-[(3-羧基丙基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

191、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(3-膦酰基丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

192、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[3-(2-{[4-(β-d-吡喃葡糖基氧基)苄基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

193、3-(1-{[3-(2-{[4-(β-d-别吡喃糖基氧基)苄基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]吡啶-2-甲酸；

194、3-{1-[(3-{2-[氮杂环丁-3-基(2-磺乙基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]吡啶-2-甲酸；

195、3-{1-[(3-{2-[(3-氨基丙基)(2-磺乙基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]吡啶-2-甲酸；

196、6-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-3-{1-[(3-{2-[(2-羧乙基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

197、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3-{2-[(n6,n6-二甲基-l-赖氨酰基)(甲基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

198、3-{1-[(3-{2-[(3-氨基丙基)(甲基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]吡啶-2-甲酸；

199、3-{1-[(3-{2-[氮杂环丁-3-基(甲基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]吡啶-2-甲酸；

200、n6-(37-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂三十七烷-37-基)-l-赖氨酰基-n-[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]-l-丙氨酰胺；

201、甲基6-[4-(3-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-6-脱氧-β-l-吡喃葡萄糖苷；

202、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]-3-{1-[(3-{2-[(2-羧乙基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

203、6-[5-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)喹啉-3-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

204、6-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)喹啉-6-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

205、6-[5-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)喹啉-3-基]-3-{1-[(3-{2-[(2-羧乙基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

206、6-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

207、8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-{6-羧基-5-[1-({3-[2-({3-[1-(β-d-吡喃葡糖醛酸基)-1h-1,2,3-三唑-4-基]丙基}氨基)乙氧基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉；

208、6-[7-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1h-吲哚-2-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

209、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-[3-(甲基氨基)丙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

210、5-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}-5-脱氧-d-阿拉伯糖醇；

211、1-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}-1,2-双脱氧-d-阿拉伯-己糖醇；

212、6-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)异喹啉-6-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

213、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[3-(2-{[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

214、1-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}-1,2-双脱氧-d-赤-戊五醇；

215、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{[(2s,3s)-2,3,4-三羟基丁基]氨基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

216、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[3-(2-{[(2s,3s,4r,5r,6r)-2,3,4,5,6,7-六羟基庚基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

217、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3-{2-[({3-[(1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基]丙基}磺酰基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

218、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3-{2-[(3-{[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基]氨基}-3-氧丙基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

219、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[3-(2-{[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

220、4-({[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}甲基)苯基β-d-吡喃葡糖苷酸；

221、3-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}丙基β-d-吡喃葡糖苷酸；

222、6-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-氧化异喹啉-6-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

223、6-{8-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基}-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙酰胺基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

224、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-({2-[(2-磺乙基)氨基]乙基}硫烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；和

225、6-{8-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基}-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{3-[(2-磺乙基)氨基]丙基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸。

226、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该接头可被溶酶体酶裂解。在另外的实施例中，溶酶体酶是组织蛋白酶b。

227、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该接头包含根据结构式(iva)、(ivb)、(ivc)、或(ivd)的区段：

228、(iva)

229、(ivb)

230、(ivc)

231、(ivd)

232、其中：

233、肽代表可被溶酶体酶裂解的肽(示例为n→c，其中肽包括氨基和羧基“末端”)；

234、t代表包含一个或多个乙二醇单元或亚烷基链或其组合的聚合物；

235、ra选自氢、c1-6烷基、so3h和ch2so3h；

236、ry是氢或c1-4烷基-(o)r-(c1-4亚烷基)s-g1或c1-4烷基-(n)-[(c1-4亚烷基)-g1]2；

237、rz是c1-4烷基-(o)r-(c1-4亚烷基)s-g2；

238、g1是so3h、co2h、peg4-32、或糖部分；

239、g2是so3h、co2h、或peg4-32部分；

240、r是0或1；

241、s是0或1；

242、p是范围从0至5的整数；

243、q是0或1；

244、x是0或1；

245、y是0或1；

246、代表该接头与该bcl-xl抑制剂的附接点；并且

247、*代表与该接头其余部分的附接点。

248、在另一个实施例中，该肽选自下组，该组由以下组成：val-cit；cit-val；ala-ala；ala-cit；cit-ala；asn-cit；cit-asn；cit-cit；val-glu；glu-val；ser-cit；cit-ser；lys-cit；cit-lys；asp-cit；cit-asp；ala-val；val-ala；phe-lys；lys-phe；val-lys；lys-val；ala-lys；lys-ala；phe-cit；cit-phe；leu-cit；cit-leu；ile-cit；cit-ile；phe-arg；arg-phe；cit-trp；以及trp-cit。

249、在另一个实施例中，该溶酶体酶是β-葡糖醛酸糖苷酶或β-半乳糖苷酶。

250、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该接头包含根据结构式(va)、(vb)、(vc)、(vd)、或(ve)的区段：

251、(va)

252、(vb)

253、(vc)

254、(vd)

255、(ve)

256、其中：

257、q是0或1；

258、r是0或1；

259、x1是ch2、o或nh；

260、代表该接头与该药物的附接点；并且

261、*代表与该接头其余部分的附接点。

262、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该接头包含根据结构式(viiia)、(viiib)、或(viiic)的区段：

263、(viiia)

264、(viiib)

265、(viiic)

266、或其水解衍生物，其中：

267、rq是h或-o-(ch2ch2o)11-ch3；

268、x是0或1；

269、y是0或1；

270、g3是-ch2ch2ch2so3h或-ch2ch2o-(ch2ch2o)11-ch3；

271、rw是-o-ch2ch2so3h或-nh(co)-ch2ch2o-(ch2ch2o)12-ch3；

272、*代表与该接头其余部分的附接点；并且

273、代表该接头与该抗体的附接点。

274、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该接头包含具有从1至6个乙二醇单元的聚乙二醇区段。

275、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，m是2、3或4。在另外的实施例中，接头l选自iva或ivb。

276、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该接头l选自下组，该组由以下组成：呈封闭或开放形式的iva.1-iva.8、ivb.1-ivb.19、ivc.1-ivc.7、ivd.1-ivd.4、va.1-va.12、vb.1-vb.10、vc.1-vc.11、vd.1-vd.6、ve.1-ve.2、via.1、vic.1-v1c.2、vid.1-vid.4、viia.1-viia.4、viib.1-viib.8、viic.1-viic.6。

277、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该接头l选自下组，该组由以下组成：ivb.2、ivc.5、ivc.6、ivc.7、ivd.4、vb.9、viia.1、viia.3、viic.1、viic.4、和viic.5，其中每个接头的马来酰亚胺与抗体ab反应，形成呈琥珀酰亚胺(封闭形式)或琥珀酰胺(开放形式)的共价附接。

278、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该接头l选自下组，该组由以下组成：ivb.2、ivc.5、ivc.6、ivd.4、viia.1、viia.3、viic.1、viic.4、viic.5，其中每个接头的马来酰亚胺与抗体ab反应，形成呈琥珀酰亚胺(封闭形式)或琥珀酰胺(开放形式)的共价附接。

279、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该接头l选自下组，该组由以下组成：ivb.2、viia.3、ivc.6、和viic.1，其中是与药物d的附接点，并且@是与lk的附接点，其中当该接头呈如以下所示的开放形式时，@可以位于其旁的羧酸的α位或β位：

280、

281、

282、以及

283、

284、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，lk是与该抗hegfr抗体ab上的氨基基团形成的键。

285、在另一个实施例中，lk是酰胺或硫脲。

286、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，lk是与该抗hegfr抗体ab上的巯基基团形成的键。在另外的实施例中，lk是硫醚。

287、在一个实施例中，本发明的特征在于本文描述的方面和实施例的adc，其中：

288、lk选自下组，该组由以下组成：酰胺、硫脲和硫醚；并且

289、m是范围从1至8的整数。

290、在一个实施例中，本发明的特征在于本文描述的方面和实施例的adc，其中：

291、d是如权利要求35所定义的bcl-xl抑制剂；

292、l选自下组，该组由以下组成：接头iva.1-iva.8、ivb.1-ivb.19、ivc.1-ivc.7、ivd.1-ivd.4、va.1-va.12、vb.1-vb.10、vc.1-vc.11、vd.1-vd.6、ve.1-ve.2、via.1、vic.1-v1c.2、vid.1-vid.4、viia.1-viia.4、viib.1-viib.8、和viic.1-viic.6，其中每个接头与抗体ab反应，形成共价附接；

293、lk是硫醚；并且

294、m是范围从1至8的整数。

295、在一个实施例中，本发明的特征在于本文描述的方面和实施例的adc，其中：

296、d是选自由以下化合物组成的组的bcl-xl抑制剂，对这些化合物的修饰在于：对应于结构式(iia)、(iib)、(iic)或(iid)的#位置的氢不存在，从而形成单价基团：

297、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

298、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3-{2-[(2-羧乙基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

299、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

300、1-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1h-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}-1,2-双脱氧-d-阿拉伯-己糖醇；

301、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[3-(2-{[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；和

302、6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[3-(2-{[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

303、l选自下组，该组由以下组成：呈封闭或开放形式的接头ivb.2、ivc.5、ivc.6、ivc.7、ivd.4、vb.9、vc.11、viia.1、viia.3、viic.1、viic.4、和viic.5；

304、lk是硫醚；并且

305、m是范围从2至4的整数。

306、在一个实施例中，该adc选自下组，该组由以下组成：aba-cz、aba-tx、aba-tv、aba-yy、aba-aaa、aba-aad、abb-cz、abb-tx、abb-tv、abb-yy、abb-aad、abg-cz、abg-tx、abg-tv、abg-yy、abg-aaa、abg-aad、abk-cz、abk-tx、abk-tv、abk-yy、abk-aaa、abk-aad，其中cz、tx、tv、yy、aaa、和aad是表5中披露的合成子，并且其中这些合成子呈开放或封闭形式。

307、在一个实施例中，本文描述的方面和实施例的adc选自下组，该组由以下组成：式i-vi：

308、

309、

310、

311、其中m是从1到6的整数；任选地2至6。在特定的实施例中，m是2。在特定的实施例中，ab是hegfr抗体，其中该hegfr抗体包含aba的重链和轻链cdr。在其他实施例中，该hegfradc包含如下抗体，该抗体包含含有seq id no:12中所示氨基酸序列的重链cdr3结构域、含有seq id no:11中所示氨基酸序列的重链cdr2结构域、和含有seq id no:10中所示氨基酸序列的重链cdr1结构域；和含有seq id no:8中所示氨基酸序列的轻链cdr3结构域、含有seq id no:7中所示氨基酸序列的轻链cdr2结构域、和含有seq id no:6中所示氨基酸序列的轻链cdr1结构域。在又另一个实施例中，该hegfradc包含如下抗体，该抗体包含含有seqid no:9中所示氨基酸序列的重链可变区和含有seq id no:5中所示氨基酸序列的轻链可变区。在其他实施例中，该hegfradc包含如下抗体，该抗体包含含有seq id no:41中所示氨基酸序列的重链恒定区和/或含有seq id no:43中所示氨基酸序列的轻链恒定区。在另外的实施例中，该hegfradc包含如下抗体，该抗体包含含有seq id no:15中所示氨基酸序列的重链，和含有seq id no:13中所示氨基酸序列的轻链。在另外的实施例中，该hegfr adc包含如下抗体，该抗体包含含有seq id no:102中所示氨基酸序列的重链，和含有seq idno:13中所示氨基酸序列的轻链。在另一个特定的实施例中，ab是hegfr抗体，其中该hegfr抗体包含abg的重链和轻链cdr。在其他实施例中，该hegfradc包含如下抗体，该抗体包含含有seq id no:18中所示氨基酸序列的重链cdr3结构域、含有seq id no:17中所示氨基酸序列的重链cdr2结构域、和含有seq id no:16中所示氨基酸序列的重链cdr1结构域；和含有seq id no:25中所示氨基酸序列的轻链cdr3结构域、含有seq id no:24中所示氨基酸序列的轻链cdr2结构域、和含有seq id no:23中所示氨基酸序列的轻链cdr1结构域。在又另一个实施例中，该hegfradc包含如下抗体，该抗体包含含有seq id no:72中所示氨基酸序列的重链可变区，和含有seq id no:73中所示氨基酸序列的轻链可变区。在其他实施例中，该hegfradc包含如下抗体，该抗体包含含有seq id no:41中所示氨基酸序列的重链恒定区和/或含有seq id no:43中所示氨基酸序列的轻链恒定区。在另外的实施例中，该hegfradc包含如下抗体，该抗体包含含有seq id no:93中所示氨基酸序列的重链，和含有seq idno:95中所示氨基酸序列的轻链。在另外的实施例中，该hegfradc包含如下抗体，该抗体包含含有seq id no:94中所示氨基酸序列的重链，和含有seq id no:95中所示氨基酸序列的轻链。

312、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体结合egfr(1-525)(seq idno:47)，其中如通过表面等离子体共振所测定的，kd在约1x10-6m和约1x10-10m之间。

313、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体结合egfr(1-525)(seq idno:47)，其中如通过表面等离子体共振所测定的，kd在约1x10-6m和约1x10-7m之间。

314、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体结合egfrviii(seq idno:33)，其中如通过表面等离子体共振所测定的，kd为约8.2x10-9m或更少。

315、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体结合egfrviii(seq idno:33)，其中如通过表面等离子体共振所测定的，kd在约8.2x10-9m和约6.3x10-10m之间。

316、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体结合egfrviii(seq idno:33)，其中如通过表面等离子体共振所测定的，kd在约8.2x10-9m和约2.0x10-9m之间。

317、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗hegfr抗体包含含有seq idno:12中所示氨基酸序列的重链cdr3结构域、含有seq id no:11中所示氨基酸序列的重链cdr2结构域、和含有seq id no:10中所示氨基酸序列的重链cdr1结构域；含有seq id no:8中所示氨基酸序列的轻链cdr3结构域、含有seq id no:7中所示氨基酸序列的轻链cdr2结构域、和含有seq id no:6中所示氨基酸序列的轻链cdr1结构域；

318、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体包含含有seq id no:9中所示氨基酸序列的重链可变区和含有seq id no:5中所示氨基酸序列的轻链可变区。

319、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体包含含有seq id no:15中所示氨基酸序列的重链，和含有seq id no:13中所示氨基酸序列的轻链。

320、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体包含含有seq id no:40中所示氨基酸序列的轻链cdr3结构域、含有seq id no:39中所示氨基酸序列的轻链cdr2结构域、和含有seq id no:38中所示氨基酸序列的轻链cdr1结构域；以及含有seq id no:37中所示氨基酸序列的重链cdr3结构域、含有seq id no:36中所示氨基酸序列的重链cdr2结构域、和含有seq id no:35中所示氨基酸序列的重链cdr1结构域。

321、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体包含含有选自下组的氨基酸序列的重链可变区，该组由以下组成：50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、和78；以及含有选自下组的氨基酸序列的轻链可变区，该组由以下组成：51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、和79。

322、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体包含选自下组的重链cdr集(cdr1、cdr2、和cdr3)，该组由以下组成：seq id no:10、11、和12；seq id no:16、17、和18；seq id no:10、11、和19；seq id no:20、11、和12；seq id no:21、3、和22；seq id no:16、17、和19；seq id no:2、3、和4；seq id no:10、3、和12；seq id no:80、11、和18；seq idno:80、3、和18；seq id no:20、3、和12；seq id no:80、11、和12；以及seq id no:81、11、和22；以及选自下组的轻链cdr集(cdr1、cdr2、和cdr3)，该组由以下组成：seq id no:6、7、和8；seq id no:23、24、和25；seq id no:26、27、和28；seq id no:29、30、和31；seq id no:6、7、和84；seq id no:82、83、和31；以及seq id no:82、27和85，其中该抗体不包含seq idno:2、3和4的重链cdr集和seq id no:6、7和8的轻链cdr集二者。

323、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体包含含有seq id no:8中所示氨基酸序列的轻链cdr3结构域、含有seq id no:7中所示氨基酸序列的轻链cdr2结构域、和含有seq id no:6中所示氨基酸序列的轻链cdr1结构域；以及含有seq id no:19中所示氨基酸序列的重链cdr3结构域、含有seq id no:17中所示氨基酸序列的重链cdr2结构域、和含有seq id no:16中所示氨基酸序列的重链cdr1结构域。

324、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体包含含有seq id no:25中所示氨基酸序列的轻链cdr3结构域、含有seq id no:24中所示氨基酸序列的轻链cdr2结构域、和含有seq id no:23中所示氨基酸序列的轻链cdr1结构域；以及含有seq id no:18中所示氨基酸序列的重链cdr3结构域、含有seq id no:17中所示氨基酸序列的重链cdr2结构域、和含有seq id no:16中所示氨基酸序列的重链cdr1结构域。

325、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体包含含有seq id no:28中所示氨基酸序列的轻链cdr3结构域、含有seq id no:27中所示氨基酸序列的轻链cdr2结构域、和含有seq id no:26中所示氨基酸序列的轻链cdr1结构域；以及含有seq id no:19中所示氨基酸序列的重链cdr3结构域、含有seq id no:11中所示氨基酸序列的重链cdr2结构域、和含有seq id no:10中所示氨基酸序列的重链cdr1结构域。

326、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体包含含有seq id no:64中所示氨基酸序列的重链可变区和含有seq id no:65中所示氨基酸序列的轻链可变区。

327、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体包含含有seq id no:72中所示氨基酸序列的重链可变区和含有seq id no:73中所示氨基酸序列的轻链可变区。

328、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该抗体包含含有seq id no:74中所示氨基酸序列的重链可变区和含有seq id no:75中所示氨基酸序列的轻链可变区。

329、另一方面，本发明的特征在于抗hegfr adc，其选自下组，该组由以下组成ab-cz、ab-tx、ab-tv、ab-yy、ab-aaa、和ab-aad，

330、其中cz、tx、tv、yy、aaa、和aad是表5中公开的合成子，并且其中合成子呈开放形式或封闭形式，并且其中ab是igg1并且包含aba、abb、abg、或abk的可变轻链和重链cdr。

331、在一个实施例中，ab包含可变轻链区和可变重链区，该可变轻链区包含seq idno:5、65、73、或75中所示的氨基酸序列，该可变重链区包含seq id no:9、64、72、或74所示的氨基酸序列。

332、在一个实施例中，抗体是具有四条多肽链的igg(例如，igg1)，这四条多肽链为两条重链和两条轻链。

333、在一个实施例中，抗体是单克隆抗体。

334、另一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的根据本文方面和实施例中任一项的adc、和药学上可接受的载体。

335、另一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，该药物组合物包含adc混合物和药学上可接受的载体，该adc混合物包含多种本文方面或实施例中任一项的adc。

336、在一个实施例中，adc混合物具有2至4的平均药物/抗体比率(dar)。

337、在一个实施例中，该adc混合物包含多种adc，每种adc的dar为2至8。

338、另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本文方面或实施例中任一项的adc。

339、在一个实施例中，该癌症选自下组，该组由以下组成：非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、头颈癌、和肾癌。

340、在一个实施例中，癌症是鳞状细胞癌。在另外的实施例中，鳞状细胞癌是鳞状肺癌或鳞状头颈癌。

341、在一个实施例中，癌症是三阴性乳腺癌。

342、在一个实施例中，癌症是非小细胞肺癌。在另外的实施例中，adc与紫杉烷一起给予。

343、在一个实施例中，癌症是非小细胞肺癌。在另外的实施例中，adc与维奈托克一起给予。

344、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该癌症的特征在于具有egfr表达，或呈egfrviii阳性。

345、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该癌症的特征在于具有egfr过表达或egfr扩增。

346、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该癌症特征在于具有激活性egfr突变。在另外的实施例中，该egfr突变选自下组，该组由以下组成：外显子19缺失突变、外显子21中的单点取代突变l858r、t790m点突变、及其组合。

347、另一方面，本发明的特征在于一种用于抑制或减少患有实体瘤的受试者中实体瘤生长的方法，所述方法包括向该患有该实体瘤的受试者给予有效量的本文方面或实施例中任一项的adc，使得该实体瘤生长被抑制或减少。

348、在一个实施例中，该实体瘤选自下组，该组由以下组成：非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、和胶质母细胞瘤。

349、在一个实施例中，该实体瘤是鳞状细胞癌。

350、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，该实体瘤是egfrviii阳性实体瘤，是特征在于具有egfr扩增的实体瘤、或是特征在于具有egfr过表达的实体瘤。

351、在本文方面和实施例中任一项的一个实施例中，将该adc与额外的药剂或额外的疗法组合给予。

352、在另外的实施例中，额外的药剂选择下组，该组由以下组成：抗pd1抗体(例如派立珠单抗)、抗pd-l1抗体(阿特珠单抗)、抗ctla-4抗体(例如伊匹单抗)、mek抑制剂(例如曲美替尼)、erk抑制剂、braf抑制剂(例如达拉菲尼)、奥斯替尼、埃罗替尼、吉非替尼、索拉非尼、cdk9抑制剂(例如迪那西利)、mcl-1抑制剂、替莫唑胺、bcl-2抑制剂(例如维奈托克)、bcl-xl抑制剂、依鲁替尼、mtor抑制剂(例如依维莫司)、pi3k抑制剂(例如布帕利昔)、度维利塞、艾代拉里斯、akt抑制剂、her2抑制剂(例如拉帕替尼)、紫杉烷(例如多西他赛、紫杉醇、纳米白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel))、包含澳瑞他汀的adc、包含pbd(例如罗武匹妥珠-特西林(rovalpituzumab tesirine))的adc、包含美登木素生物碱(例如tdm1)的adc、trail激动剂、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、和烟酰胺磷酸核糖基转移酶(nampt)抑制剂。

353、在另一个另外的实施例中，额外的疗法是辐射。

354、在另一个另外的实施例中，额外的药剂是化学治疗剂。

355、另一方面，本发明的特征在于用于制备根据结构式(i)的adc的方法：

356、(i)

357、其中：

358、d是如本文披露的具有式(iia)、(iib)、(iic)或(iid)的bcl-xl抑制剂药物；

359、l是如本文披露的接头；

360、ab是hegfr抗体，其中该hegfr抗体包含aba的重链和轻链cdr；abb；abg；或abk；

361、lk代表将接头l连接至抗体ab的共价键；并且

362、m是范围从1至20的整数；

363、该方法包括：

364、将水溶液中的抗体用有效量的二硫化物还原剂在30℃-40℃处理至少15分钟，并且然后将该抗体溶液冷却至20℃-27℃；

365、向所还原的抗体溶液中添加水/二甲基亚砜的溶液，该水/二甲基亚砜的溶液包含选自2.1至2.176的组的合成子(表5)；

366、将该溶液的ph调节为ph 7.5至8.5；

367、允许该反应运行48至80小时，以形成adc；

368、其中如通过电喷雾质谱法测量的，对于琥珀酰亚胺每次水解为琥珀酰胺，质量偏移18±2amu；并且

369、其中任选地将该adc通过疏水作用色谱纯化。

370、在一个实施例中，m是2。

371、在另一方面，本发明的特征在于通过如上所述方法制备的adc。