一种鬼臼毒素衍生物在治疗三阴性乳腺癌药物中的应用

本发明属于生物医药，涉及鬼臼毒素衍生物的制备及应用，具体涉及一种鬼臼毒素衍生物在治疗三阴性乳腺癌药物中的应用。

背景技术：

1、鬼臼毒素是一种从鬼臼属植物的根和茎中提取到的天然芳基木脂素。早期，鬼臼毒素被用于治疗尖锐湿疣。后来，随着人们对鬼臼毒素的开发利用，发现它可用于治疗各种医学并发症，如淋病、肺结核、月经失调、银屑病、水肿、咳嗽、梅毒和性病疣等疾病。越来越多的研究表明，鬼臼毒素具有广谱、高效的抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、神经毒性、免疫抑制、抗风湿、抗痉挛和降血脂活性。然而，鬼臼毒素在临床上具有胃肠毒性、神经毒性、脱发和骨髓抑制等不良副作用，因此，开发新型的毒副作用低、耐药性强的鬼臼毒素衍生物受到学术界的广泛关注。研究者在鬼臼毒素的c-4位引入糖基基团，最终开发出临床上使用的抗癌药物，即依托泊苷(etoposide，vp-16)和替尼泊苷(teniposide，vm-26)，这两种药物分别于1983年和1992年获得美国食品药品监督管理局批准，其中依托泊苷常用于治疗各种癌症，如小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、睾丸癌、胶质母细胞瘤、白血病和淋巴瘤。然而，依托泊苷和替尼泊苷在临床上仍有突出的局限性，包括毒副作用强、耐药性高和生物利用度差等缺陷，但是迄今为止，市场上除了依托泊苷、替尼泊苷和磷酸依托泊苷这三种鬼臼毒素衍生物外，仍然没有其他新的鬼臼毒素衍生物出现。因此，开发新型的鬼臼毒素衍生物仍具有很大的前景。

2、乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤，据2020年全球癌症数据统计显示，约有230万(11.7％)妇女被确诊患有乳腺癌，其中约136万(6.9％)名妇女死于乳腺癌。2013圣加伦国际乳腺癌大会中，研究者将乳腺癌分为luminal a型、luminal b型、her2过表达型、基底样三阴性乳腺癌型及其他特殊乳腺癌亚型。三阴性乳腺癌(triple negative breastcancer，tnbc)是一种特殊的乳腺癌亚型，其雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2表达均为阴性，占已确诊乳腺癌的15％-20％。与其他乳腺癌亚型相比，tnbc患者的生存时间较短，确诊后5年内的死亡率高达40％。tnbc具有高度转移性，据统计大约46％的tnbc确诊患者会发生远处转移，患者发生癌细胞转移后仅有约13个月的生存期。此外，tnbc还具有高复发性，患者在手术治疗后复发率高达25％，其他正常乳腺癌患者复发时间约为35-67个月，而tnbc患者仅为19-40个月，值得注意的是，患者复发后3个月内的死亡率高达75％。

3、tnbc患者个体差异明显，临床样本数据单薄，大多数关于tnbc的分型都是基于不同基因的mrna水平，由于蛋白质在翻译过程中存在多种修饰和调节步骤，mrna表达水平并不能准确反映蛋白质表达水平，这种缺陷极大的影响了患者的靶向治疗和术后预测。目前尚无有效的靶向治疗tnbc方法，可能需要多种治疗手段才能显著改善患者的预后。化疗是tnbc治疗的主要方法之一，临床上常通过药物联用的方式进行干预，紫杉烷和蒽环类药物的联合化疗是早期tnbc患者的标准治疗方法，但它在一定程度上增加了心脏死亡率、继发性白血病和骨髓增生异常综合征的风险，卡铂增加了中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率，而贝伐单抗会导致高血压、感染、血栓堵塞、出血和术后并发症事件。因此，开发新的治疗tnbc的药物刻不容缓。

技术实现思路

1、鉴于当前缺乏有效的tnbc治疗药物，本发明的目的是从一系列合成的鬼臼毒素类衍生物中筛选能治疗tnbc的化合物，包括能够显著抑制tnbc细胞增殖、迁移、侵袭以及诱导其凋亡。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

3、本发明提供一种鬼臼毒素类衍生物可用于治疗tnbc，该化合物为4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素或其药用盐，结构式为：

4、

5、本发明涉及的4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素或其药用盐在治疗tnbc中的应用，具体的，4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素药用盐是指药学上可接受的盐，既包括与无机酸如磷酸、盐酸、硫酸形成的盐，也包括与有机酸如柠檬酸、洒石酸形成的盐。

6、本发明涉及的4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素或其药用盐在治疗tnbc中的应用，具体的，4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素或其药用盐能够抑制癌细胞增殖。

7、本发明涉及的4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素或其药用盐在治疗tnbc中的应用，具体的，4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素或其药用盐能够诱导癌细胞凋亡。

8、本发明涉及的4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素或其药用盐在治疗tnbc中的应用，具体的，4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素或其药用盐能够抑制癌细胞迁移。

9、本发明的有益效果：

10、本发明所述的化合物4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素是从合成的一系列鬼臼毒素衍生物中筛选出的活性最高的化合物，且该化合物在tnbc中的活性从未有报道。

11、本发明所述的化合物4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素能明显抑制乳腺癌细胞的增殖，且能诱导乳腺癌细胞发生显著的凋亡；划痕实验显示此化合物能抑制具有高迁移能力tnbc细胞的迁移。上述结果表明，本发明所述4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素具备较好的抗tnbc活性，在今后tnbc的治疗方面具备潜在的应用价值

12、本发明所述的化合物4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素，制备容易，具有潜在的药物开发前景。

13、本发明所述的化合物4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素可作为tnbc药物开发的先导化合物，有可能通过进一步结构改造开发出活性更高的抗乳腺癌药物，并且可能应用于其他癌症的治疗。

技术特征：

1.一种鬼臼毒素衍生物在治疗三阴性乳腺癌药物中的应用，其特征在于，所述鬼臼毒素衍生物为4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素或其药用盐，结构式为：

2.根据权利要求1所述的一种鬼臼毒素衍生物在治疗三阴性乳腺癌药物中的应用，其特征在于，4α-(呋喃-2-甲酰基哌嗪基)-4-脱氧-鬼臼毒素药用盐为药学上可接受的盐，既包括与无机酸如磷酸、盐酸、硫酸形成的盐，也包括与有机酸如柠檬酸、洒石酸形成的盐。

3.根据权利要求1所述的一种鬼臼毒素衍生物在治疗三阴性乳腺癌药物中的应用，其特征在于，在抑制癌细胞增殖上的应用。

4.根据权利要求1所述的一种鬼臼毒素衍生物在治疗三阴性乳腺癌药物中的应用，其特征在于，在诱导癌细胞凋亡上的应用。

5.根据权利要求1所述的一种鬼臼毒素衍生物在治疗三阴性乳腺癌药物中的应用，其特征在于，在抑制癌细胞迁移上的应用。

技术总结
本发明公开了一种鬼臼毒素衍生物在治疗三阴性乳腺癌药物中的应用，属于生物医药技术领域。4α‑(呋喃‑2‑甲酰基哌嗪基)‑4‑脱氧‑鬼臼毒素是一种鬼臼毒素的合成衍生物；其药用盐是指药学上可接受的盐，既包括与无机酸如磷酸、盐酸、硫酸形成的盐，也包括与有机酸如柠檬酸、酒石酸形成的盐。本发明实验表明：4α‑(呋喃‑2‑甲酰基哌嗪基)‑4‑脱氧‑鬼臼毒素不仅能够显著抑制三阴性乳腺癌细胞增殖和诱导凋亡，同时还具有抑制人三阴性乳腺癌细胞细胞迁移能力，体现出很好的抗乳腺癌潜力；且该化合物易于制备，进一步开发有望成为临床乳腺癌治疗的新的候选药物。

技术研发人员：刘姿,杨婷婷,马亮,刘燕,常凯丽,黄国正
受保护的技术使用者：安徽工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11