儿童癌症治疗用药物组合物的制作方法

本发明涉及：含有阿来替尼或其盐的不足2岁的儿童(小儿)癌症治疗用药物组合物、液体制剂、悬浮剂、应用、方法等。

背景技术：

1、近年来，以成神经细胞瘤(neurblastoma，神经母细胞瘤)中的alk(间变性淋巴瘤激酶：anaplastic lymphoma kinase)基因的突变或扩增的检测为契机，包括儿童中常见的癌症种类在内的多种母细胞瘤或肉瘤中的“alk异常”的存在日渐明朗。

2、在儿童/青春期/年轻人世代中常见的未分化大细胞淋巴瘤(以下，alcl)和炎症性成肌纤维细胞瘤(以下，imt)中，较早地报道了alk融合基因的表达。关于alcl，1994年首次报道了因t(2；5)(p23；q35)易位形成的npm-alk融合基因的存在，之后判明了包括npm-alk在内的多种alk的融合基因在alcl的65-85％中表达(非专利文献1：science.1994mar 4；263(5151):1281-4.,非专利文献2：blood.1997mar 1；89(5):1483-90.)。imt是在肺或软组织中常见的比较罕见的软组织肉瘤，常见于10～20多。据报道，2000年明确了imt中的tpm3/4-alk融合基因，之后在约50％的imt中发现了tpm3/4-alk融合基因，alk易位多为儿童例(非专利文献3：am j pathol.2000aug；157(2):377-84)。在最近的研究中，判明了在imt中存在具有除tpk3/4-alk融合基因以外的不同组合的alk融合的例子，报道了在大部分的imt中检测到alk融合基因(非专利文献4：cancer discov.2014aug；4(8):889-95)。

3、据报道，关于成神经细胞瘤，有8～14％也发现了alk基因的扩增或突变(非专利文献5：biochem j.2008dec 1；416(2):153-9)，判明了在占成神经细胞瘤的1～2％的家族性成神经细胞瘤中检测到alk基因的生殖细胞系列突变(非专利文献6：nature.2008oct 16；455(7215):930-5)。另外，对于横纹肌肉瘤也报道了alk蛋白的扩增或atic-alk融合基因的存在，根据报道，虽然存在偏差，但“alk异常”的比例为18～59％(非专利文献7：int jcancer.2002jul 1；100(1):49-56；非专利文献8：mod pathol.2013jun；26(6):772-81；非专利文献9：j clin oncol.2012jan 20；30(3):308-15.)。作为特征，报道了：在作为预后不良的组织型的腺泡型横纹肌肉瘤中“alk异常”的比例较高；在转移例或复发例中也显示高达70％左右的“alk异常”的比例(非专利文献8,9)。而且，据报道，在尤文氏肉瘤中也有50％以上发现了alk蛋白的表达(非专利文献10：int j cancer.2013jul 15；133(2):427-36.)，除此之外，还判明了：在恶性末梢神经鞘肿瘤或恶性纤维性组织细胞瘤、平滑肌肉瘤等几种肉瘤中，也存在以一定的比例发现“alk异常”的肿瘤(非专利文献7、非专利文献11：modpathol.2002sep；15(9):931-8.)。

4、儿童恶性实体瘤的复发例的预后不良，与癌症种类无关，总存活期中央值大概为1～2年左右，但在单发的复发例或对化学疗法显示敏感性的情况下等，罕见存在长期存活的患者。对于复发的儿童恶性实体瘤，由于其罕见性，几乎没有与癌症种类无关而确立的标准治疗，寻求与癌症种类无关而有效的儿童癌症的治疗药。

5、关于作为第1代alk抑制剂的克唑替尼，由美国的儿童癌症研究小组即cog(children’s oncology group)以复发/难治性的儿童恶性实体瘤、包括alk融合基因阳性alcl和成神经细胞瘤、alk融合基因阳性imt的其他恶性实体瘤为对象进行临床开发，报道了成人剂量相当的克唑替尼对具有alk基因异常的儿童成神经细胞瘤、imt、alcl的有效性(非专利文献12：journal of clinical oncology 2017oct 1；35(28):3215-21)。

6、现有技术文献

7、非专利文献

8、非专利文献1：science.1994mar 4；263(5151):1281-4；

9、非专利文献2：blood.1997mar 1；89(5):1483-90；

10、非专利文献3：am j pathol.2000aug；157(2):377-84；

11、非专利文献4：cancer discov.2014aug；4(8):889-95；

12、非专利文献5：biochem j.2008dec 1；416(2):153-9；

13、非专利文献6：nature.2008oct 16；455(7215):930-5；

14、非专利文献7：int j cancer.2002jul 1；100(1):49-56；

15、非专利文献8：mod pathol.2013jun；26(6):772-81；

16、非专利文献9：j clin oncol.2012jan 20；30(3):308-15；

17、非专利文献10：int j cancer.2013jul 15；133(2):427-36；

18、非专利文献11：mod pathol.2002sep；15(9):931-8；

19、非专利文献12：journal of clinical oncology 2017oct 1；35(28):3215-21。

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、alk异常广泛见于各种的儿童恶性实体瘤，针对alk异常的alk抑制剂被认为是儿童癌症领域的治疗开发中的重要靶标，特别是对于不足2岁的儿童癌症的治疗，希望提供以作为第2代alk抑制剂的阿来替尼为有效成分的新型治疗药。然而，还未获得不足2岁的儿童中的阿来替尼的药物动力学(pk)数据，对于不足2岁的儿童，除了考虑生长所伴随的体格变化，还需要考虑药物代谢酶等相对于阿来替尼的表达的发育变化。

3、用于解决课题的手段

4、在如上所述的情况下，希望提供对不足2岁的儿童最优化的用法剂量的药物组合物。

5、即，本发明提供以下方案的药物组合物、液体制剂、悬浮剂、应用、方法。

6、<1>药物组合物，其用于治疗出生后7个月以上且不足24个月的儿童中的具有alk异常的儿童癌症，其含有以游离体换算计为20mg～160mg的阿来替尼或其盐作为1日给药量。

7、<2>药物组合物，其用于治疗具有alk异常的儿童癌症，

8、1)对于出生后7个月以上且不足13个月的儿童，含有以游离体换算计为20mg～120mg的阿来替尼或其盐作为1日给药量；

9、2)对于出生后13个月以上且不足20个月的儿童，含有以游离体换算计为40mg～120mg的阿来替尼或其盐作为1日给药量；或者

10、3)对于出生后20个月以上且不足24个月的儿童，含有以游离体换算计为80mg～160mg的阿来替尼或其盐作为1日给药量。

11、<3>药物组合物，其用于治疗具有alk异常的儿童癌症，其用于如下进行给药：

12、(i)将阿来替尼或其盐以游离体换算计以20mg～60mg/次进行给药：

13、1)对于出生后7个月以上且不足13个月的儿童，以1天1次或1天2次进行给药；或者

14、2)对于出生后13个月以上且不足20个月的儿童，以1天2次进行给药；或者

15、(ii)对于出生后20个月以上且不足24个月的儿童，将阿来替尼或其盐以游离体换算计以40mg～80mg/次、1天2次进行给药。

16、<4><1>～<3>中任一项所述的药物组合物，其中，上述alk异常是alk融合基因、活化型基因突变或作为拷贝数增加的alk基因异常、或发现异常的alk蛋白的表达。

17、<5><1>～<4>中任一项所述的药物组合物，其中，上述儿童癌症为儿童恶性实体瘤或恶性淋巴瘤。

18、<5-1><1>～<4>中任一项所述的药物组合物，其中，上述具有alk异常的儿童癌症为alk阳性儿童恶性实体瘤或alk阳性恶性淋巴瘤。

19、<5-2><1>～<5-1>中任一项所述的药物组合物，其中，上述儿童恶性实体瘤选自炎症性成肌纤维细胞瘤、肉瘤、中枢神经系统肿瘤、皮肤肿瘤、视网膜母细胞瘤、肺癌、肾细胞癌、甲状腺未分化癌、胸腺癌、卵巢癌、胆嚢/肝外胆管的上皮性肿瘤、甲状腺癌、胚细胞性肿瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、食道癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌或肝癌。

20、<5-3><1>～<5-1>中任一项所述的药物组合物，其中，上述恶性淋巴瘤为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。

21、<5-4><5-3>所述的药物组合物，其中，上述非霍奇金淋巴瘤为伯基特淋巴瘤、弥漫性大细胞型b细胞型淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤或未分化大细胞淋巴瘤。

22、<6><1>～<5-4>中任一项所述的药物组合物，其中，上述儿童癌症为转移性且无法治愈切除、或者具有复发的病变。

23、<6-1><1>～<5-4>中任一项所述的药物组合物，其中，上述儿童癌症是难治性或复发的。

24、<7><1>～<6-1>中任一项所述的药物组合物，其用于口服给药或经管给药。

25、<8>液体制剂或悬浮剂，其包含上述<1>～<7>中任一项所述的药物组合物。

26、<9a>药物组合物、液体制剂或悬浮剂，其包含用于对出生后7个月以上且不足24个月的儿童给药的阿来替尼或其盐，具有由选自下述(a)～(d)的至少1个或2个以上的任意组合赋予的特征：

27、(a)给药量：

28、(i)以游离体换算计，以20mg～160mg作为1日给药量；

29、(ii)1)对于出生后7个月以上且不足13个月的儿童，以游离体换算计，以20mg～120mg作为1日给药量；

30、2)对于出生后13个月以上且不足20个月的儿童，以游离体换算计，以40mg～120mg作为1日给药量；或者

31、3)对于出生后20个月以上且不足24个月的儿童，以游离体换算计，以80mg～160mg作为1日给药量；

32、(iii)(i)以游离体换算计，1次20mg～60mg：

33、1)对于出生后7个月以上且不足13个月的儿童，以1天1次或1天2次进行给药；或者

34、2)对于出生后13个月以上且不足20个月的儿童，以1天2次进行给药；或者(ii)对于出生后20个月以上且不足24个月的儿童，以游离体换算计，以1次40mg～80mg、1天2次进行给药；

35、(b)给药方法：(i)口服给药；(ii)经管给药；

36、(c)疾病：

37、(i)儿童具有alk异常的儿童癌症(儿童恶性实体瘤或恶性淋巴瘤)；

38、(ii)儿童恶性实体瘤选自炎症性成肌纤维细胞瘤、肉瘤、中枢神经系统肿瘤、皮肤肿瘤、视网膜母细胞瘤、肺癌、肾细胞癌、甲状腺未分化癌、胸腺癌、卵巢癌、胆嚢/肝外胆管的上皮性肿瘤、甲状腺癌、胚细胞性肿瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、食道癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌或肝癌；

39、(iii)恶性淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(成熟b细胞淋巴瘤：伯基特淋巴瘤、弥漫性大细胞型b细胞型淋巴瘤)、淋巴母细胞性淋巴瘤、未分化大细胞淋巴瘤；

40、(d)恶性度：

41、(i)难治性或复发；

42、(ii)转移性、无法治愈切除；

43、(iii)先行治疗无效。

44、<9b>阿来替尼或其盐在用于制造上述<9a>的药物组合物、液体制剂或悬浮剂中的应用。

45、<9c>具有alk异常的儿童癌症的治疗方法，该方法包括给予包含阿来替尼或其盐的药物组合物，具有由选自上述(a)～(d)的至少1个或2个以上的任意组合赋予的特征。

46、<9-1><9a>～<9c>中任一项所述的药物组合物、液体制剂、悬浮剂、应用、治疗方法，其中，上述alk异常是alk融合基因、活化型基因突变或作为拷贝数增加的alk基因异常、和/或发现异常的alk蛋白的表达。

47、发明效果

48、本发明的药物组合物、液体制剂、悬浮剂、应用、方法提供新型的用法剂量的药物组合物，在不足2岁的儿童癌症的治疗中可期待有效性或安全性。