固体分散体的制作方法

背景技术：

1、在各种实施方案中，本公开总体上涉及新型的ras抑制剂，其组合物，制备它们的方法和使用它们的方法，例如，用于抑制ras和/或用于治疗多种疾病或病症，例如胰腺癌、结直肠癌和肺癌。

2、背景技术

3、ras蛋白调节将从细胞膜受体接收的信号传递到对于细胞增殖和存活至关重要的下游分子(如raf，mek，erk和pi3k)的关键细胞的途径。ras在非活性的gdp结合状态和活性的gtp结合状态之间循环。ras蛋白具有三种基因亚型：kras、nras和hras，并且在n端结构域(氨基酸1-165)具有高度的同源性(>90％)。ras是经常突变的癌症，其中kras占所有ras突变的80％。在大约60％的胰腺癌，40％的结直肠癌，30％的肺癌和20％的子宫内膜癌中发生kras突变(f.mccormick，2017，clin cancer res 21：1797-1801)。ras热点突变发生在12、13和61号密码子处，其中75％的kras突变发生在12号密码子(甘氨酸)处(d.k.simanshu，d.v.nissley和f.mccormick，2017，cell，170：17-33)。

4、存在对具有ras突变(例如kras g12c突变)的癌症患者进行治疗性处理的医学需求。

技术实现思路

0、发明概述

1、本公开总体上涉及ras抑制剂，例如kras抑制剂，具体地为化合物1。本公开中所指的化合物1具有以下结构：

2、

3、在各种实施方案中，本公开部分基于以下发现：化合物1的某些固体分散体，特别是化合物1的无定形固体分散体，可以有利地用于制备药物组合物，例如与化合物1的结晶形式相比具有更好的溶出曲线。

4、因此，本公开的各种实施方案涉及化合物1的各种固体分散体、其制备方法、药物组合物及其各种用途，例如用于治疗各种疾病或病症，例如与kras g12c突变相关的癌症，例如胰腺癌、结直肠癌和/或肺癌。

5、在一些实施方案中，本公开提供以下方面：

6、[1]一种固体分散体，其包含无定形形式的化合物1和基质聚合物，其中化合物1具有如下结构式：

7、

8、[2]根据[1]所述的固体分散体，其基本上不含结晶形式的化合物1。

9、[3]根据[1]所述的固体分散体，其不包括xrpd可检测量的结晶形式的化合物1。

10、[4]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括选自亲水聚合物、疏水聚合物和两亲聚合物的一种或多种聚合物。

11、[5]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于丙烯酸酯的聚合物，例如聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，例如基于阳离子丙烯酸酯的共聚物。

12、[6]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于包含丙烯酸氨基烷基酯和丙烯酸烷基酯的单体的共聚物。

13、[7]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于包含甲基丙烯酸氨基烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯的单体的共聚物。

14、[8]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于包含甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯和甲基丙烯酸烷基酯的单体的共聚物。

15、[9]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括基于包含甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的单体的共聚物。

16、[10]根据[9]所述的固体分散体，其中所述共聚物基于包含比例为约2:1:1的甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的单体。

17、[11]根据[6]-[10]中任意一项所述的固体分散体，其中所述共聚物是无规共聚物。

18、[12]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物为聚(甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)(2:1:1)，例如e100。

19、[13]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括n-乙烯基内酰胺聚合物，例如选自乙烯基吡咯烷酮聚合物和乙烯基己内酰胺聚合物的一种或多种聚合物。

20、[14]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括选自聚维酮，共聚维酮，以及聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(例如)的一种或多种聚合物。

21、[15]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括聚乙二醇6000、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物，重均分子量(mw)为约90,000g/mol至约140,000g/mol，例如约118,000g/mol。

22、[16]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括重量比为约13:30:57的聚乙二醇6000、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物，其中所述接枝共聚物具有约118,000g/mol的重均分子量(mw)。

23、[17]根据[1]-[3]中任意一项所述的固体分散体，其中所述基质聚合物包括选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)和羟丙基纤维素的一种或多种纤维素。

24、[18]根据[1]-[17]中任意一项所述的固体分散体，其中化合物1与基质聚合物的重量比范围为约1:50至10:1，例如约1:20，约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约10:1或上述值之间的任何范围。

25、[19]根据[1]-[18]中任意一项所述的固体分散体，其中化合物1存在于固体分散体中的量为约10-80重量％，例如约20％、约30％，约40％、约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围。

26、[20]一种制备固体分散体的方法，其包括：

27、(a)混合化合物1、聚合物和溶剂以形成溶液；和

28、(b)喷雾干燥步骤(a)的溶液，从而获得固体分散体，

29、其中化合物1具有如下结构式：

30、

31、[21]根据[20]所述的方法，其中所述溶剂包括丙酮、二氯甲烷、乙醇、甲醇、水或其混合物。

32、[22]根据[20]或[21]所述的方法，其中所述聚合物是[4]-[17]中定义的任何聚合物。

33、[23]根据[20]-[22]中任意一项所述的方法，其中化合物1与聚合物的重量比范围为约1:50至10:1，例如约1:20、约1:10、约1:4、约1:2、约2:3、约1:1、约3:2、约10:1，或上述值之间的任何范围。

34、[24]根据[20]-[23]中任意一项所述的方法，其中所述固体分散体包含的化合物1的量为约10-80重量％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任何范围。

35、[25]由根据[20]-[24]中任意一项所述的方法制备的固体分散体。

36、[26]根据[25]所述的固体分散体，其基本上不含结晶形式的化合物1。

37、[27]根据[25]所述的固体分散体，其不包括xrpd可检测量的结晶形式的化合物1。

38、[28]根据[1]-[19]和[25]-[27]中任意一项所述的固体分散体，其是储存稳定的，例如，所述固体分散体的特征在于，当在2-8℃，25℃和60％相对湿度，或40℃和75％相对湿度下储存持续一周或更长时间，例如长达6个月或更长时间时，所述固体分散体不具有xrpd可检测量的结晶形式的化合物1。

39、[29]一种药物组合物，其包含根据[1]-[19]和[25]-[28]中任意一项所述的固体分散体。

40、[30]根据[29]所述的药物组合物，其中所述固体分散体的存在量为约10-90重量％，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％，或所述值之间的任何范围。

41、[31]根据[29]或[30]所述的药物组合物，其中所述固体分散体的存在量为约50-70重量％，例如约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围。

42、[32]根据[29]-[31]中任意一项所述的药物组合物，其基本上不含结晶形式的化合物1。

43、[33]根据[29]-[31]中任意一项所述的药物组合物，其不包含xrpd可检测量的结晶形式的化合物1。

44、[34]根据[29]-[31]中任意一项所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的药物赋形剂。

45、[35]根据[34]所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的药物赋形剂选自稀释剂(例如，微晶纤维素、乳糖、甘露醇等)、崩解剂(例如，交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉等)、助流剂(如胶体二氧化硅)、润滑剂(如硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、氢化蓖麻油等)、表面活性剂(如月桂基硫酸钠、泊洛沙姆等)和包衣材料。

46、[36]一种制备药物组合物的方法，其包括将根据[1]-[19]和[25]-[28]中任意一项所述的固体分散体与药物赋形剂混合。

47、[37]根据[36]所述的方法，其中所述药物赋形剂包括选自稀释剂(如微晶纤维素、乳糖、甘露醇等)、崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉等)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、氢化蓖麻油等)、表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠、泊洛沙姆等)和包衣材料中的一种或多种赋形剂。

48、[38]根据[36]或[37]所述的方法，其中所述药物组合物包含的固体分散体的量为约10-90重量％，例如约20％、约30％、约40％，约50％、约60％、约70％、约80％，或所述值之间的任何范围。

49、[39]根据[36]或[37]所述的方法，其中所述药物组合物包含的固体分散体的量为约50-70重量％，例如约50％、约60％、约70％，或所述值之间的任何范围。

50、[40]由根据[36]-[39]中任意一项所述的方法制备的药物组合物。

51、[41]根据[29]-[35]和[40]中任意一项所述的药物组合物，其是口服剂型，例如口服固体剂型。

52、[42]根据[29]-[35]和[40]-[41]中任意一项所述的药物组合物，其为胶囊形式，例如硬明胶胶囊，片剂，条剂，囊片剂，药囊，锭剂，悬浮液或悬浮粉。

53、[43]根据[29]-[35]和[40]-[42]中任意一项所述的药物组合物，其是储存稳定的。

54、[44]根据[29]-[35]和[40]-[43]中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，当在2-8℃，25℃和60％相对湿度，或40℃和75％相对湿度下储存持续一周或更长时间，例如长达6个月或更长时间时，所述药物组合物不具有xrpd可检测量的结晶形式的化合物1。

55、[45]一种治疗受试者癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的根据[1]-[19]和[25]-[28]中任意一项所述的固体分散体或根据[29]-[35]和[40]-[44]中任意一项所述的药物组合物。

56、[46]根据[45]所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、胰腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、甲状腺癌、胆管癌，和/或结直肠癌。

57、[47]根据[45]或[46]所述的方法，其还包括用另外的疗法治疗受试者。

58、[48]根据[47]的方法，其中所述另外的疗法包括向受试者施用化学治疗剂、治疗性抗体、放疗、细胞疗法和/或免疫疗法。

59、[49]根据[45]-[48]中任意一项所述的方法，其中所述受试者具有kras、hras和/或nras的g12c突变。

60、[50]一种抑制受试者细胞内kras g12c突变蛋白的方法，该方法包括给予受试者有效量的根据[1]-[19]和[25]-[28]中任意一项所述的固体分散体或根据[29]-[35]和[40]-[44]中任意一项所述的药物组合物。

61、[51]一种合成化合物1的方法，包括：

62、a)使化合物1-8或其盐与或其活化形式(例如酰卤或酸酐)在形成酰胺的条件下反应形成式i-lg的化合物，其中lg是离去基团(例如卤素或例如甲苯磺酸酯的含氧离去基团)，

63、

64、b)在消除条件下将式i-lg的化合物转化为化合物1：

65、

66、[52]根据[51]所述的方法，其中步骤a)包括使化合物1-8与反应。

67、[53]根据[51]或[52]所述的方法，其中lg是卤素，优选cl。

68、[54]根据[51]-[53]中任意一项所述的方法，其中步骤b)的转化包括用碱处理式i-lg的化合物。

69、[55]根据[54]所述的方法，其中所述碱是胺碱，例如叔胺碱，例如dbu(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。

70、[56]根据[51]-[55]中任意一项所述的方法，其中化合物1-8由式i-p1化合物的脱保护制备：

71、

72、其中pg是氮保护基，例如可酸脱除的氮保护基，例如boc(叔丁氧基羰基)。

73、[57]根据[56]所述的方法，其中式i-p1化合物由包括使式i-p2的化合物与式i-p3的化合物偶联的方法制备：

74、

75、其中pg如上所定义，g1为离去基团，例如卤素或含氧离去基团，且g2为硼酸、硼酸酯、金属或使得式i-p3的化合物适合与式i-p2的化合物交叉偶联的残基。

76、[58]根据[57]所述的方法，其中g1是cl，并且g2是b(oh)2或其中式i-p2和i-p3的化合物的偶联由钯催化剂介导。

77、[59]根据[57]或[58]所述的方法，其中式i-p2的化合物由式i-p4的化合物与式i-p5的化合物反应制备：

78、

79、其中g1和pg如上所定义，并且g3是离去基团，例如卤素。

80、[60]根据[59]所述的方法，其中式i-p4中的g1和g3均为cl。

81、[61]根据[59]或[60]所述的方法，其中式i-p4和式i-p5的化合物的反应在碱(例如叔胺碱，例如dipea(二异丙基乙胺))的存在下进行。

82、[62]根据[51]所述的方法，基本上与本文实施例2中描述的相同。

83、[63]如本文所定义的式i-p1、i-p2、i-p4或i-lg的化合物或其盐。

84、[64]选自化合物1-6、1-7、1-8和1-9的化合物或其盐。

85、应当理解，以上概述和以下详细描述均仅是示例性和解释性的，而不是对本文的发明的限制。