T细胞调节多肽和其使用方法与流程

背景技术：

技术实现思路

1、本公开提供了单链t细胞调节多肽(tmp)和其二聚体，所述单链t细胞调节多肽和其二聚体包含免疫调节多肽(“mod”)、i类hla多肽(i类hla重链多肽和β2微球蛋白多肽)以及kras肽(例如包含癌症相关突变的kras肽)，所述kras肽将表位呈递至t细胞受体。tmp可用于调节t细胞的活性，并且用于调节个体的免疫反应。

技术特征：

1.一种单链t细胞调节多肽(tmp)，所述单链t细胞调节多肽包含：

2.如权利要求1所述的tmp，其中所述ig fc多肽包含与图2a至图2m中任一者所展示的氨基酸序列具有至少约95％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

3.根据权利要求2所述的tmp，其中所述ig fc多肽基本上不诱导细胞溶解，任选其中所述ig fc为包含选自由以下组成的组的一个或多个氨基酸取代的igg1 fc多肽：n297a、l234a、l235a、l234f、l235e以及p331s。

4.根据权利要求1所述的tmp，其中所述tmp包含一个或多个链内二硫键。

5.如权利要求4所述的tmp，其中：

6.如权利要求1所述的tmp，其中所述mhc重链多肽包含与选自由以下组成的组的hla-a多肽具有至少95％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列：hla-a*0201多肽、hla-a*1101多肽、hla-a*3303多肽以及hla-a*2401多肽。

7.如权利要求1所述的tmp，其中所述mhc重链多肽包含与hla-e多肽或hla-g多肽具有至少95％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

8.如权利要求1所述的tmp，其中所述至少一个免疫调节多肽为选自由以下组成的组的活化免疫调节多肽的野生型或变体：il-2多肽、4-1bbl多肽、cd80多肽、cd86多肽或它们的组合，任选其中所述至少一个免疫调节多肽中的至少一者为变体免疫调节多肽，与对应野生型免疫调节多肽对同源共刺激多肽的亲和力相比，所述变体免疫调节多肽展现降低的对所述同源共刺激多肽的亲和力。

9.如权利要求8所述的tmp，其中所述至少一个免疫调节多肽为il-2的变体，所述变体展现降低的对il-2rα和il-2rβ的结合亲和力，任选其中所述变体il-2多肽包含i)h16a取代和f42a取代；或ii)h16t取代和f42a取代。

10.如权利要求1所述的tmp，其中所述kras肽包含选自由以下组成的组的序列：

11.如权利要求1所述的t细胞调节多肽，其中：

12.如权利要求1所述的tmp，所述tmp从n端到c端包含：

13.如权利要求1所述的tmp，其中所述任选一个或多个其他肽接头中的每一者如果存在，那么独立地选自由以下组成的组：

14.如权利要求1所述的tmp，其中所述tmp包含至少一个刚性肽接头，并且其中各刚性肽接头独立地选自由以下组成的组：

15.如权利要求1所述的tmp，其中：

16.如权利要求15所述的tmp，其中：

17.如权利要求1所述的tmp，其中所述tmp包含图14a至图14l和图14n至图14v中任一者中所示的氨基酸序列。

18.如权利要求1所述的tmp，其中所述tmp包含至少一个短可挠性肽接头，并且其中各短可挠性肽接头独立地选自由包含选自由以下组成的组的氨基酸数目的可挠性肽接头组成的组：2-4aa、2-5aa、3-6aa、4-8aa、5-10aa以及10-14aa。

19.一种均二聚体，所述均二聚体包含第一和第二的如权利要求1-18中任一项所述的tmp，其中所述第一tmp与所述第二tmp为相同的并且通过所述第一tmp与所述第二tmp的所述ig fc多肽之间的一个或多个二硫键共价结合。

20.一种异二聚体，所述异二聚体包含第一和第二的如权利要求1-18中任一项所述的tmp，其中所述第一tmp与所述第二tmp不相同并且通过一个或共价键结合。

21.一种核酸，所述核酸包含编码根据权利要求1-18中任一项所述的tmp的核苷酸序列。

22.一种重组表达载体，所述重组表达载体包含如权利要求21所述的核酸。

23.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-18中任一项所述的tmp或如权利要求19所述的均二聚体或根据权利要求20所述的异二聚体。

24.一种选择性调节对kras肽表位具特异性的t细胞的活性的方法，所述方法包括使所述t细胞与根据权利要求1-18中任一项所述的t细胞调节多肽或根据权利要求19所述的均二聚体或根据权利要求20所述的异二聚体接触，其中所述等接触选择性调节所述表位特异性t细胞的活性。

25.一种治疗患有kras相关癌症的患者的所述癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的包含根据权利要求1-18中任一项所述的tmp或根据权利要求19所述的均二聚体或根据权利要求20所述的异二聚体的药物组合物。

26.如权利要求25所述的方法，所述方法还包括向所述患者共施用一种或多种免疫检查点抑制剂，任选其中所述免疫检查点抑制剂为对pd-l1、pd-1、tigit或ctla4具特异性的抗体。

技术总结
本公开提供了T细胞调节多肽(TMP)，所述T细胞调节多肽包含MOD、I类HLA多肽(I类HLA重链多肽和β2微球蛋白多肽)以及KRAS肽(例如包含癌症相关突变的KRAS肽)，所述KRAS肽将表位呈递至T细胞受体。TMP可用于调节T细胞的活性，并且用于调节个体的免疫反应。

技术研发人员：R·D·塞德尔三世,R·J·查帕罗,J·F·罗斯,S·塞莫斯基
受保护的技术使用者：CUE生物制药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15