用于微升级淋巴递送冠状病毒疫苗的装置的制作方法

本公开总体上涉及一种流体递送装置，并且更具体地涉及一种适于以微升级注射的流体递送装置(本文中称为“微剂量装置”)。本公开还涉及将流体递送装置施加到患者的皮肤以跨患者的皮肤屏障递送流体组合物的方法，例如递送到患者的淋巴系统的方法。本公开更具体地涉及一种流体递送装置，其适于跨患者的皮肤屏障以微升级注射冠状病毒疫苗，例如注射到所述患者的淋巴系统。本公开还涉及跨患者的皮肤屏障施用冠状病毒疫苗的方法，例如施用到患者的所述淋巴系统的方法。

背景技术：

1、冠状病毒是一组在鸟类、哺乳动物和人类中引起疾病的病毒。这些疾病包括呼吸道感染和肠道感染，这些感染可以是轻微的或致命的。冠状病毒是属于套式病毒目(ordernidovirale)、冠状病毒科(family coronaviridae)、正冠状病毒亚科(subfamilyorthocoronavirinae)中的病毒。冠状病毒属包括禽传染性支气管炎病毒、牛冠状病毒、犬冠状病毒、人冠状病毒299e、人冠状病毒oc43、鼠类肝炎病毒、大鼠冠状病毒和猪血凝性脑脊髓炎病毒。环曲病毒属(genus torovirus)包括伯尔尼病毒(berne virus)和布雷达病毒(breda virus)。冠状病毒是具有正义单链rna基因组和螺旋对称的核衣壳的包膜病毒。冠状病毒的基因组大小在大约26千碱基至32千碱基的范围内，其被认为是最大的rna病毒。

2、“冠状病毒”一词源自拉丁语“冠”(corona)和希腊语“korone”(例如“花环”或“花圈”)，意指王冠或光环。冠指的是通过电子显微镜观察到的病毒粒子(病毒的感染形式)的特征外观，其具有大型球状表面投影的边缘，产生让人想起王冠或日冕的图像。这种形态是由病毒刺突(s)包膜突起产生的，这些包膜突起是填充在病毒表面并且决定宿主向性的蛋白质。构成所有冠状病毒整体结构的蛋白质是刺突(s)、包膜(e)、膜(m)和核衣壳(n)。在sars冠状病毒的具体情况中，s上的限定受体结合域介导病毒与其细胞受体血管紧张素转换酶2(ace2)的附着。一些冠状病毒(特别是β冠状病毒a亚组的成员)也具有一种较短的刺突状蛋白，称为血凝素酯酶(he)。

3、本领域需要用于预防或治疗人类和动物患者中的冠状病毒感染的方法。因此，提供本文所描述的实施例是为了满足这种需要和/或提供其它益处，或者至少为公众提供有用的选择。

技术实现思路

1、根据第一方面，本公开提供了一种被配置用于跨患者的皮肤屏障递送流体组合物的装置(本文中也称为“微剂量装置”)。所述装置包括微针流体块组件，所述微针流体块组件包括：微针阵列，所述微针阵列包括安置在基板的远侧面上的多个微针，其中所述微针具有限定在所述微针中的流体出口通道，所述微针能够穿透患者的皮肤的角质层并且将流体组合物递送到所述患者的皮肤的表面以下一定深度。所述装置还包括流体分配块，所述流体分配块具有耦接到所述微针阵列的基板的近侧面的远侧面，所述流体分配块包括流体分配歧管，所述流体分配歧管限定在所述流体分配块中并且被配置成与所述微针的流体出口通道流体连接并且通过所述流体出口通道将所述流体组合物可控地分配到所述多个微针。所述装置还包括注射器连接组件，所述注射器连接组件具有限定在所述注射器连接组件中的流体路径，所述注射器连接组件包括：远端，所述远端耦接到所述流体分配块的近侧面，所述注射器连接组件的所述流体路径流体连接到所述流体分配歧管；以及近端，所述近端被配置成耦接到注射器筒，所述注射器筒具有限定在所述注射器筒中的孔洞，所述注射器连接组件的流体路径被配置成流体连接到所述注射器筒的孔洞。

2、所述装置可以进一步包括以下细节，所述细节可以以任何组合彼此组合，除非明显相互排斥：

3、(i)所述注射器连接组件可以包括增压室，所述增压室耦接到管道连接器并且与所述管道连接器流体连接。所述管道连接器可以具有远侧部分，所述远侧部分耦接到所述增压室的近侧面；以及近侧部分，所述近侧部分被配置成流体连接到所述注射器筒的所述孔洞。所增压室可以具有远侧面，所述远侧面耦接到所述流体分配块的近侧面，并且流体连接到所述流体分配歧管。

4、(ii)所述装置可以进一步包括第一垫圈，所述第一垫圈安置在所述注射器连接组件的远端与所述流体分配块的近侧面之间并且耦接到所述远端和所述流体分配块的近侧面。所述第一垫圈可以包括与所述注射器连接组件的流体路径和所述流体分配歧管流体连接的孔。

5、(iii)所述第一垫圈可以具有近侧面和远侧面，其中所述近侧面和所述远侧面具有粘合剂层，所述粘合剂层安置在所述近侧面和所述远侧面上并且适于将所述注射器连接组件的所述远端粘附到所述流体分配块的近侧面。

6、(iv)所述流体分配歧管可以被配置成向每个微针中的出口通道提供基本上相等流速的流体组合物。

7、(v)所述流体分配歧管可以包括：近侧入口，所述近侧入口安置在所述流体分配块的所述近侧面内并且与所述注射器连接组件的远端流体连接；供应通道，所述供应通道流体连接到所述近侧入口并且被配置成将流体组合物分配到多个阻力通道；所述多个阻力通道流体连接到所述供应通道并且被配置成对所述流体组合物的流动提供阻力；多个出口孔隙，每个出口孔隙流体连接到阻力通道和流体出口通道。

8、(vi)所述流体分配块可以包括近侧部分，所述近侧部分具有耦接到远侧部分的近侧面的远侧面，其中所述供应通道和所述阻力通道安置在所述近侧部分的远侧面上和/或所述远侧部分的近侧面上。

9、(vii)所述流体分配块可以包括聚合物材料、玻璃材料和/或硅酮材料，并且所述流体分配歧管可以通过钻孔法、切割法、喷砂法、蚀刻法或其任何组合形成于所述流体分配块中。

10、(viii)流体分配块的近侧部分和流体分配块的远侧部分可以结合在一起。

11、(ix)阻力通道可以具有：400μm至1,000μm的长度；10μm至约20μm的轴向深度；以及15μm至70μm的横向宽度。

12、(x)所述多个微针可以是2至100个微针。

13、(xi)所述阻力通道中的每个阻力通道可以包括一个或多个入口孔隙，所述一个或多个入口孔隙适于与所述供应通道流体连接。所述阻力通道可以包括位于所述流体分配块的横向中心近侧的内阻力通道和位于所述流体分配块的所述横向中心远侧的外阻力通道。两个或更多个内阻力通道可以与一个入口孔隙流体连接；并且每个外阻力通道可以与一个入口孔隙流体连接。

14、(xii)所述装置可以进一步包括保护盖，所述保护盖耦接到所述注射器连接组件的远端并且被配置成保护所述微针流体块组件的物理完整性和/或无菌性。

15、(xiii)所述保护盖可以被配置成可滑动地耦接到所述注射器连接组件。

16、(xiv)所述装置可以进一步包括注射器，所述注射器包括筒，其中所述注射器连接组件的所述近端可以耦接到所述注射器筒并且流体连接到所述注射器筒的孔洞。

17、(xv)所述注射器可以进一步包括可滑动地安置在所述孔洞的纵向轴线内的柱塞，所述注射器适于响应于施加到所述柱塞的轴向力而喷射体积为1μl至500μl的安置在所述孔洞内的流体组合物。

18、(xvi)所述注射器可以适于在0.1秒至300秒的时间段内喷射所述体积的流体组合物。

19、(xvii)所述注射器可以包括安置在所述孔洞内的流体组合物。

20、(xviii)响应于施加到所述柱塞的轴向力，所述装置可以适于通过所述多个微针的出口通道将所述流体组合物递送到患者。

21、(xix)所述装置可以适于能够由用户手动操作，其中所述轴向力由所述用户的手施加。

22、(xx)所述多个微针进一步包括纳米形貌。

23、(xxi)所述微针的轴向长度可以为约50μm至约4000μm、约100至约3500μm、约150μm至约3000μm、约200μm至约3000μm、约250μm至约2000μm、约300μm至约1500μm或约350μm至约1000μm。

24、(xxii)流体组合物可以包含冠状病毒疫苗。

25、(xxiii)所述冠状病毒疫苗可以是灭活病毒疫苗、活病毒疫苗、重组蛋白疫苗、载体疫苗、rna疫苗或dna疫苗。

26、(xxiv)所述冠状病毒疫苗可以是sars-cov-2疫苗。

27、(xxv)所述sars-cov-2疫苗可以包括重组融合蛋白，所述重组融合蛋白包括与免疫球蛋白fc区或其片段连接的冠状病毒刺突s1蛋白或其片段。

28、根据第二方面，本公开提供了一种跨患者的皮肤屏障递送流体组合物的方法。所述方法包括：跨所述患者的所述皮肤屏障插入本公开的装置的多个微针；以及将流体组合物递送通过所述多个微针的流体出口通道到达所述皮肤屏障以下的位置。

29、所述方法可以进一步包括以下细节，所述细节可以以任何组合彼此组合，除非明显相互排斥：

30、(i)所述多个微针可以是2至100个微针。

31、(ii)所递送的流体组合物的总体积可以为1μl至500μl。

32、(iii)所述流体组合物可以以每微针每秒至多20μl、19μl、18μl、17μl、16μl、15μl、14μl、13μl、12μl、11μl、10μl、9μl、8μl、7μl、6μl、5μl、4μl、3μl、2μl、1μl、0.5μl、0.1μl或0.01μl的速率递送到所述患者。

33、(iv)所述方法可以进一步包括将所述流体组合物输送到所述患者的淋巴系统。

34、(v)所述注射器连接组件的所述近端可以耦接到所述注射器筒并且流体连接到所述注射器筒的孔洞；所述注射器可以进一步包括可滑动地安置在所述孔洞的所述纵向轴线内的柱塞，所述注射器可以适于响应于施加到所述柱塞的轴向力而喷射体积为1μl至500μl的安置在所述孔洞内的流体组合物；并且所述注射器可以包括安置在所述孔洞内的流体组合物。所述方法可以包括：将所述多个微针置于所述患者的皮肤上、接近所述患者的皮肤下的第一位置，其中所述第一位置接近所述患者的淋巴系统中的淋巴管和/或毛细淋巴管；将所述多个微针插入到所述患者体内达到至少穿透表皮并且所述微针中的至少一个微针的端部接近所述第一位置的深度；以及响应于向所述注射器的柱塞施加轴向力，通过所述多个微针将一定体积的流体组合物从所述装置递送到所述第一位置。

35、(vi)所述将所述多个微针插入到所述患者体内的深度可以为约50μm至约4000μm、约100至约3500μm、约150μm至约3000μm、约200μm至约3000μm、约250μm至约2000μm、约300μm至约1500μm或约350μm至约1000μm。

36、(vii)所述流体组合物可以递送到淋巴结、淋巴管、作为所述淋巴系统的一部分的器官或其组合。

37、(viii)所述淋巴结可以选自由以下组成的组：在手、脚、大腿(股淋巴结)、手臂、腿、腋下(腋窝淋巴结)、腹股沟(腹股沟淋巴结)、颈部(颈淋巴结)、胸部(胸肌淋巴结)、腹部(髂淋巴结)、腘窝淋巴结、胸骨旁淋巴结、主动脉外侧淋巴结、主动脉旁淋巴结、颏下淋巴结、腮腺淋巴结、下颌下淋巴结、锁骨上淋巴结、肋间淋巴结、膈淋巴结、胰淋巴结、乳糜池、腰淋巴结、骶淋巴结、闭孔淋巴结、肠系膜淋巴结、结肠系膜淋巴结、纵膈淋巴结、胃淋巴结、肝淋巴结、脾淋巴结，以及其任何组合。

38、(ix)流体组合物可以包含冠状病毒疫苗。

39、(x)所述冠状病毒疫苗可以是灭活病毒疫苗、活病毒疫苗、重组蛋白疫苗、载体疫苗、rna疫苗或dna疫苗。

40、(xi)所述冠状病毒疫苗可以是sars-cov-2疫苗。

41、(xii)所述sars-cov-2疫苗可以包括重组融合蛋白，所述重组融合蛋白包括与免疫球蛋白fc区或其片段连接的冠状病毒刺突s1蛋白或其片段。

42、(xiii)与静脉内、皮下、肌肉内或皮内施用途径相比，所述方法可以将约10至40倍浓度的冠状病毒疫苗递送到所述患者的淋巴结。

43、(xiv)与以相同剂量给予患者的相同冠状病毒疫苗的诸如静脉内、皮下、肌肉内或皮内注射的其它施用途径相比，所述方法可以使患者的th1(例如cd4+ifnγ+)t细胞和th2(例如cd4+il-4+)t细胞水平增加至多1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。

44、(xv)与以相同剂量给予患者的相同冠状病毒疫苗的诸如静脉内、皮下、肌肉内或皮内注射的其它施用途径相比，所述方法可以使患者的th1应答与th2应答的比率增加(例如cd4+ifnγ+ t细胞与cd4+il-4+ t细胞的比率增加)至多1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。

45、(xvi)所述方法提供的th1 t细胞的增加可以是th2 t细胞的增加的至多1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。

46、(xvii)与以相同剂量给予患者的相同冠状病毒疫苗的诸如静脉内、皮下、肌肉内或皮内注射的其它施用途径相比，所述方法可以使患者的cd8+(例如cd8+ifnγ+)t细胞增加至多1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。

47、(xviii)所述冠状病毒疫苗的浓度可以为至多10mg/ml、9mg/ml、8mg/ml、7mg/ml、6mg/ml、5mg/ml、4mg/ml、3mg/ml、2mg/ml或1mg/ml。

48、(xix)所述装置可以由用户手动操作，并且所述轴向力可以由所述用户的手施加。