用于治疗过敏反应的装置的制作方法

用于治疗过敏反应的装置
1.

背景技术：

1.过敏反应是一种严重的全身超敏反应，可能危及生命
。
肾上腺激素，也称为肾上腺素，是过敏反应的首选治疗方案
。
过敏反应的治疗主要集中在肾上腺激素的早期施用，目的是快速达到血浆和组织肾上腺素浓度的峰值
。
目前，过敏反应的一线治疗方法是使用
epipen
tm
或类似的自动注射器装置经由肌肉注射施用肾上腺素
。
然而，使用自动注射器自行施用肾上腺素治疗过敏性紧急情况有许多局限性
。
2.一个主要的限制是患者依从性的失败
。
许多携带自动注射器的人在紧急情况下无法及时使用，例如由于培训不足或避免疼痛或成本
。
所有这些因素都会导致进行治疗延迟，而这种延迟是未能成功治疗过敏反应的一个重要方面
。
儿童尤其如此
。
此外，许多有严重过敏反应风险的患者并不经常携带自动注射器，例如，由于成本
、
供应不足
、
设备尺寸或自满情绪
。
在严重过敏反应中，由于任何原因未能及时服用肾上腺素会造成严重的发病或死亡风险
。
3.已经设计出各种装置和制剂用于通过吸入输送肾上腺素来治疗哮喘
。1956
年，
rikerlaboratories
股份有限公司推出了第一款含有肾上腺素的加压计量吸入器
(mdi)
，以
medihaler-epi
tm
商标销售
。
其他类似的非处方肾上腺素吸入器后来上市，包括
primatenemist
tm
和
bronkaidmist
tm
。
历史上，这种吸入器通常使用氯氟碳化合物
(cfc)
作为推进剂，快速输送雾化肾上腺素，以治疗哮喘的急性发作
。
然而，根据
《
蒙特利尔议定书
》
逐步淘汰
cfc
导致
2011
年底淘汰了含
cfc
的肾上腺素
mdi。
4.最近的
primatenemist
tm
已被重新引入作为非处方
mdi
用于治疗支气管哮喘
。
新版
primatenemist
tm
使用氢氟烷烃
(hfa)
作为比
cfc
更环保的推进剂，描述于专利号为
8367734
的美国专利
。
含有肾上腺素或肾上腺素盐颗粒的无推进剂可吸入制剂，优选为干粉形式，描述于专利号为
8747813
的美国专利
。
5.某些设计用于治疗哮喘的肾上腺素
mdi
装置有时被用作或推荐作为肌肉注射的替代品，以达到治疗过敏反应的肾上腺素循环水平
。
然而，以前已知的可吸入肾上腺素系统的治疗效果被认为不如注射肾上腺素治疗过敏反应的治疗效果可靠，过敏反应是一种危及生命的疾病
。
由于可吸入肾上腺素系统尚未被证明在临床上等同于或优于可注射肾上腺素，因此尚未被用作安全可靠的过敏反应治疗方法
。
6.本领域需要适用于安全有效地治疗过敏反应的肾上腺素
mdi
以及使用其治疗过敏反应方法
。
本领域还需要改进计量吸入器，以便更快速
、
高效和可靠地将活性药物成分
(api)(
如肾上腺素
)
输送到肺和喉咽等治疗目标区域
。
2.

技术实现要素：

7.本公开描述了包括
api(
例如肾上腺素
)
制剂的计量吸入器
(mdi)
及其方法和用途
。
所公开的
mdi
以比现有的
api(
例如肾上腺素
)mdi
装置以更快速
、
更有效和更可靠的方式将
api(
例如肾上腺素
)
输送到喉和咽
(
统称为“喉咽”)
以及肺
。
在一个方面，输送到口腔的
api(
例如肾上腺素
)
的比例降低
。
在另一个方面，输送到喉咽和肺的
api(
例如肾上腺素
)
的比例
增加
。
在另一方面，输送到喉咽和肺的
api(
例如肾上腺素
)
的比例相对独立于计量吸入器是在横向定向还是同轴定向下使用
。
在另一个方面，
api(
例如肾上腺素
)
的全身输送发生得比替代施用模式
(
例如肌内注射，例如通过自动注射器
)
的情况更快且更一致
。
因此，所公开的
mdi
的使用增加了速度
、
效力和可靠性，并减少了治疗可通过吸入
api
治疗的疾病
、
病症或病害
(
例如，过敏反应
)
所需的吸入
api(
例如肾上腺素
)
的施用剂量
(
吸入羽流的计量体积
)
的数量和频率
。
在某些实施例中，经由所公开的
mdi
经口吸入输送的
api(
例如肾上腺素
)
在开始治疗的5分钟内
、
优选在4分钟内
、
更优选在3分钟内
、
还更优选在2分钟内提供急性过敏反应
(
例如过敏性休克
)
症状的解决
。
在一个实施例中，
api
是肾上腺素或其盐以外的化合物，其在给受试者用药后提供药用益处；优选该化合物以悬浮液的形式存在
。
在另一个实施例中，
api
是免疫原
(
例如疫苗
)。
8.在一个实施例中，本公开提供了一种
mdi
，该
mdi
包括：
(a)
包括
api(
例如肾上腺素或其药学上可接受的盐
)
的制剂
(
即，“api
制剂”)
，例如
api(
例如，肾上腺素或其药学上可接受盐
)
的悬浮液；和
(b)
具有一个或多个有效直径为
0.12mm
至约
0.33mm
的孔口的致动器
。
在一个优选的实施例中，
mdi
包括：
(a)
罐，所述罐包含包括
api(
例如肾上腺素或其药学上可接受的盐
)
的制剂；和
(b)
具有一个或多个有效直径为
0.12mm
至约
0.33mm
的孔口的致动器
。
优选地，
mdi
为加压计量吸入器
。
9.在一些方面中，致动器的一个或多个孔口的有效直径为从约
0.14mm
至约
0.31mm
；约
0.16mm
至约
0.29mm
；约
0.18mm
至约
0.22mm
；约
0.20mm
至约
0.25mm
；或约
0.21mm
至约
0.23mm。
在其它方面，致动器的一个或多个孔口的有效直径约为
0.22mm
或为
0.22mm。
在一个实施例中，所述一个或多个孔口在形式上是圆形的；或者，一个或多个孔口可以是花生形
、
三叶草形
、
十字形或槽形
。
在一个实施例中，致动器具有单个孔口
。
在另一个实施例中，致动器具有多个孔口，例如
2、3、4、5、6、7、8、9
或
10
个孔口，这些孔口可以具有相同的形状或不同形状的组合，例如上面指定的那些
。
在一个实施例中，致动器具有多个孔口
(
例如，圆形孔口
)
，这些孔口线性地布置
(
例如，当使用
mdi
时竖直地对准
)。
在一个实施例中，致动器具有如上所述的有效孔口直径和
15-20mm3、
优选
17-19mm3、
最优选
18mm3的贮槽容积和
/
或
0.55-0.75mm、
优选
0.60-0.70mm、
最优选
0.65
的岸台长度
(
即出口孔口的通道长度
)。
在特定实施例中，致动器具有
bespakbk632
或
bk679
致动器的构造
(
包括直径
0.33mm
的单个孔口
、18mm3的贮槽容积和
0.65mm
的岸台长度
)
，优选地具有
bespakbk634
或
bk665
致动器的构造
(
包括直径
0.30mm
的单个孔口
、18mm3的贮槽体积和
0.65mm
岸台长度
)
，更优选地，具有
bespakbk638
的构造
(
包括直径
0.25mm
的单个孔口
、18mm3的贮槽容积和
0.65mm
的岸台长度
)
，最优选地，具有
bespak bk633
或
bk671
致动器的构造
(
包括直径
0.22mm
的单个孔口
、18mm3的贮槽容积和
0.65mm
的岸台长度
)。
在一些实施例中，致动器具有从孔口的最靠近使用者的部分延伸约
1.5
至
3.5cm、
优选地约
2.0
至
3.0cm、
更优选地约
2.5cm
的接口
。
10.在其他方面，本公开的计量吸入器中的
api(
例如肾上腺素
)
制剂包括：
(a)api
的悬浮液
(
例如肾上腺素或其药学上可接受的盐
)
；
(b)
液化推进剂；以及
(c)
共溶剂
。
11.在一些方面，共溶剂基于制剂的总重量以从约
0.1
％至约4％
、
约
0.1
％至约3％
、
或
约
0.1
％至约2％
w/w
存在
。
在优选实施例中，共溶剂基于制剂的总重量以约1％
w/w
存在
。
在其他方面，共溶剂为乙醇
、
异丙醇
、
丙二醇
、
乙二醇
、
丙烷
、
丁烷
、
异丁烯
、
戊烷
、
二甲醚
、
乙醚或其混合物
。
在优选实施例中，共溶剂是乙醇
(
优选脱水乙醇
)。
12.在一些方面，液化推进剂
hfa-134a
基于制剂的总重量以约
95
％至约
99.5
％
w/w、
约
96
％至约
99
％
w/w
或约
97
％至约
99
％
w/w
存在
。
在其他方面，液化推进剂为
1,1,1,2-四氟乙烷
(hfa-134a)、1,1,1,2,3,3-七氟丙烷
(hfa-227)
或其混合物
。
在一个优选的实施例中，液化推进剂是
1,1,1,2-四氟乙烷
(hfa-134a)。
13.在一些方面，
api(
例如肾上腺素或其药学上可接受的盐
)
的悬浮液基于制剂的总重量以从约
0.1
％至约
0.5
％；约
0.1
％至约
0.4
％；或约
0.1
％至约
0.3
％
w/w
存在
。
在优选实施例中，
api(
例如肾上腺素或其药学上可接受的盐
)
在悬浮液中
。
在一些实施例中，
api
是肾上腺素游离碱
。
在优选实施例中，肾上腺素或其药学上可接受的盐包括基于制剂的总重量浓度为
0.19
％
w/w
的肾上腺素游离碱
。
14.在进一步的方面，本公开的
api(
例如肾上腺素
)
制剂可另外包括表面活性剂，例如选自单或聚山梨醇油酸酯
、
油酸和卵磷脂
。
在一个优选的实施例中，该制剂包括聚山梨醇酯
80。
在进一步的方面，本公开的
api(
例如肾上腺素
)
制剂可另外包括抗氧化剂，例如选自百里酚
、
生育酚
、
抗坏血酸棕榈酸酯
、
丁基羟基茴香醚
、
丁基羟基甲苯
、
没食子酸丙酯
、
柠檬酸
、
偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠的抗氧化剂
。
在一个优选的实施例中，该制剂包括百里酚
。
优选地，所述制剂不含偏亚硫酸氢盐；更优选该制剂不含亚硫酸盐
。
15.在另一个实施例中，本公开提供了向有需要的患者施用
api(
例如肾上腺素
)
的方法，或者提供了使用所公开的计量吸入器治疗需要
api(
例如肾上腺素
)
的患者的方法
。
在一些方面，本公开提供了
api(
例如肾上腺素
)
的用于使用所公开的计量吸入器治疗需要
api(
例如肾上腺素
)
的病人的用途
。
16.在另一个实施例中，本公开提供了一种治疗疾病
、
病症或病害的方法，所述疾病
、
病症或病害可通过在有需要的患者中吸入
api(
例如，过敏反应，例如过敏性休克
)
来治疗，所述方法包括使用所公开的计量吸入器通过经口吸入施用治疗有效量的
api(
例如肾上腺素
)。
在一些方面，本公开提供了
api(
例如肾上腺素
)
的用于通过使用所公开的计量吸入器经口吸入来治疗有需要的患者的过敏反应
(
例如过敏性休克
)
的用途
。
在一些方面，治疗过敏反应
(
例如，过敏性休克
)
的方法包括治疗或降低上呼吸道阻塞的可能性
。
在其他方面，计量吸入器是定向独立的计量吸入器，因为通过计量吸入器输送到患者的喉咽和肺的
api(
例如肾上腺素
)
的量与计量吸入器的同轴定向或横向定向相对独立
(
即，变化小于
10
％
)
；优选地，当计量吸入器处于横向定向时到达患者的喉咽和肺的
api(
例如肾上腺素
)
的输送剂量的比例是当计量吸入剂处于同轴定向时到达病人的喉咽和肺的输送剂量比例的至少
95
％
。
17.在另一个实施例中，具有过敏反应
(
例如，过敏性休克
)
的患者通过经由所公开的计量吸入器通过周期性地
(
例如，每
30-90
秒，优选地每
45-75
秒，更优选地约每
60
秒
)
给予
250mg
肾上腺素
(
例如，两次喘息
)
施用经口吸入来治疗，直到患者体验到对治疗的生理反应的主观意识
(
例如，对心率增加的意识
、
对身体或手部震颤的意识
、
或对心率增加和身体或手部震颤两者的意识
)。
18.通过参考以下详细描述，本公开的这些方面和其他方面将是显而易见的
。
为此，本文提出了各种参考文献，这些参考文献更详细地描述了某些背景信息和过程，并且每个参
考文献通过引用的方式整体并入本文
。
3.附图说明
19.图1提供了处于静止位置
(
面板
a)
和致动位置
(
面板
b)
的加压计量吸入器
(pmdi)
的截面图
。
该实施例中的
mdi
包括致动器
1、
致动器孔口
2、
制剂
3、
贮槽
4、
罐
5、
计量室
6、
杆7和致动器接口
8。
箭头9示出了在装置致动期间罐5的移动定向，导致制剂3通过致动器孔口2从计量室6排出
。
20.图2提供了示出解剖区域的节段艾伯塔理想化喉咙
(s-ait)
装置的示意图
。s-ait
模型的顶部输送到口腔
、
中间模型输送到喉咽
、
底部模型输送到上气管
。
21.图3提供了在各种定向上应用于
s-ait
的加压计量吸入器
(pmdi)
的示意图：
(a)
同轴
、
指向口腔后部，
(b)
横向
、
水平定向
。
22.图4提供了用于研究使用
s-ait
和过滤器的
pmdi
输送的肾上腺素沉积的实验设置，其中输送到过滤器模拟输送到肺
。
23.图5提供了肾上腺素在
30l/min
的吸入流速下
、
具有同轴插入角的在不同致动器孔口直径的感兴趣区域中的沉积
。(a)
示出了从每个区域回收的沉积的比较，以及
(b)
示出了每个感兴趣区域中的致动器孔口直径与沉积之间的函数关系
。
误差条表示标准偏差
(n
＝
5)。rd
＝回收剂量
。
24.图6提供了肾上腺素在
30l/min
的吸入流速下
、
在具有横向插入角的不同致动器孔口直径的感兴趣区域中的沉积
。(a)
示出了从每个区域回收的沉积的比较，以及
(b)
示出了每个感兴趣区域中的致动器孔口直径与沉积之间的函数关系
。
误差条表示标准偏差
(n
＝
5)。rd
＝回收剂量
。
25.图7提供了对于
(a)
口腔
、(b)
喉咽
、(c)
上气管和
(d)
过滤器中的每个孔口直径，用同轴和横向插入角获得的沉积物的比较，表示为回收剂量的百分比
。
误差条表示标准偏差
(n
＝
5)。rd
＝回收剂量
。
26.图8提供了在
30l/min
的吸入流速下对于每种孔径以同轴和横向插入角获得的到目标区域的总输送
(
取喉咽和过滤器中的沉积的总和
)
，以回收剂量的百分比表示
。
误差条表示标准偏差
。rd
＝回收剂量
。
27.图9提供了肾上腺素在具有同轴插入角和
0.22mm
的致动器孔口下在感兴趣跨流速的感兴趣区域中的沉积
。(a)
示出了从每个区域回收的沉积的比较，以及
(b)
示出了每个感兴趣区域中的流速与沉积之间的函数关系
。
误差条表示标准偏差
(n
＝
5)。rd
＝回收剂量
。
28.图
10
提供了肾上腺素在具有横向插入角和
0.22mm
的致动器孔口下在感兴趣跨流速的感兴趣区域中的沉积
。(a)
示出了从每个区域回收的沉积的比较，以及
(b)
示出了每个感兴趣区域中的流速与沉积之间的函数关系
。
误差条表示标准偏差
(n
＝
5)。rd
＝回收剂量
。
29.图
11
提供了在
(a)
口腔
、(b)
喉咽
、(c)
上气管和
(d)
过滤器中的感兴趣的流速下，使用
0.22mm
的致动器孔口以同轴和横向插入角获得的沉积的比较，表示为回收剂量的百分比
。
误差条表示标准偏差
(n
＝
5)。rd
＝回收剂量
。
30.图
12
提供了对于
0.22mm
直径孔口以同轴和横向插入角获得的感兴趣跨流速向目标区域的总输送
(
取喉咽和过滤器中沉积的总和
)
，表示为回收剂量的百分比
。
误差条表示标准偏差
。rd
＝回收剂量
。
31.图
13
提供了用商业
primatene mist hfa
致动器和
0.22mm
孔直径致动器以
10l/min
在感兴趣区域中获得的沉积的比较
。rd
＝回收剂量
。
误差条表示标准偏差
。rd
＝回收剂量
。
32.图
14
提供了用商业
primatene mist hfa
致动器和
0.22mm
孔直径致动器以
30l/min
在感兴趣区域中获得的沉积的比较
。rd
＝回收剂量
。
误差条表示标准偏差
。rd
＝回收剂量
。
33.图
15
提供了用商业
primatene mist hfa
致动器和
0.22mm
孔直径致动器以
60l/min
在感兴趣区域中获得的沉积的比较
。rd
＝回收剂量
。
误差条表示标准偏差
。rd
＝回收剂量
。
34.图
16
提供了用商业
primatene mist hfa
致动器和
0.22mm
孔直径致动器以
100l/min
在感兴趣区域中获得的沉积的比较
。rd
＝回收剂量
。
误差条表示标准偏差
。rd
＝回收剂量
。
35.图
17
提供了用商业
primatene mist hfa
致动器相对于
(vs)0.22mm
孔口直径致动器在所有检查流速下获得的喉咽沉积
。
给出了同轴和横向方位角的数据，以及两个方位的平均值
。
误差条表示标准偏差
。rd
＝回收剂量
。
36.图
18
提供了用商业
primatene mist hfa
致动器相对于
(vs)0.22mm
孔直径致动器在所有检查流速下获得的过滤器沉积
。
给出了同轴和横向方位角的数据，以及两个方位的平均值
。
误差条表示标准偏差
。rd
＝回收剂量
。
37.图
19
提供了用商业
primatene mist hfa
致动器相对于
(vs)0.22mm
孔口直径致动器在所有检查流速下获得的喉咽和过滤器的组合沉积
。
给出了同轴和横向方位角的数据，以及两个方位的平均值
。
误差条表示标准偏差
。rd
＝回收剂量
。
38.图
20
提供了用于测量颗粒尺寸分布的实验装置，其中下一代冲击器放置在无节段的成年艾伯塔理想化喉咙的下游
。
39.图
21
示出了
bespak bk633
致动器的几个视图
(
面板
a-e)。
4.具体实施方式
4.1
定义：
40.如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，否则以下术语和缩写具有所指示的含义：
41.本文使用的“约”是指在所述数字或范围的
10
％以内的值
。
42.本文中使用的“活性药物成分”(“api”)
是一种化学
、
生物或药物实体，包括任何具有药物效果的天然或合成化学或生物物质
。
典型的
api
包括但不限于抗体
、
抗原
、
生物材料
、
化学材料
、
药物
、
酶
、
激素
、
免疫原
、
探针
、
示踪剂
、
核酸
、
肽
、
蛋白质
、
选择性毒素和毒素
。
在某些实施例中，
api
是肾上腺素或其药学上可接受的盐
。
在另一个实施例中，
api
是肾上腺素或其盐以外的化合物，其在给受试者用药后提供药用益处；优选该化合物以悬浮液的形式存在
。
在另一个实施例中，
api
是免疫原
(
例如疫苗
)。
43.本文所用的“api
制剂”是指包含
api
的制剂
。
44.本文所用的“有效直径”是指面积等于孔口面积
(
其中致动器有一个孔口
)
或等于孔口面积之和
(
其中致动器有多个孔口
)
的圆，在垂直于孔口中心轴线的平面中在每个孔口的最窄部分处确定的直径
。
对于具有单个孔口的致动器，孔口的有效直径
(d
eff
)
可计算为
deff
＝
2√(
面积
/
π
)
；对于具有多个孔口的致动器，孔口的有效直径可计算为deff
＝
2√(∑
面积
/
π
)。
45.本文所用的“肾上腺激素”，也称为肾上腺素，是指具有以下化学式的化合物：并且具有名称
4-(1-羟基-2-(
甲基氨基
)
乙基
)
苯-1
，
2-二醇
。
本文所用的肾上腺素可以从天然来源获得，例如从动物的肾上腺获得，或者可以合成生产，例如从邻苯二酚获得
。
肾上腺素是一种手性分子
。
所公开的肾上腺素制剂可包含肾上腺素的
(l)-或
(d)-立体异构体或肾上腺素的药学上可接受的盐，或这种立体异构体的混合物
(
例如，光学活性混合物或外消旋混合物
)。
优选地，所公开的肾上腺素制剂含有肾上腺素或基本上包含
(l)-异构体的肾上腺素的药学上可接受的盐，例如，至少约
70
％
、80
％
、90
％或
95
％的肾上腺素是
(l)-异构体
。
肾上腺素或肾上腺素的药学上可接受的盐用于本文所述的装置
、
方法和用途
。
46.本文所用的“肾上腺素制剂”是指包含肾上腺素或肾上腺素的药学上可接受的盐的制剂
。
47.本文所用的“喉咽”和“喉咽输送”分别指喉和咽的统称，以及向喉和咽的组合输送
。
48.本文所用的“患者”是指人类患者
。
49.本文所用的“药学上可接受的盐”是指适合与人体组织接触使用而没有过度毒性
、
刺激
、
过敏反应等，并且与合理的益处
/
风险比相称的那些盐
。
药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的
。
例如，
s.m.berge
等人在
j.pharmaceutical sciences
，
1977
，
66
，
1-19
中详细描述了药学上可接受的盐
。
药学上可接受的肾上腺素盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸的那些肾上腺素盐
。
药学上可接受的无毒酸加成盐的示例是氨基与无机酸
(
如盐酸
、
氢溴酸
、
磷酸
、
硫酸和高氯酸
),
或与有机酸
(
如乙酸
、
草酸
、
马来酸
、
酒石酸
、
柠檬酸
、
琥珀酸或丙二酸
)
，或通过使用本领域使用的其他方法
(
如离子交换法
)
形成的盐
。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐
、
藻酸盐
、
抗坏血酸盐
、
天冬氨酸盐
、
苯磺酸盐
、
苯甲酸盐
、
硫酸氢盐
、
酒石酸盐
、
硼酸盐
、
丁酸盐
、
樟脑酸盐
、
樟脑磺酸盐
、
柠檬酸盐
、
环戊丙酸盐
、
二葡糖酸盐
、
十二烷基硫酸酯
、
乙磺酸盐
、
甲酸盐
、
富马酸盐，
2-羟基-乙磺酸盐
、
乳糖酸盐
、
乳酸盐
、
月桂酸盐
、
月桂基硫酸盐
、
苹果酸盐
、
马来酸盐
、
丙二酸盐
、
甲磺酸盐
、2-萘磺酸盐
、
烟酸盐
、
硝酸盐
、
油酸盐
、
草酸盐
、
棕榈酸盐
、
双羟酸盐
、
果胶酸盐
、
过硫酸盐
、3-苯基丙酸盐
、
磷酸盐
、
新戊酸盐
、
丙酸盐
、
硬脂酸盐
、
琥珀酸盐
、
硫酸盐
、
酒石酸盐
、
硫氰酸盐
、
对甲苯磺酸盐
、
十一酸盐
、
戊酸盐，等等
。
50.本文所用的“节段艾伯塔理想化喉咙”(s-ait)
是指成年艾伯塔理想化喉咙，其被划分成具有图2所示尺寸的多个部分
。
成人艾伯塔理想化喉可从英国诺丁汉的
copley scientific
有限公司商购
(
目录
#8511)。ait
已被证明是人类喉咙的生理学代表性模型，可预测患者的沉积模式
。mc shane
等人，
pulm.pharmacol.&therapeutics 50:72-79(2018)
；
sheth
等人，
intl.j.pharmaceutics528:360-371(2017)
；
weers
等人，
j.aerosol med.and pulmonary drug delivery 28:1-13(2015)。
51.本文所用的“基本干燥”是指含有不超过约
10
％重量的液体
。
优选地，所公开的肾上腺素颗粒含有不超过约
10
％
w/w
的液体，例如，颗粒可含有约1％至约8％；约2％至约6％的液体；或基于颗粒的总重量为约2％-约5％
w/w
的液体
。
52.本文所用的“治疗有效量”是指足以治疗所述疾病
、
病症或病害
、
或对所述疾病
、
病症或病害
、
或人累受试者的疾病
、
病症或病害的一种或多种嵌在机制产生预期效果的
api(
例如肾上腺素或其治疗可接受的盐
)
的量
。
在某些实施例中，当施用肾上腺素用于治疗过敏反应时，治疗有效量是指在施用于人时治疗
、
改善或预防人的过敏反应，或在具有过敏反应的人中表现出可检测的治疗或预防效果的肾上腺素的量
。
53.本文所用的“治疗”是指与施用
api(
例如肾上腺素
)
相关的治疗应用，其改善所指示的疾病
、
病症或病况或所述疾病
、
病症
、
或病况的一种或多种潜在机制，包括减缓或停止人类受试者的疾病
、
病症或病况或一种或多种潜在机制的发展
。
在某些实施例中，当肾上腺素施用于治疗过敏反应时，治疗是指用于减缓或停止过敏反应发展的治疗应用
,
用于在潜在暴露于过敏原和
/
或逆转过敏反应后防止发生过敏反应的预防性应用
。4.2
具体说明
54.过敏反应通常表现为严重和急性的多系统过敏反应，通常由细胞对过敏原的反应引发
。
过敏反应通常需要在急诊室进行治疗，如果治疗不当和不及时，可能导致死亡
。
由于美国过敏反应的数量正在逐渐增加，过敏反应的发生率预计也会增加
。
过敏反应发作可包括表现为皮肤或其他组织肿胀的血管性水肿
、
咽和
/
或喉肿胀引起的上呼吸道阻塞
、
以及支气管收缩引起的下呼吸道阻塞
。
过敏反应也可导致低血压，从而导致过敏性休克
。
55.在一个实施例中，本公开提供了一种计量吸入器
(mdi)
，例如加压
mdi
，其含有包含肾上腺素或其药学上可接受的盐的制剂，并且适用于通过吸入施用于有需要的患者，例如患有过敏反应的患者
。
本公开中使用的制剂包括包含肾上腺素或其药学上可接受的盐的制剂，其在非处方
mdi
中发现，例如在
mdiprimatenemist
中
tm
(hfa)
和本领域公开的其它
mdi
中
,
例如
,
公开号为
2005/061314
的美国专利
。
公开的
mdi
还包括致动器，该致动器具有一个或多个有效直径为约
0.12mm
至约
0.33mm
的孔口
。
在一些实施例中，包括公开的致动器的
mdi
减少了肾上腺素向口腔的浪费输送，并增加了肾上腺素向目标区域
(
如喉
、
咽和肺
)
的输送
。
因此，所公开的
mdi
具有所公开的致动器，该公开的致动器具有一个或多个有效直径为从约
0.12mm
至约
0.33mm(
例如
0.22mm)
的孔口，该
mdi
减少了治疗需要肾上腺素的患者
(
例如，用于治疗过敏反应
)
所需的施用剂量
(
例如，肾上腺素的计量体积
)
的数量
。
将肾上腺素输送到喉和咽有利于治疗或减少过敏反应患者上呼吸道阻塞的可能性
。
将肾上腺素输送到肺既有利于治疗过敏反应的肺表现，如支气管痉挛和肺水肿，也有利于实现肾上腺素的快速吸收和全身输送
。
将肾上腺素输送到口腔是浪费的，因为口腔不是治疗过敏反应
(
或哮喘等疾病
)
的目标区域，因为口腔中吸收的表面积很小，这导致全身输送有限且缓慢
。
此外，将肾上腺素输送到口腔通常会产生不愉快的味道，这可能会阻碍吸入肾上腺素的使用
。
在一些实施例中，当施用一定剂量的肾上腺素时，所公开的
mdi
通过使肾上腺素输送到这些目标区域较少地依赖于或相对独立于
mdi
的横向或同轴定向而提供更可靠的肾上腺素输送到喉
、
咽和肺
。
在一些实施例中
,
所公开的
mdi
提供了减少
mdi
插入角度的影响的益处，从而消除了对体积庞大且负担沉重的接口适配器
(
例如
,
间隔件或容纳室
)
的需要并且因此使得所公开的
mdi
更容易被具有过敏反应风险的患者携带并且能够可靠地将肾上腺素输送到用于治疗过敏反应的目标区域
。
56.根据本发明，含有包括肾上腺素或其药学上可接受的盐的悬浮液的
mdi
与具有一个或多个具有窄有效直径的孔口的致动器的组合使用，将可能导致在已经输送超过推荐剂
量之后致动器孔口的堵塞
。
在一些实施例中，例如，在
mdi
是适于紧急使用的有限剂量
mdi
的情况下，
mdi
提供最多5个吸入剂量
、
最多
10
个吸入剂量，最多
15
个吸入剂量
、
最多
20
个吸入剂量
、
最多
25
个吸入剂量
、
最多
30
个吸入剂量
、
最多
35
个吸入剂量
、
最多
40
个吸入剂量
、
最多
45
个吸入剂量或最多
50
个吸入剂量
。
这种有限剂量的
mdi
适用于在不堵塞致动器孔口的情况下为需要肾上腺素的患者提供短期治疗
(
例如，用于治疗过敏反应
)
，并且优选带有或附有说明推荐剂量的说明
。
57.所公开的肾上腺素制剂可以作为悬浮液制剂提供，包括适用于从
mdi
输送气雾剂的加压悬浮液制剂
。
在某些情况下，肾上腺素或其药学上可接受的盐的悬浮液包括悬浮在本文所述的液化推进剂
(
例如氢氟烷推进剂
)
和共溶剂中的肾上腺素颗粒
。
在某些方面，共溶剂以约
0.1
％至约4％
w/w
的量存在于制剂中
。
本文公开的
mdi
中所含的共溶剂的浓度促进了细颗粒中肾上腺素的气溶胶羽流或雾
(aerosolizedplume or mist)
的形成，这进一步增加了肾上腺素从口腔到喉腔的输送，从而增加了肾上腺素到肺的输送
。
58.在不局限于任何特定理论的情况下，所公开的致动器孔口直径和共溶剂浓度各自单独地或组合地提供了具有上述性能特征的
mdi
，其增加了肾上腺素向喉
、
咽和肺的治疗区域的输送，这减少了为了获得治疗结果而需要施用的剂量
(
例如
,
吸入羽流的计量体积
)。4.2.1
计量吸入器
(mdi)
59.在一些实施例中，
mdi
是非处方
mdi
，例如
mdiprimatenemist
tm
(hfa)
，其可从
armstrongpharmaceuticals
股份有限公司
(amphastarpharmacecals
的子公司
)
获得，其通过替换较小的致动器孔口进行了改进
。
在一些实施例中，
mdi
是公开号为
2005/061314
的美国专利中公开的计量吸入器，其通过替换较小的致动器孔口进行了改进
。
所公开的
mdi
优选为加压计量吸入器
。
在某些实施例中，
mdi
包括具有一个或多个孔口的致动器，所述孔口的有效直径为约
0.12mm
至约
0.33mm
；约
0.14mm
至约
0.33mm
；约
0.16mm
至约
0.29mm
；约
0.18mm
至约
0.27mm
；约
0.20mm
至约
0.25mm
；或约
0.21mm
至约
0.23mm。
在某些实施例中，致动器孔口的有效直径为约
0.22mm。
在某些实施例中，致动器孔口的有效直径为
0.22mm。
在一些实施例中，所公开的
mdi
是一种与定向无关的
mdi
，其可减少
mdi
插入角度的影响，从而消除了对体积庞大且负担沉重的接口适配器的需要
。4.2.2api
制剂
60.本公开的治疗制剂包括
api(
例如肾上腺素或其药学上可接受的盐
)(
即“api
制剂”)
，优选为悬浮液
。api(
例如肾上腺素或其盐
)
以通过将一个或多个计量体积的
api(
例如肾上腺素
)
输送至肺来有效发挥预期的治疗作用的量存在于制剂中
。
在一些实施例中，
api(
例如肾上腺素或其药学上可接受的盐
)
基于制剂的总重量以从约
0.1
％至约
0.5
％；约
0.1
％至约
0.4
％；约
0.2
％至约
0.5
％；或约
0.2
％至约
0.4
％
w/w
存在
。
在一些实施例中，
api(
例如肾上腺素或其药学上可接受的盐
)
，基于制剂的总重量以
0.10
％
、
约
0.11
％
、
约
0.12
％
、
约
0.13
％
、
约
0.14
％
、
约
0.15
％
、
约
0.16
％
、
约
0.17
％
、
约
0.18
％
、
约
0.19
％
、
约
0.20
％
、
约
0.21
％
、
约
0.22
％
、
约
0.23
％
、
约
0.24
％
、
约
0.25
％
、
约
0.26
％
、
约
0.27
％
、
约
0.28
％
、
约
0.29
％
、
约
0.30
％
、
约
0.31
％
、
约
0.32
％
、
约
0.33
％
、
约
0.34
％
、
约
0.35
％
、
约
0.36
％
、
约
0.37
％
、
约
0.38
％
、
约
0.39
％
、
约
0.40
％
、
约
0.41
％
、
约
0.42
％
、
约
0.43
％
、
约
0.44
％
、
约
0.45
％
、
约
0.46
％
、
约
0.47
％
、
约
0.48
％或约
0.49
％
w/w
存在
。
在一些实施例中，含有包括
api(
例如肾上腺素或其药学上可接受的盐
)
的制剂的
mdi
能够以单次吸入剂量向患
者输送有效量的
api(
例如肾上腺素
)。
在单次吸入中输送的
api(
如肾上腺素
)
的剂量范围为约
50
微克至数百毫克
。
例如，使用本发明的
mdi
在单次吸入中输送的
api(
例如肾上腺素
)
的剂量可以是约
50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335
，
340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495
或约
500
微克，或者使用本发明的
mdi
在单次吸入中输送的
api(
例如肾上腺素
)
的剂量可以是约
0.5、1、1.5、2、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、40、50、100、150、200、250
或约
300
毫克
。
61.所公开的肾上腺素制剂可包括肾上腺素的药学上可接受的盐，包括但不限于盐酸肾上腺素或酒石酸肾上腺素
。
或者，肾上腺素制剂可以包括肾上腺素游离碱
。
在一些实施例中，制剂中的肾上腺素由肾上腺素游离碱组成
。
所公开的肾上腺素制剂还可以包括两种或多种形式的肾上腺素的混合物
。
所公开的肾上腺素制剂还可以包括肾上腺素的一种或多种衍生物或类似物
。
衍生物或类似物可以从天然来源或从合成途径获得
。
肾上腺素的衍生物或类似物的示例包括但不限于苯基肾上腺素和去甲肾上腺素
。
62.所公开的
api(
例如肾上腺素
)
制剂优选含有颗粒形式的
api(
例如肾上腺素
)。
所公开的包括颗粒形式的
api(
例如肾上腺素
)
的
api(
例如肾上腺素
)
制剂优选是生物相容性的，并且任选地能够影响
api(
例如肾上腺素
)
的输送速率
。
在一些实施例中，颗粒形式
(
例如肾上腺素游离碱
)
的
api(
例如肾上腺素
)
被微粉化
。
在一些实施例中，
api(
例如肾上腺素
)
以颗粒的形式存在，所述颗粒的中值直径
(
例如质量中值空气动力学直径
)
为1μm至5μm，优选为约2μm，任选地几何标准偏差为
1-2
，优选为
1.5-1.6。
在一些实施例中，通过喷雾干燥获得颗粒形式的
api(
例如肾上腺素
)。
63.除了
api(
例如肾上腺素
)
，
api(
例如肾上腺素
)
制剂还可以包括多种药学上可接受的赋形剂
。
在一些实施例中，
api(
例如肾上腺素
)
制剂包括
api(
例如肾上腺素或其药学上可接受的盐
)
和至少一种药学可接受的赋形剂
。
无机材料和有机材料都可以使用
。
合适的材料可以包括但不限于脂质
、
磷脂
、
脂肪酸
、
无机盐
、
羧酸
、
氨基酸
、
碳水化合物
、
酒石酸盐和各种糖
。
在一些实施例中，
api(
例如肾上腺素
)
颗粒基本上或大体上不含液体，即颗粒基本上是干燥的
。
64.本公开的
api(
例如肾上腺素
)
制剂优选包括液化推进剂作为将
api(
例如肾上腺素
)
输送到肺的能量源
。
液化推进剂可以是氢氟烷
(hfa)
推进剂，其选自
1,1,1,2-四氟乙烷
(
也称为
hfa-134a)、1,1,1,2,3,3-七氟丙烷
(
也称为
hfa-227)、1
，
1-二氟乙烷
(
也称为
hfa-152a)
和1，3，3，
3-四氟丙烯
(
也称为
hpo-1234ze(e))、
或其混合物
。
在一些实施例中，氢氟烷烃推进剂是
hfa-134a。
在一些实施例中，液化推进剂
(
例如
hfa-134a)
基于制剂的总重量以约
95
％至约
99.5
％
w/w、
约
96
％至约
99
％
w/w
或约
97
％至约
99
％
w/w
存在
。
在某些实施例中，液化推进剂基于制剂的总重量以约
97
％
、98
％或
99
％，特别是约
98
％至约
99
％
w/w
存在
。
65.在一些实施例中，本公开的液化推进剂
(
或者，如果存在共溶剂，推进剂共溶剂混合物
)
在
20℃
下具有约3巴至约6巴
(
绝对
)
的蒸汽压
。
在
20℃
下更具体的代表性的蒸汽压力包括约
3.1
巴
、
约
3.2
巴
、
约
3.3
巴
、
约
3.4
巴
、
约
3.5
巴
、
约
3.6
巴
、
约
3.7
巴
、
约
3.8
巴
、
约
3.9
巴
、
约
4.0
巴
、
约
4.1
巴
、
约
4.2
巴
、
约
4.3
巴
、
约
4.4
巴
、
约
4.5
巴
、
约
4.6
巴
、
约
4.7
巴
、
约
4.8
巴
、
约
4.9
巴
、
约
5.0
巴
、
约
5.1
巴
、
约
5.2
巴
、
约
5.3
巴，约
5.4
巴
、
约
5.5
巴
、
约
5.6
巴
、
约
5.7
巴
、
约
5.8
巴或约
5.9
巴
(
绝对
)
，或通过使用上述蒸汽压力中的两个作为端点而产生的任何蒸汽压力范围
。
在一些方面，液化推进剂在
20℃
下具有约
3.7
巴至约
4.1
巴或约
5.5
巴至约
5.9
巴的蒸汽压，最优选为约
5.7
巴
(
绝对
)。
66.在一些实施例中，液化推进剂
(
或者，如果存在共溶剂，推进剂共溶剂混合物
)
的表面张力在
20℃
下为约
6mn/m
至约
9mn/m。
在
20℃
下更具体的代表性表面张力包括约
6.1mn/m、
约
6.2mn/m、
约
6.3mn/m、
约
6.4mn/m、
约
6.5mn/m、
约
6.6mn/m、
约
6.7mn/m、
约
6.8mn/m、
约
6.9mn/m、
约
7.0mn/m、
约
7.1mn/m、
约
7.2mn/m、
约
7.3mn/m、
约
7.4mn/m、
约
7.5mn/m、
约
7.6mn/m、
约
7.7mn/m、
约
7.8mn/m、
约
7.9mn/m、
约
8.0mn/m、
约
8.1mn/m、
约
8.2mn/m、
约
8.3mn/m、
约
8.4mn/m、
约
8.5mn/m、
约
8.6mn/m、
约
8.7mn/m、
约
8.8mn/m、
或约
8.9mn/m
，或通过使用上述表面张力中的两个作为端点而产生的任何表面张力范围
。
在一些方面，液化推进剂
(
或者，如果推进剂共溶剂混合物中存在共溶剂
)
的表面张力在
20℃
下约
6.8mn/m
至约
7.2mn/m
或约
8.5mn/m
至约
8.9mn/m。
67.优选在本公开的
api(
例如肾上腺素
)
制剂中包括共溶剂，以改善
api(
例如肾上腺素
)
的分散特性，并且还帮助溶解可能存在的任何表面活性剂
。
在某些方面，共溶剂促进在细颗粒中形成
api(
例如肾上腺素
)
的气溶胶羽流或雾，其能够在输送时到达肺的治疗区域
。
在一些实施例中，制剂中使用的共溶剂可以选自乙醇
、
异丙醇
、
丙二醇
、
乙二醇
、
丙烷
、
丁烷
、
异丁烷
、
戊烷
、
二甲醚
、
乙醚等，或其混合物
。
在某些实施例中，共溶剂是乙醇
。
共溶剂
(
例如乙醇
)
可以基于制剂的总重量以约
0.1
％至约4％
w/w、
约
0.1
％至3％
w/w
或约
0.1
％至
2f
％
w/w
的范围存在于制剂中
。
在某些实施例中，共溶剂
(
例如乙醇
)
基于制剂的总重量以约
0.5
％
w/w、
约1％
w/w
或约
1.5
％
w/w
存在
。
在一些实施例中，共溶剂
(
例如乙醇
)
基于制剂的总重量以
0.60
％
、0.61
％
、0.62
％
、0.63
％
、0.64
％
、0.65
％
、0.66
％
、0.67
％
、0.68
％
、0.69
％
、0.70
％
、0.71
％
、0.72
％
、0.73
％
、0.74
％
、0.75
％
、0.76
％
、0.77
％
、0.78
％
、0.79
％
、0.80
％
、0.81
％
、0.82
％
、0.83
％
、0.84
％
、0.85
％
、0.86
％
、0.88
％
、0.89
％
、0.90
％
、0.91
％
、0.92
％
、0.93
％
、0.94
％
、0.95
％
、0.96
％
、0.97
％
、0.98
％
、0.99
％
、1.00
％
、1.01
％
、1.02
％
、1.03
％
、1.04
％
、1.05
％
、1.06
％，
1.07
％
、1.08
％
、1.09
％
、1.10
％
、1.11
％
、1.12
％
、1.13
％
、1.14
％
、1.15
％
、1.16
％
、1.17
％
、1.18
％
、1.19
％
、1.20
％
、1.21
％
、1.22
％
、1.23
％
、1.24
％
、1.25
％
、1.26
％
、1.27
％
、1.28
％
、1.29
％
、1.30
％
、1.31
％
、1.32
％
、1.33
％
、1.34
％
、1.35
％
、1.36
％
、1.37
％
、1.38
％
、1.39
％或
1.40
％
w/w
存在
。
在某些方面，共溶剂
(
例如乙醇
)
基于制剂的总重量以约
1.00
％
w/w
存在
。
68.在某些实施例中，本公开中公开的
api(
例如肾上腺素
)
制剂具有中性
ph
，其允许使用金属容器和阀来消除任何潜在的不安全事件
(
例如玻璃破碎或甚至容器爆炸
)
，并且还提供了成本降低和容易制造
。
69.在一些实施例中，可将表面活性剂添加到
api(
例如肾上腺素
)
制剂中以提供改进的悬浮液特性
。
表面活性剂可以选自油酸
、
卵磷脂和山梨醇油酸酯，例如山梨醇单油酸酯和山梨醇三油酸酯
。
在一些实施例中，表面活性剂是山梨醇油酸酯，例如聚山梨醇酯
80。
表面活性剂包含在制剂中，以提高制剂的物理稳定性，并通过涂覆
api(
例如肾上腺素
)
颗粒确保从
mdi
持续输送药物，这反过来又防止颗粒聚集
、
防止颗粒粘附到容器壁上，并为
mdi
中的阀组件提供润滑
。
在某些实施例中，表面活性剂
(
例如聚山梨醇酯
80)
以小于制剂总重量的
0.05
％
、
小于
0.03
％
、
特别是约
0.02
％
w/w
存在
。
70.在一些实施例中，抗氧化剂可添加到
api(
例如肾上腺素
)
制剂中
。
抗氧化剂防止
api(
例如肾上腺素
)
的氧化，从而提高
api(
例如肾上腺素
)
在制剂中的稳定性
。
在某些方面，抗氧化剂可溶于制剂中
。
在一些实施例中，抗氧化剂选自百里酚
、
生育酚
、
抗坏血酸棕榈酸酯
、
丁基羟基苯甲醚
、
丁基羟基甲苯
、
没食子酸丙酯
、
偏亚硫酸氢钠
、
柠檬酸和亚硫酸钠
。
在某些实施例中，抗氧化剂是百里酚
。
在某些实施例中，抗氧化剂
(
例如百里酚
)
以小于制剂总重量的
0.05
％
、
小于
0.03
％
、
小于
0.02
％
、
特别是制剂总重量的约
0.01
％
w/w
存在
。
71.在一些实施例中，本公开的肾上腺素制剂包括肾上腺素
、hfa134a、
乙醇
、
聚山梨酯
80
和百里酚
。
在一些实施例中，肾上腺素制剂包含基于制剂总重量的
0.19
至
0.48
％
w/w
肾上腺素
、98.49
至
98.78
％
w/whfa134a、1
％
w/w
乙醇
、0.02
％
w/w
聚山梨醇酯
80
和
0.02
％
w/w
百里酚
。
在一些实施例中，肾上腺素制剂包含基于制剂总重量的
0.19
％
w/w
肾上腺素
、98.78
％
w/w hfa134a、1
％
w/w
乙醇
、0.02
％
w/w
聚山梨醇酯
80
和
0.01
％
w/w
百里酚
。
在一些实施例中，肾上腺素制剂包含基于制剂总重量的
0.27
％
w/w
肾上腺素
、98.70
％
w/whfa134a、1
％
w/w
乙醇
、0.02
％
w/w
聚山梨醇酯
80
和
0.01
％
w/w
百里酚
。
在一些实施例中，肾上腺素制剂包含基于制剂总重量的
0.35
％
w/w
肾上腺素
、98.62
％
w/w hfa134a、1
％
w/w
乙醇
、0.02
％
w/w
聚山梨醇酯
80
和
0.01
％
w/w
百里酚
。
在一些实施例中，肾上腺素制剂包含基于制剂总重量的
0.48
％
w/w
肾上腺素
、98.49
％
w/whfa134a、1
％
w/w
乙醇
、0.02
％
w/w
聚山梨醇酯
80
和
0.01
％
w/w
百里酚
。4.2.3
治疗方法
72.本文还提供了使用所公开的
mdi
的治疗方法和用途
。
在一些实施例中，提供了一种使用所公开的
mdi
将
api(
例如肾上腺素
)
施用于有需要的患者的方法
。
在一些实施例中，提供了一种
api(
例如肾上腺素
)
，其用于使用所公开的
mdi
给有需要的患者施用
。
在其他实施例中，提供了使用所公开的
mdi
治疗需要
api(
例如肾上腺素
)
的患者的方法
。
在一些实施例中，提供了一种
api(
例如肾上腺素
)
，其用于使用所公开的
mdi
治疗有需要的患者
。
此外，还设想了一种用于治疗过敏反应需要抢救治疗的患者的方法
。
因此，在另一个实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的患者的过敏反应的方法，包括使用所公开的
mdi
施用治疗有效量的
api(
例如肾上腺素
)。
在一些实施例中，提供了用于治疗有需要的患者的急性过敏反应的
api(
例如肾上腺素
)
，包括使用所公开的
mdi
施用治疗有效量的
api(
例如肾上腺素
)。
在一些实施例中，急性过敏反应是由世界过敏组织皮下免疫治疗全身反应分级系统
(“wao
分级系统”)
确定的1级或更高级别
。(coxl.
等人，
j.allergyclin.immunol.(2010)125(3):569-74)。
在另一个实施例中，急性过敏反应是由
wao
分级系统确定的2级或更高级别
。
在另一个实施例中，急性过敏反应为
wao
分级系统确定的3级或更高级别
。
在一个优选实施例中，对患者进行过敏反应治疗
。
73.在一些实施例中，计量吸入器是定向独立的计量吸入器，并且使用定向独立的定量吸入器进行施用不影响
api(
例如肾上腺素
)
向患者的输送
。
在一些实施例中，根据
30l/min
流速下的
s-ait
测试结果，与在装置处于同轴插入角的情况下输送到喉
、
咽和肺的比例相比，在装置处于横向插入角的情况下使用所公开的计量吸入器施用到喉
、
咽和肺的输送的
api(
例如肾上腺素
)
剂量的比例横向为至少
90
％
、95
％
、96
％
、97
％
、98
％或
99
％同轴
。
74.在一些实施例中，施用于患者的肾上腺素剂量可以选择为大致对应于足以触发患者肌肉震颤的剂量
。
在一些实施例中，肾上腺素在过敏反应开始后不久施用，例如在反应开
始后5分钟
、4
分钟
、3
分钟
、2
分钟或1分钟内施用
。
在某些实施例中，在治疗患者过敏反应中使用的治疗过敏反应或肾上腺素的方法包括根据本文所述的方法确定可吸入肾上腺素的近似有效剂量；以及在过敏反应发生后给患者施用近似有效剂量的可吸入肾上腺素
。
在一些实施例中，在过敏反应发生后不久第一次施用肾上腺素，如果过敏反应再次出现，则再第二次施用
。
因此，在另一个实施例中，本公开提供了一种治疗过敏反应或在治疗过敏反应中使用肾上腺素的方法，包括使用所公开的
mdi(
例如通过施用2次喘息
)
每1至
10
分钟
(
例如每
2、3、4、5、6、7
或8分钟
)
施用治疗有效量的肾上腺素，直到过敏反应得到改善
。
在一个具体实施例中，治疗包括每
60
秒施用两喘息肾上腺素，直到获得过敏症状的临床解决
。
在优选实施例中，治疗包括周期性地
(
例如，每
60
秒
)
施用两喘息肾上腺素，直到患者对治疗表现出生理反应
(
例如，心动过速
、
震颤或两者兼有
)。
这种生理反应与过敏症状的缓解密切相关
。
75.在一些实施例中，治疗方法和用途包括增加
api(
例如肾上腺素
)
到喉的输送
。
在一些实施例中，所公开的
mdi
提供的
api(
例如肾上腺素
)
的喉剂量是现有技术的
mdi(
例如
mdi-primatenemist
tm
(hfa)
，其具有约
0.42mm
的致动器孔口直径
)
提供的
1.6
倍至
3.6
倍
。
本文还设想了一种在过敏反应期间治疗或降低呼吸阻塞可能性的方法，该方法改进了过敏反应的治疗
。
因此，在另一个实施例中，本公开提供了一种在过敏反应期间治疗或降低呼吸阻塞可能性的方法
、
或提供了在过敏反应期间治疗或降低呼吸阻塞的可能性中使用的肾上腺素，包括使用所公开的
mdi
施用治疗有效量的肾上腺素
。
在一些实施例中，所公开的
mdi
提供了显著改善喉咽水肿治疗的喉咽剂量的肾上腺素
。
在另一个实施例中，本公开提供了一种治疗过敏反应期间的喉咽水肿的方法或在治疗过敏反应过程中的喉咽水肿中使用的肾上腺素，包括使用所公开的
mdi
施用治疗有效量的肾上腺素
。
在一些实施例中，治疗或使用的方法提供了通过临床评估确定的快速起效
。
在某些实施例中，起效小于
120
秒
、
小于
90
秒或小于
60
秒，优选在施用治疗后的
30
至
60
秒内，如通过临床评估所确定的
。
76.在一些实施例中，治疗或使用的方法包括增加
api(
例如肾上腺素
)
到肺
(
例如，到支气管
、
细支气管和
/
或肺泡
)
的输送
。
在某些实施例中，所公开的
mdi
在所施用的制剂剂量中提供大于
api(
例如肾上腺素
)
总重量的
20
％
、
大于
25
％
、
大于
30
％
、
大于
35
％
、
大于
40
％
、
大于
45
％或大于
50
％
w/w
的肺剂量，优选在所施用的制剂剂量中大于
api(
例如肾上腺素
)
总重量的
40
％
w/w。
77.在一些实施例中，使用本公开的
mdi
获得的
api(
例如，肾上腺素
)
的血浆浓度与通过注射施用的
api(
例如肾上腺
)
相比变化显著较小，从而提供了优于肌内施用的优点
。
在一些实施例中，通过使用所公开的
mdi
施用，在峰值和时间-峰值全身
api(
例如肾上腺素
)
浓度
(
分别为cmax
和
t
max
)
方面的这种降低的可变性
(
即更大的可靠性
)
导致治疗反应的更大一致性和改进的安全性
。
此外，增加的
api(
例如肾上腺素
)
以基本上干燥的形式作为颗粒输送到肺，促进了快速吸收和血浆浓度达到峰值的时间，进一步提高了
api(
例如肾上腺素
)
的治疗益处，例如，肾上腺素阻止快速发展的过敏反应的能力
。
78.在某些实施例中，除了上述益处之外，具有所公开的致动器孔口
(
具有有效直径
)
和共溶剂浓度的本公开的
mdi
提供了以减少的施用剂量
(
例如吸入羽流的计量体积
)
增加
api(
例如肾上腺素
)
到喉
、
咽和肺的目标区域的输送的可吸入施用
。
79.在另一个实施例中，提供套件用于治疗需要
api(
例如，用于治疗过敏反应的肾上腺素
)
的患者
。
这样的套件可以包括本公开的
mdi
和使用说明书
。
在一些实施例中，套件包括
根据本公开的
mdi
，其随时可用
(
例如，罐安装在致动器中
)。
在一些实施例中，根据本发明，套件在单个包装中包括一个或多个致动器和一个或更多个罐，其中罐和致动器是独立的部件，并且可选地还可以包括用于组合它们和使用它们的说明书
。4.2.4
编号的实施例
80.实施例1一种用于制造加压计量吸入器的套件，该套件包括：罐，所述罐包含包括活性药物成分
(api)
的制剂；以及适于容纳罐的致动器，所述致动器具有一个或多个有效直径为约
0.12mm
至约
0.33mm
的孔口
。
81.实施例
2、
实施例1的套件，其中
api
是悬浮的
。
82.实施例
3、
实施例1或实施例2的套件，其中
api
是肾上腺素或其药学上可接受的盐
。
83.实施例
4、
前述实施例中任一项的套件，其中一个或多个孔口的有效直径为从约
0.14mm
至约
0.31mm。
84.实施例
5、
根据实施例4所述的套件，其中所述一个或多个孔口的有效直径为约
0.16mm
至约
0.29mm。
85.实施例
6、
根据实施例5所述的套件，其中所述一个或多个孔口的有效直径为约
0.18mm
至约
0.27mm。
86.实施例
7、
根据实施例6所述的套件，其中所述一个或多个孔口的有效直径为约
0.20mm
至约
0.25mm。
87.实施例
8、
根据实施例7所述的套件，其中所述一个或多个孔口的有效直径为约
0.21mm
至约
0.23mm。
88.实施例
9、
根据实施例8所述的套件，其中一个或多个孔口的有效直径为约
0.22mm。
89.实施例
10、
根据实施例9所述的套件，其中一个或多个孔口的有效直径为
0.22mm。
90.实施例
11、
根据实施例
1-10
中任一项所述的套件，其中一个或多个孔口是圆形的
。
91.实施例
12、
根据实施例
1-10
中任一项所述的套件，其中一个或多个孔口包括一个或更多个花生形
、
三叶草形
、
十字形或槽形孔口
。
92.实施例
13、
根据实施例
1-12
中任一项所述的套件，其中致动器具有单个孔口
。
93.实施例
14、
根据实施例
1-11
中任一项所述的套件，其中致动器具有多个孔口
。
94.实施例
15、
根据实施例
1-14
中任一项所述的套件，其中制剂还包括：液化推进剂；和共溶剂
。
95.实施例
16、
根据实施例
15
所述的套件，其中共溶剂基于制剂的总重量以约
0.1
％至约4％
w/w
存在
。
96.实施例
17、
根据实施例
16
所述的套件，其中共溶剂基于制剂的总重量以约
0.1
％至约3％
w/w
存在
。
97.实施例
18、
根据实施例
17
所述的套件，其中共溶剂基于制剂的总重量以约
0.1
％至约2％
w/w
存在
。
98.实施例
19、
根据实施例
15-18
中任一项所述的套件，其中共溶剂为乙醇
、
异丙醇
、
丙二醇
、
乙二醇
、
丙烷
、
丁烷
、
异丁烯
、
戊烷
、
二甲醚
、
乙醚或其混合物
。
99.实施例
20、
根据实施例
19
所述的套件，其中共溶剂为乙醇
。
100.实施例
21、
根据实施例
15-20
中任一项所述的套件，其中液化推进剂基于制剂的总重量以约
95
％至约
99.5
％
w/w
存在
。
100.实施例
22、
根据实施例
21
所述的套件，其中所述液化推进剂基于所述制剂的总重量以约
96
％至约
99
％
w/w
存在
。
101.实施例
23、
根据实施例
22
所述的套件，其中所述液化推进剂基于所述制剂的总重量以约
97
％至约
99
％
w/w
存在
。
102.实施例
24、
根据实施例
15-23
中任一项所述的套件，其中所述液化推进剂在
20℃
下具有约
5.5
巴至约
5.9
巴
(
绝对
)
的蒸汽压，优选为约
5.7
巴
(
绝对
)。
103.实施例
25、
根据实施例
15-23
中任一项所述的套件，其中所述液化推进剂为
1,1,1,2-四氟乙烷
(hfa-134a)、1,1,1,2,3,3-七氟丙烷
(hfa-227)
或其混合物
。
104.实施例
26、
根据实施例
25
所述的套件，其中液化推进剂为
1,1,1,2-四氟乙烷
(hfa-134a)。
105.实施例
27、
根据实施例
15-26
中任一项所述的套件，其中所述
api
基于所述制剂的总重量以约
0.1
％至约
0.5
％
w/w
存在
。
106.实施例
28、
根据实施例
27
所述的套件，其中所述
api
基于所述制剂的总重量以约
0.1
％至约
0.4
％
w/w
存在
。
107.实施例
29、
根据实施例
28
所述的套件，其中所述
api
基于所述制剂的总重量以约
0.1
％至约
0.3
％
w/w
存在
。
108.实施例
30、
根据实施例
15-29
中任一项所述的套件，其中
api
是肾上腺素游离碱
。
109.实施例
31、
根据实施例
15-30
中任一项所述的套件，其中所述制剂还包含表面活性剂
。
110.实施例
32、
根据实施例
31
所述的套件，其中所述表面活性剂选自单或多山梨醇油酸酯
、
油酸和卵磷脂
。
111.实施例
33、
根据实施例
15-21
中任一项所述的套件，其中所述制剂还包含抗氧化剂
。
112.实施例
34、
根据实施例
33
所述的套件，其中抗氧化剂选自百里酚
、
生育酚
、
抗坏血酸棕榈酸酯
、
丁基羟基苯甲醚
、
丁基羟基甲苯
、
没食子酸丙酯
、
柠檬酸
、
偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠
。
113.实施例
35、
根据实施例
15
的套件，其中：
api
是悬浮液中的肾上腺素游离碱，浓度为基于制剂总重量的
1.9
％
w/w
；液化推进剂为
1,1,1,2-四氟乙烷
(hfa-134a)
；共溶剂为乙醇，基于制剂总重量为约1％
w/w
；其中，所述制剂还包括聚山梨醇酯
80
；以及百里酚
、
其中所述制剂不含亚硫酸钠
(
亚硫酸盐，
sulfites)。
114.实施例
36、
根据实施例
15-35
中任一项所述的套件，其能够输送一定剂量的肾上腺素或其药学上可接受的盐，使得当计量吸入器处于横向定向时，到达喉
、
咽和肺的输送剂量的比例为当计量吸入器处于同轴定向时，到达喉
、
咽和肺的输送剂量比例的至少
90
％，优选
地为至少
95
％，如在
30l/min
的流速下用节段艾伯塔理想喉咙测定的
。5.
示例
115.以下示例涉及开发一种使用雾化肾上腺素治疗过敏反应的新型疗法
。
使用光聚合物
rdg850(verogray
tm
，
stratasys
，
edenprairie
，
mn)
制作节段的艾伯塔理想喉咽
(s-ait)
装置，以估计胸腔外呼吸道
(
如口腔
、
喉和气管上段
)
内三个感兴趣区域的沉积情况
。
示出这些解剖区域的
s-ait
如图2所示
。
116.s-ait
用于评估通过商业
primatene mist hfa(
用
hfa-134a
配制的悬浮
mdi
，输送微粉化肾上腺素；
amphastarpharmaceutics)
在将肾上腺素输送到
s-ait
内的区域和下游过滤器中获得的沉积模式
。
肺剂量
(
以过滤器剂量为模型
)
是治疗过敏反应的重要指标，既有治疗支气管痉挛的作用，也有由于肾上腺素迅速进入全身循环的作用；而输送到喉和咽对于治疗或降低上呼吸道阻塞的可能性是可取的
。
示例1：用商用
primatene mist hfa mdi
沉积肾上腺素
117.通过使用美国药典
usp44(5)
总则
《601》
吸入和鼻腔药品-气雾剂
、
喷雾剂和粉末-性能质量测试
.2019)
中描述的实验装置并进行以下修改，将
mdi
直接致动到过滤器中以捕获以
10、30、60
或
100l/min
的流速从装置射出的药物剂量来量化药物输送
。
使用细菌
/
病毒过滤器
(vp7100
病毒
/
细菌过滤器，
kego
公司
)
代替
usp
中规定的
dusa(
剂量单位取样设备
)
来捕获
mdi
射出的剂量
。
在这两种方法中，吸入器以
30l/min
的吸入流速被直接致动到过滤器
/dusa
中，在每次致动之前，
mdi
摇动5秒，
mdi
被致动并保持
1-2
秒，并且通过吸入器和过滤器
/dusa
抽吸空气的真空泵在
10
秒后关断，并且通过适当的方法测定
mdi
发射并沉积在过滤器
/dusa
的内表面上的剂量
。
118.在每次测试期间输送三次致动，对应于商业制剂的标称标签声明的
375
μg肾上腺素
(3x125
μ
g)。30l/min
被认为是
mdi
的理想目标吸入流速
(
例如，
laube
等人，
eurrespirj.2011
，
37(6):1308
–
31)。
使用
s-ait
和下游过滤器检查通过商用
primatene mist hfa mdi
获得的沉积图案
。
使用两个吸入器插入角度进行测试，以研究吸入器定向对沉积的影响
。
吸入器定向为
(a)
与
s-ait
口腔轴线同轴，与水平面成
29
°
，或
(b)
沿0°
水平轴线横向指向
s-ait
的“舌”(
见图
3)
，以确定沉积对插入角度的依赖性
。
量化沉积
119.测试前，
s-ait
的内部涂有硅脂
(molykote316
；道康宁
)。
在为溶剂蒸发提供足够的时间
(
约
15
分钟
)
后，组装
s-ait
的六个部分，在配合表面之间涂抹真空润滑脂
(
高真空润滑脂，道康宁
)
以形成气密密封
。
然后将接口适配器
(
同轴或横向
)
固定到
s-ait
的入口，同时将过滤器
(
吸入8病毒
/
细菌过滤器；
kego
公司
)
放置在下游，以捕获胸外区域的药物逃逸沉积剂量
。
真空泵
(rv5
；
edwards)
用于产生通过
mdi、s-ait
和下游过滤器的气流，目标流速由控制阀设定，并由流量计
(model4043
，
tsi)
监测
。
实验装置的示意图如图4所示
。
120.在每次测试开始时，打开真空泵，并将流速设置为
30l/min(
体积
)
的目标值
。
将
mdi
剧烈摇晃3至5秒，然后将其放置在接口适配器中，并立即将其注入
s-ait。5
秒后，将
mdi
从接口适配器中移除，并重复该过程，直到将三次总的致动输送到喉和过滤器中
。
由于
primatene mist hfa
的标签声明为每剂
125
微克肾上腺素，因此每次测试的标称总标签声明为
375
微克
。
121.然后将
s-ait
和下游过滤器拆开，并通过
uv
光谱进行化学分析
。s-ait
的顶部
、
中部
和底部分别用
10、10
和
5ml
的
0.1n
盐酸洗涤两次，而过滤器用
10ml
的
0.1n
盐酸盐洗涤三次
。
使用二极管阵列紫外-可见分光光度计
(cary8454
；安捷伦
)
，通过相对于标准在
279nm
的最大波长下的紫外吸光度来量化每个样品中的相应药物质量
。
从
s-ait
的顶部
、
中部和底部以及下游过滤器回收的药物质量总和等于每次测试的总回收剂量
。
已知悬浮
mdi
在致动之间和在罐的使用寿命内表现出可变的药物输送
(
例如，
hatley
等人，
aerosolmedpulmdrugdeliv.2016,30(1):71-9
以及
chierici
等人
,expertopindrugdeliv.2020
，
17(7):1025-39)(hatley et al.,aerosol med pulm drug deliv.2016,30(1):71-9and chierici et al.,expert opin drug deliv.2020,17(7):1025
－
39)
；因此，通过每个单独测试的总回收剂量来归一化每个感兴趣区域中的体外沉积，以从结果中去除这种可变性源
。
122.在每次测试之前，
mdi
罐通过向废弃物发射一枪来启动
。
在每个定向上获得了五次重复测量
(n
＝
5)。
首先进行利用同轴插入角的测试块
、
然后进行利用横向插入角的测试块
。
实验室的环境条件用数字湿度计
/
温度计
(
带
hmp75b
湿度和温度探头的
mi70
测量指示器；维萨拉
)
监测；温度在
22.4
到
23.8℃
之间，而相对湿度在
4.1
到
21.3
％之间
。
结果和分析
123.表格1总结了商业
primatenemdi
流速为
10、30、60
和
100l/min
的
s-ait
和下游过滤器
(
反映输送至肺
)
的每个部分中测量的沉积
。
在
30l/min
时，同轴定向的平均回收剂量为
349.8
±
40.9
μ
g(
平均值
±
标准偏差
)
，横向定向为
368.4
±
12.9
μ
g。
这些平均回收剂量相当于标称标签声明的
93.3
％至
98.2
％，表明总回收率是足够的
。
表格
1、
在
10、30、60
和
100l/min
的吸入流速下，测量的感兴趣区域的肾上腺素沉积以回收剂量的百分比表示
。
数值报告为平均值，其中括号内为标准偏差
(n
＝
3)。
还报告了两个吸入器定向的平均值
(n
＝
6)。
124.导致喉和过滤器沉积的输送的肾上腺素剂量的比例取决于装置的插入角度
。
当流速从
10l/min
增加到
100l/min
时，喉和过滤器剂量沉积对插入角度的依赖性线性下降
(51.2
％同轴至
28.4
％横向；
64.0
％同轴至
40.2
％横向；
67.2
％同轴至
55.0
％横向；
68.0
％同轴至
71.1
％横向
)
，喉和过滤器的平均组合剂量沉积线性增加
(39.8
％
、52.1
％
、61.1
％和
69.5
％
)。
125.在
30l/min
时，在口腔中大约
30
％-50
％的剂量沉积
(33.2
％同轴，
57.0
％横向
)
，并且在喉剂量
(5.0
％同轴
vs7.6
％横向
)、
过滤器剂量
(58.9
％同轴
vs32.6
％横向
)
和输送到这些治疗目标区域的总剂量
(64.0
％同轴
vs40.2
％横向
)
中观察到对插入角度的相当大的依赖性
。
示例2：
30l/min
时致动器孔直径对沉积的影响
126.如示例1中所述，使用
s-ait
和下游过滤器比较从具有不同孔直径的
mdi
致动器输送的
primatene mist hfa
获得的沉积图案
。
对不同孔径的
mdi
致动器进行测试
。
从一组较大的五个标称直径
(
包括
0.48、0.42、0.33、0.30
和
0.22mm)
中选择三个致动器孔口直径
(
包括
0.42、0.33
和
0.22mm)
进行测试
(
零件号分别为
10028865
＝
bk631、10016813
＝
bk632
和
10016819
＝
bk633
；
bespak
，
consortmedical)。
测试期间使用了批号为
pr302d8
和
pr303e8
的
primatene mist hfa
罐
。
使用批号为
pr302d8
的罐进行同轴测试
。
使用批号为
pr303e8
的罐进行横向测试
。
每天测试后，用温肥皂自来水清洗致动器，然后用
diuf
水冲洗，并用压缩的建筑空气干燥
。
127.在每天测试之前，每个
mdi
罐都要通过向废弃物发射两枪来启动
。
与在每次测试前向废弃物发射一枪来启动相比，观察到的总沉积量之间没有差异
(
例如，表格1和表格2中的商业孔口直径下，两种启动方法的总回收剂量约为
360
μ
g)。
三个致动器孔口直径的测试顺序是随机的
。
对于每个致动器孔口直径进行了五次重复测量
(n
＝
5)。
首先进行利用同轴插入角的测试块，然后进行利用横向插入角的测试块
。
用数字湿度计
/
温度计
(
带
hmp75b
湿度和温度探头的
mi70
测量指示器；维萨拉
)
监测的实验室的环境条件示出温度在
22
到
25℃
之间，而相对湿度在4到
20
％之间
。
128.在第一系列测试中，对三个致动器中的每一个在
30l/min
的流速下进行沉积模式评估
。
使用同轴或横向定向的吸入器进行测试
。
结果和分析
129.表格2中总结了对于选定的致动器孔口直径，以
30l/min
的流速在
s-ait
和下游过滤器的每个部分中测量的沉积
。
图5和图6分别提供了同轴插入角度和横向插入角度下沉积的更多细节，而图7则比较了每个孔口直径的同轴定向和横向定向在每个感兴趣区域的沉积情况
。
图8示出了在测试的孔口直径处到喉咽和过滤器的总沉积
。
平均回收剂量范围从同轴定向中
0.22mm
孔口的
298.3
±
18.9
μ
g(
平均值
±
标准偏差
)
到横向定向中
0.42mm
孔口的
378.8
±
35.7
μ
g。
这些平均回收剂量相当于标称标签声明的
79.5
％至
101.0
％，表明总回收率是足够的
。
表格
2、
在吸入流速为
30l/min
时，在感兴趣区域测量的肾上腺素沉积，表示为各种致动器孔口直径的回收剂量的百分比
。
数值报告为平均值，括号内为标准偏差
(n
＝
5)。
130.对于最大的致动器孔口
(0.42mm)
，约
50
％的剂量沉积在口腔中
(42.4
％同轴，
54.3
％横向
)
，以及观察到喉剂量
(25.9
％同轴
vs16.0
％横向
)
以及喉和过滤器组合剂量
(54.5
％同轴
vs42.9
％横向
)
对插入角度有很大依赖性
。
对于
0.33mm
孔口直径，喉剂量和口腔剂量对插入角度的依赖性减小，尽管口腔剂量
(
约
44
％
)
和过滤器剂量
(
约
28
％
)
与具有较大
0.42mm
孔口直径和同轴插入角度获得的平均值相似，并且喉和过滤器的组合剂量基本上与插入角度无关
(51.4
％同轴
vs51.9
％横向
)。
对于
0.22mm
的最小孔口直径，在所有感兴趣区域中的沉积看起来基本上与吸入器定向无关
。
口腔中的沉积显著减少到回收剂量的约
27.5
％，而过滤器剂量增加至约
42
％
(
在图7中最明显
)。
喉和过滤器的组合剂量增加，基本上与吸入器定向无关
(69.4
％同轴的
vs66.5
％横向
)。
131.这些数据支持了几个结论
。
第一，与
0.42mm
的孔口直径相比，
0.33mm
和
0.22mm
的较小孔口直径在吸入器插入角度方面在治疗感兴趣的目标区域中提供了更一致的沉积
。
第二，
0.22mm
孔口直径的使用减少了向口腔的输送
。
第三，使用
0.22mm
孔径增加了对肺的输送，同时保持了输送到喉咽区域的剂量比例，从而增加了对感兴趣的治疗区域的输送
(
在吸入流速为
30l/min
时，观察到喉剂量为总回收剂量的约
25
％
)。
132.考虑到
s-ait
类似于体内胸外区域，这些结果表明，可以通过使用较小的致动器孔口
(
例如
0.22mm)
代替市售
primatene mist hfa mdi
中的较大致动器孔口来修改市售
primetene mist hfa
罐，以降低吸入器性能对插入角的依赖性，维持对喉的高剂量，并通过
将沉积从口腔转移到肺来增加输送到肺的剂量
。
在不受理论约束的情况下，发明人认为，这些效果部分是当使用具有较小孔口直径的致动器时由
mdi
发射的喷雾的动量减少引起的，从而减少了口腔中的沉积
。
考虑到沉积的这些有利变化，
0.22mm
致动器孔口被选为在一系列流速下进行进一步测试的良好候选者，如下一部分所述
。
示例3：
0.22mm
孔口直径在不同流速下的沉积行为
133.在
s-ait
和下游过滤器中，以多个感兴趣的吸入流速
(
包括
10、30、60
和
100l/min)
对用
0.22mm
直径的致动器孔口输送的
primatene mist hfa
的沉积进行量化
。
用于量化沉积物的方法与上一部分所述方法相同
(
见图
4)
，但吸入流速改为感兴趣的值
。
使用数字湿度计
/
温度计测量环境条件；温度在
21.5
到
23.5℃
之间，而相对湿度在
40
％到
65
％之间
。
每个实验的标称标签声明再次为
375
μ
g(3x125
μ
g)
肾上腺素
。
批号为
pr302d8
和
pr303e8
的罐再次用于本轮测试
。
134.首先以
30l/min
的流速测量同轴和横向插入角度的沉积，然后以
60l/min、100l/min、10l/min
和另外一组
30l/min
的流速进行实验
。
在吸入流速分别为
10、60
和
100l/min
时，进行了三次重复测量
(n
＝
3)。
对于
30l/min
，进行了六次重复测量，并将数据与前一部分中获得的
30l/min
和
0.22mm
致动器孔口直径的数据
(
其中进行了五次重复测量
)
进行了核对，总共进行了十一次重复测量
(n
＝
11)。
再次使用湿度计
/
温度计测量环境条件；温度在
21.5
到
23.5℃
之间，而相对湿度在
40
％到
65
％之间
。
结果和分析
135.表格3总结了在感兴趣的流速下使用
0.22mm
致动器孔口在
s-ait
和下游过滤器的每个部分中测量的沉积
。
图9和图
10
分别提供了利用同轴和横向插入角度获得的沉积的附加细节，而图
11
将每个感兴趣区域中的沉积与感兴趣流速上的同轴定向和横向定向进行比较
。
图
12
示出了在测试的孔口直径下喉和过滤器的总沉积
。
136.回收剂量范围为从在
10l/min
下横向定向的
241.1
±
26.0
μg至在
30l/min
下横向定向的
356.2
±
30.8
μ
g。
与上述第一组实验中观察到的相比，回收剂量的更大的可变性可能与在更高剂量计数下使用罐有关
。
对于
30、60
和
100l/min
的流速，无论吸入器定向如何，喉剂量始终在回收剂量的
19
％至
26
％之间
(
相当于
375
μg剂量的
71
至
98
μg之间的肾上腺素
)。
在
10l/min
时，喉剂量大致减半，约为回收剂量的
12.5
％
。
在所有流速下，过滤器剂量均在回收剂量的
40
％至
58
％之间
。
表格3在不同的吸入流速下，测量的感兴趣区域肾上腺素的沉积量表示为
0.22mm
致动器孔口直径的回收剂量的百分比
。
数值报告为平均值，括号内为标准偏差
(n
＝
3)。
还报告了两个吸入器定向的平均值
(n
＝
6)。
*30l/min
时的数据n＝
11(
两个定向的平均值n＝
22)。
137.图
13-16
比较了商用
primatene mist hfa
致动器和
0.22
毫米致动器在吸入流速分别为
10、30、60
和
100l/min
时每个感兴趣区域中的沉积情况
。
138.图
17、
图
18
和图
19
示出了
0.22
毫米致动器孔口对喉
、
过滤器以及喉和过滤器两者中沉积的影响
。
图
17
示出在所有流速下，
0.22mm
致动器向喉输送的剂量比商业致动器大得多；考虑到两个吸入器定向的平均沉积，
0.22mm
的孔口向喉输送的肾上腺素是商用致动器的
1.6
倍
(
以
100l/min)
至
3.6
倍
(
以
30l/min)。
图
18
示出了使用
0.22mm
致动器孔口的过滤器沉积保持较高
(
对于所有流速和吸入器定向而言高于
40
％
)
，与商业致动器相比，在同轴定向和横向定向之间发生的沉积变化较小，特别是在
10l/min、30l/min
和
60l/min
的较低流速下
。
图
19
示出了使用
0.22mm
致动器到喉和过滤器
(
例如，期望的治疗区域
)
的总体增加的沉积
。
139.从
10l/min
移动到
100l/min
，与表1中的商用致动器相比，喉和过滤器剂量沉积物对插入角度的依赖性较小
(64.9
％同轴至
59.9
％横向；
66.2
％同轴至
64.6
％横向；
73.1
％同轴至
78.1
％横向；
72.1
％同轴至
78.7
％横向
)
，而在所有流速下观察到更高的喉和过滤器总剂量沉积
(62.4
％对
39.8
％，
65.4
％对
52.1
％，
75.6
％对
61.1
％，以及
75.4
％对
69.5
％
)。
在
30l/min
及以上的流速下，喉和过滤器的组合剂量基本上与插入角度无关
。
示例4：用
0.22mm
致动器输送肾上腺素的颗粒尺寸分布测量和区域肺沉积预测
140.用
0.22mm
致动器输送的肾上腺素的颗粒尺寸分布使用图
20
所示的实验装置进行
。
简言之，下一代冲击器
(model170ngi
；
copley)
用于捕获在
30l/min
的吸入流速下离开常规非节段
ait(
此处用于最小化测定步骤
)
的剂量
。
测试前，在
ngi
内的
ait
和冲击板的内表面涂有硅脂
(molykote316
；道康宁
)。
吸入器按照本报告前面描述的方法进行处理和致动，每次测试使用三次致动
(
标称标签声明为
375
μg肾上腺素
)。
致动后，
ait
用
10ml0.1nhcl
洗涤两次，而
ngi
的每个板用
5ml0.1n
盐酸洗涤一次
。
如上所述，通过紫外光谱法在
279nm
的最大吸光度下测定样品
。
141.使用带有
primatene mist hfa
的
0.22mm
致动器孔口进行测试
。
使用横向插入角度和同轴插入角度，在每个定向上重复测量三次
。
通过线性插值
(
例如
hindswc.2nded.hoboken,nj:wiley
；
1999)
计算质量中值空气动力学直径
(mmad)
和几何标准偏差
(gsd)
来表征颗粒尺寸分布
。
经验证的区域肺沉积模型
(
例如，
javaheri
等人，
jaerosolsci.2013
，
64:81
–
93
和
finlay
等人，
lungdeliveryofaerosolizeddextran.2000
，
161:91-7
，
javaheri et al.,j aerosol sci.2013,64:81-93and finlay et al.,lung delivery of aerosolized dextran.2000,161:91
－
7)
用于在吸入量为
3.0
升
、
吸入流速为
30l/min、
吸入间隔为
(i)0
或
(ii)10
秒
、
呼气流速为
30l/min
的模拟呼吸下测量的颗粒尺寸分布来估计气管支气管和肺泡沉积
。
肾上腺素的密度取为
1.283g/cm3，空气密度取为
1.2kg/m3，空气的动态粘度取为
1.85
×
105kgm-1
s-1
。
结果
142.表格4总结了使用
0.22mm
致动器孔口获得的
ngi
测量结果
。
使用该孔口获得的分布，
mmad
约为2μm，
gsd
约为
1.63
，似乎不受插入角度的影响
。
表格5示出了在0和
10
秒的吸气和呼气之间的暂停期间，预测的总肺剂量以及气管支气管气道和肺泡区域之间的沉积分布
。
对于给定的屏息，两个插入角度的结果差异可以忽略不计
。
对于无屏息，肺总剂量约为
212
μg，其中约
37
μg沉积在气管支气管气道，其余约
175
μg沉积在肺泡区
。
对于
10
秒的屏息，由于肺泡区沉积增加至约
213
μg，肺总剂量显著增加至约
252
μ
g(
气管支气管剂量为约
39
μg，与无屏息情况相比，增加幅度可忽略不计
)。
表格
4、
使用
0.22mm
致动器孔口以及之前报告的商业致动器数据
,ngi
中的测量的沉积
。
括号中为带有标准偏差的平均值
。mmad
＝质量中值空气动力学直径，
gsd
＝几何标准偏差
。
*
商用致动器以前报告的沉积情况；此处使用线性插值法计算了商用产品的
mmad
和
gsd。
表格
5、0.22mm
致动器以
30l/min
吸气
、3.0l/min
吸气和
30l/min
呼气时的预测区域肺沉积
。
143.这些结果表明，鉴于在
ait
下游测得的肾上腺素的小颗粒分布，进入肺的大部分剂量可能会沉积在肺泡区域内
。
更长的屏气时间可能会通过增加肺泡剂量来增加沉积在肺的剂量
。
对于给定的屏气持续时间，无论吸入器插入角度如何，结果都是一致的，这表明
0.22
毫米可以提供一个相当坚固的平台，用于在合理的插入角度范围内输送肾上腺素
。
总结
144.进行了四项研究，以评估各种方法优化雾化肾上腺素治疗过敏反应的沉积的可行性
。
在第一项研究中，使用
s-ait
和下游过滤器以
30l/min
的吸入流速检查了商用
primatene mist hfa mdi
向各个感兴趣区域输送肾上腺素的情况
。
在第二项研究中，研究表明，在吸入流速为
30l/min
的情况下，使用比商用
primatene mist hfa
致动器孔口更小的
mdi
致动器会极大地影响
s-ait
和下游过滤器内的区域沉积
。
在
0.22mm
的最小孔口尺寸处，喉沉积显著增
加，而过滤器沉积仍然很高
。
小孔口提供了减少吸入器插入角度对沉积的影响的进一步益处
。
在第三项研究中，在一系列流速
(10、30、60
和
100l/min)
范围内使用
0.22mm
孔口进行的测试证实，喉剂量始终高于商用
primatene mist hfa mdi
的剂量
(
在
1.6
和
3.6
倍之间
)
，而过滤器剂量仍然很高
(
大于回收剂量的
40
％
)。
沉积模式还示出在
10l/min
及以上
(
例如，
10l/min、30l/min
和
60l/min)
的流速下对吸入器插入角度的依赖性降低
。
在第四项研究中，颗粒大小分布和区域肺沉积的建模表明，到达肺的大部分剂量预计将沉积在肺泡区域，并且吸气和呼气之间的屏气可以提供增强肺泡剂量和总肺剂量的手段
。
总体而言，这些结果表明，使用较小孔口致动器
(
例如，具有
0.22mm
直径孔口的致动器
)
为优化雾化肾上腺素的沉积提供了良好的候选者
。
示例5：经口肾上腺素治疗过敏反应
145.一项临床研究旨在评估患者经口吸入肾上腺素治疗的安全性
、
耐受性和疗效，该患者经历了在医生办公室环境中通过经口或注射挑战食物
、
药物
、
过敏提取物或疫苗暴露于抗原而出现2级或以上
(
通过
wao
分级系统确定的
)
急性过敏反应
。
研究获得了机构审查委员会的批准，并获得了研究参与者的知情同意
。
出现办公室急性过敏反应的研究参与者通过
bespak bk633
致动器经口吸入不含偏亚硫酸盐的肾上腺素
(primatene mist hfa
，
amphastarpharmaceuticals)
进行治疗，该致动器具有直径
0.22mm
的单孔
。
间隔
60
秒施用一至四剂量经口吸入肾上腺素，直到获得症状的完全临床解决
。
这种对治疗的生理反应
(
心率加快
、
震颤或两者兼有
)
的发展与急性过敏反应症状的完全缓解密切相关，通常与之一致
。
任何过敏症状的复发都用额外剂量的口腔吸入肾上腺素进行治疗
。
每剂包括两次喘息，每次喘息提供
125mg
肾上腺素的标称剂量
。
根据研究人员的判断，如果对经口吸入肾上腺素的临床反应被判断为不足，则可以在任何时候通过肌肉注射
0.3mg
肾上腺素作为标准护理
。
146.监测参与者对肾上腺素治疗的生理反应
(
例如，患者对身体或手部震颤的主观意识，患者对心率增加的主观意识
)、
开始治疗后生理反应的时间
、
过敏症状的完全缓解以及开始治疗后临床症状完全缓解的时间
。
表格6示出了临床研究的患者结果，表格7示出了患者症状
。
表格
6、
临床研究结果
表格
7、
临床研究症状
147.在所有研究参与者中，经口吸入肾上腺素可迅速缓解临床症状，包括喉咽和全身症状
。
在两种情况下，症状在最初缓解后复发，并在进一步经口吸入肾上腺素后迅速缓解
。
没有研究参与者需要肌肉注射肾上腺素治疗
。*****
148.本说明书中提及的所有美国专利
、
美国专利申请公开
、
美国专利申请
、
外国专利
、
外国专利申请和非专利公开，包括
2021
年3月
23
日提交的申请号为
63/165,102
的美国临时申请
,
其整体通过引用并入本文
。
149.尽管为了便于理解，已经对前述装置
、
组合物和方法进行了一些详细描述，但是显而易见的是，在所附权利要求的范围内可以实践某些改变和修改
。
因此，所描述的实施例被认为是说明性的而非限制性的，并且所要求保护的发明不限于本文给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等同物内进行修改
。