缝线

发明领域本发明涉及缝合线。更具体地，本发明涉及使用低共熔反应性挤出技术的抗感染缝线。

背景技术：

0、发明背景

1、缝线作为伤口闭合装置发挥着重要的作用，2017年的估计市场价值为36.8亿美元，而到2023年，预计价值会增长到50.2亿美元。然而，缝线的一个公认的缺点是，与大多数植入式医疗装置一样，它们易受细菌粘附和定植的影响，随着细菌渗透到伤口床中，这最终会导致手术部位感染(ssi)的发生。这导致由于伤口裂开和深部伤口组织脓肿而阻碍伤口修复。伤口感染随后引发升高的免疫反应，在极接近于缝合部位之处引起炎症和组织损伤，从而延缓愈合。由于医院再入院、门诊诊疗次数增加，以及因需要抗菌敷料或替代的抗菌和/或抗炎治疗疗程而导致伤口护理/处理的总成本增加，延长的伤口愈合利用了本已有限的医院资源。

2、手术部位感染(ssi)会导致严重的问题，并且仍然是术后死亡的主要原因，特别是根据cdc外科伤口分类(swc iv类)被认为是‘脏污染’的切口部位处。据报道，iv类伤口部位处ssi的发生率总体上超过了27％，并且在极端情况下，诸如在腹部剖腹手术和肠道手术，特别是结肠造口术中，发生率可高达40％。ssi的发生可能会导致重复手术、全身性抗生素的使用和延长的住院时间，每位患者的医疗保健费用大致额外增加高达6万美元。

3、在许多导致伤口未愈合的原因中，手术切口部位处的感染和后续炎症被认为是最重要的且可预防的原因。为了降低发生ssi的可能性，外科手术之前抗菌剂的短期疗程(被称为抗菌预防)是一种常见的技术。由于口服是施用这些抗菌剂的最广泛的途径之一，因此通常以此方式向患者给药，由于口服生物利用度低，往往导致高剂量，而且由于药物的高全身性水平而产生令人不快的副作用。为了最大限度减少这种情况，可通过将所选药物嵌入诸如伤口敷料、缝线等伤口护理装置中而将抗菌药物或具有不同性质的药物的组合局部递送到手术部位。

4、当对深部组织或内部器官进行外科手术(诸如结直肠区域手术和阑尾切除手术)时，药物递送变得越来越困难。对于这些深部组织手术，ssi的发生可能会有严重的后果，因为该部位在物理上很难进入。这些深部组织ssi会给患者带来高死亡风险，已发现，接受冠状动脉搭桥手术的患者如果发生深度ssi则死亡率为22％，这与在没有感染情况下为0.6％的死亡率形成了对比。除了高死亡率之外，还会对这些患者产生巨大的经济影响，发生ssi的患者平均需要额外住院20天，由于深度ssi而死亡的患者平均比存活下来的患者多花费6万美元以上(11)。因此，将一种或多种活性剂(api)，诸如具有抗菌活性的化合物掺入缝合材料中变得越来越重要。通过将api掺入缝线中而将包括抗菌剂和/或抗生素的药物直接递送到伤口部位为局部药物递送提供了一种高效的方法。通过使用具有抗菌性质的缝线，因此降低了ssi风险。这导致了伤口部位处药物的高局部浓度，同时消除了由于药物在全身中的高全身性水平所致的令人不快的副作用。

5、自从批准(2002)第一种抗菌剂涂覆的手术缝线(ethicon公司的plus抗菌手术缝线)以来，功能性缝线已经成为一种有前景的协助预防ssi的手段。英格兰皇家外科医学院(royal college of surgeons of england)支持使用抗菌缝线(2016年7月21日)，在ssi发生率较高的导致sw ii-iv类伤口(外科伤口分类)的外科手术(即，结直肠手术、剖腹产、胃部手术、肝/肾移植、腹部枪伤)中，或者即使发生率较低，ssi也可能危及生命(即，心脏手术)的情况下尤其如此。who设施层面支持预防ssi的实施手册(implementationmanual to support the prevention of s at the facility level)(2018)建议使用三氯生涂覆的缝线来减少术中感染的发生。nice指南还建议(2019)“当使用缝线时，特别是在进行儿科手术的情况下，它们应当涂覆抗菌三氯生，以降低手术部位感染的风险”。

6、迄今为止，许多研究已经证明了多种纳入药物的方法：通过诸如涂覆或接枝等表面改动将药物纳入现有缝线的表面上，经由熔体或电纺丝将药物纳入缝合线上，或者通过浸泡在含药物溶剂或其他高级液体(超临界co2)中而将药物浸渍到预制缝线的基质中。这些既定方法中的大多数都需要使用溶剂，并且因此会受到溶剂保留的影响。此外，去除溶剂的需求不可避免地会引入产品干燥，从而导致了多步骤和劳动密集型工艺。更为重要的是，这些方法的一个特定缺点是在不有害地影响缝线特性(诸如机械强度、线结安全性、摩擦系数)的情况下可实现的药物负载有限(通常<20％w/w)。这种有限的药物含量，加上这种类型的伤口闭合装置独特的微型性质则使得药物负载型缝线的效果不如预期，特别是在严重的ssi病例中。事实上，现有的杀菌剂涂覆的缝线仅仅防止缝合线表面上形成生物膜，而不是释放活性剂来确保缝合的手术部位周围形成无菌区。此外，感染部位处的抗菌剂不足可能会使细菌的基因突变激增，随后导致抗菌剂耐药性(amr)的快速产生。

7、最近的药物洗脱型缝线的发展提出了一种潜在的提供局部药物递送以改善伤口愈合的解决方案。尽管如此，还存在与在不负面地影响线的机械性质的情况下实现最优药物负载相关联的显著的局限性。这种有限的药物负载对于利用抗菌缝线作为有效的药物递送装置提出了挑战。

8、与单一疗法相比，同时使用两种或更多种抗菌剂的协同联合疗法已被报道为可防止amr，并且通常经由提供不同的互补机制来提供对抗多重耐药(mdr)病原体的更好的结果。关于抗感染治疗的联合救治概念(尽管仍有争议)在迅速产生对单一剂的耐药性时，或者在与任一种母剂相比时，联合带来显著提高的抗菌功效的情况下可能是有利的。

技术实现思路

1、本发明涉及共熔混合物在聚合物基缝合线中的用途。

2、本发明提供一种缝合线，所述缝合线包含至少一种聚合物和至少一种共熔混合物。

3、所述共熔混合物可包含一种或多种剂和选自以下各者的组中的一者或多者：脂肪酸、脂肪胺、脂肪醇或其两者或更多者的任何组合。

4、本发明可提供一种缝合线，所述缝合线包含：

5、a)至少一种生物相容性聚合物；以及

6、b)共熔混合物，所述共熔混合物含有至少一种活性药物成分。

7、所述共熔混合物可包含第一剂以及包括以下各者的组中的一者或多者

8、i)一种或多种活性剂，所述一种或多种活性剂能够与所述第一剂形成共熔组合物；或

9、ii)一种或多种脂肪酸；或

10、iii)一种或多种脂肪醇；或

11、iv)一种或多种脂肪胺；或

12、v)以上i)至iv)的任何组合，包括i)至iv)中的两者或更多者的任何组合。

13、优选地，所述聚合物是可生物降解的生物相容性聚合物。

14、优选的聚合物是或包括聚己内酯。

15、在优选的实施方案中，生物相容性聚合物是可生物降解的。聚合物可能够适应在挤出加工期间在聚合物之中或之上原位形成共熔混合物。

16、当从监管和实践的角度考虑到将抗生素负载型缝线施加到手术部位的潜在复原性时，可生物降解的聚合物可能是优选的。可能需要将诸如抗感染缝线的缝线施加到更易于发生ssi，但用替代的非全身性治疗更难以处理的手术部位。那些部位将包括深部组织和器官空间，在手术之后，除非再次打开伤口床，否则不可能进入所述深部组织和器官空间。

17、聚己内酯的生物降解活动是其用于前期工作中的主要原因。其他原因包括成本、在实验室中的可获得性。plga是另一种优选的可生物降解的生物相容性聚合物。

18、在替代实施方案中，生物相容性聚合物基本上是不可生物降解的。聚合物可能够适应在挤出加工期间在聚合物之中或之上原位形成共熔混合物。

19、在各种实施方案中，至少一种生物相容性聚合物选自包括以下各者的组：聚乙烯-乙酸乙烯酯(eva)、乙酸乙烯酯、硅树脂、聚己内酯、聚乙醇酸(pga)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(plga)、聚乳酸(pla)、聚二氧六环酮、聚卡普隆(乙交酯与ε-己内酯的共聚物)、聚(三亚甲基碳酸酯)类聚合物、聚丙烯(不可生物降解)、聚酯(不可生物降解)、尼龙(不可生物降解)。在特定实例中，聚合物是聚己内酯。

20、在优选的实施方案中，共熔形成组分中的一者是马来酸。

21、在优选的实施方案中，共熔形成组分中的一者是甲硝唑。

22、在优选的实施方案中，共熔形成组分中的两者是马来酸和甲硝唑。

23、在某些实施方案中，所述共熔混合物包含至少一种脂肪酸、脂肪醇和/或脂肪胺以在聚合物装置内原位生成液体共熔体系。

24、共熔形成组分中的一者可包括至少一种脂肪酸。

25、脂肪酸可为包含4至20个碳原子(任选地4至18个碳原子)的饱和或不饱和的单羧基或二羧基脂肪酸，或其混合物。脂肪酸可选自马来酸(c4；不饱和)、己酸(c6)、己二酸(c6)、癸酸(c10)、癸二酸(c10)、月桂酸(c12)、十二烷二酸(c12；不饱和)、十四烷二酸(c14；不饱和)、肉豆蔻酸(c14)或油酸(c18)。

26、可设想脂肪酸的混合物，包括癸酸和月桂酸的混合物；癸酸和肉豆蔻酸的混合物；油酸和月桂酸的混合物；以及油酸和癸酸的混合物。

27、共熔混合物可包含脂肪酸和第二脂肪酸、脂肪醇、脂肪胺或药物或其他剂。

28、本发明提供了抗感染液体共熔混合物用以减少手术部位感染(ssi)的用途。

29、本发明提供了共熔混合物用以提高缝线的润滑性的用途。

30、对于由高摩擦系数材料(例如，聚乳酸-由90％乙交酯和10％ l-丙交酯构成的共聚物)制成的缝线，一定程度的额外润滑可帮助减少组织拖拽并且避免施加期间的微创伤。

31、缝合线在缝线内原位生成从该材料渗出的共熔油，并且在这样做时可使表面具有润滑性。

32、本发明提供了抗感染液体共熔混合物用以减少手术部位感染(ssi)并提高缝线的润滑性的用途。

33、共熔混合物可包含能够与脂肪酸、醇或胺形成共熔混合物的药物(活性剂)。

34、脂肪醇可为直链或支链的饱和或不饱和的伯醇，其范围为少至4-6个碳到多至26-30个碳。脂肪醇可为3-甲基-3-戊醇(c6)；1-十二醇(c12)、二十一醇(c21)、反油醇(c18；单不饱和)、岩芹醇(c18；单不饱和)、1-十四醇(c14)、1-二十二醇(c22；饱和),、1-十三醇(c13)、1-十九醇(c19)、1-三十醇(c30)、1-十五醇(c15)、1-壬醇(c9)、1-二十三醇(c23)、鲸蜡醇(c16)、硬脂醇(c18)、1-癸醇(c10)或异辛醇(c8)。

35、脂肪胺可为任选地在氨基处被短链烷基(任选地为甲基)单取代或二取代的直链或支链的饱和或不饱和的胺。脂肪胺可具有少至4-6个碳到多至22-26个碳。脂肪胺可为十五胺(c15)、十六胺(c16)、十二烷胺(c14)、癸胺(c10)、十三胺(c13)、十八胺(c18)、十一胺(c11)、n,n-二甲基十四胺(c16)、十二胺(c12)或十八胺(c18)。

36、在一个实施方案中，药物(活性剂)是甲硝唑。

37、在实施方案中，药物可为

38、(1)具有硝基咪唑支架的抗细菌剂，诸如甲硝唑、替硝唑、尼莫拉唑；

39、(2)具有咪唑支架的抗菌剂，包括酮康唑、益康唑、克霉唑、噻康唑；

40、(3)作为咪唑或硝基咪唑的衍生物的抗病毒剂；

41、(4)由羧酸官能团组成的抗炎剂，诸如丙酸衍生物(布洛芬、萘普生)、乙酸衍生物(吲哚美辛、双氯芬酸)、邻氨基苯甲酸衍生物(甲芬那酸、甲氯芬那酸)；或

42、(5)包含具有强基团电负性的官能团的局部麻醉剂，诸如酰胺(利多卡因、丙胺卡因、布比卡因等)，酯(普鲁卡因、苯唑卡因、丁卡因等)。

43、通过使用所选抗菌剂与共成形剂的经由加成效应或不同作用机制显示出协同抗菌活性的共熔形式，增强了抗感染能力。

44、通过使用药物在聚合物载体内的共熔形式，增加了药物负载和递送能力。

45、使药物以共熔形式存在于聚合物载体内允许实现较高的药物负载，同时对缝合线的机械性质产生较少的负面影响。

46、药物通过缝线进行的受控递送可改进对术后疼痛、炎症和感染的处理，从而促进更快的手术恢复。

47、局部麻醉剂或镇痛剂通过缝线进行的受控递送可减少阿片剂消耗。

48、抗菌剂(其为抗生素、非抗生素抗菌剂，或具有天然抗菌活性的物质)的局部且受控的递送可降低对额外术后抗感染治疗，诸如抗菌伤口敷料和/或全身性(通常为经口施用)抗生素疗程的需求。

49、在一个实施方案中，本发明提供了一种缝合线，所述缝合线负载有含抗生素和脂肪酸的共熔混合物。

50、在一个特定实施方案中，本发明提供了一种使用热熔挤出来制造的缝合线，所述缝合线在聚己内酯中负载有甲硝唑与马来酸的1:1共熔混合物。

51、其他特定组合包括以下各者：

52、·甲硝唑-脂肪酸

53、·甲硝唑-己酸(c6)；甲硝唑-己二酸(c6)：注释：二羧基脂肪酸。

54、·甲硝唑—非甾类抗炎剂(nsaid)

55、·甲硝唑—布洛芬；甲硝唑—萘普生。

56、·三氯生(具有表示醚和苯酚两者的官能团)—脂肪酸

57、·三氯生—马来酸(c4：二羧基脂肪酸)。

58、·三氯生—nsaid

59、·三氯生—布洛芬

60、·利多卡因—nsaid

61、·利多卡因—布洛芬；利多卡因—萘普生

62、·利多卡因—脂肪酸

63、·利多卡因-癸酸(c10)；利多卡因-癸二酸(c10)；利多卡因-月桂酸(c12)；利多卡因-十二烷二酸(c12：二羧基脂肪酸)

64、·利多卡因-十四烷二酸(c14：二羧基脂肪酸)

65、·利多卡因-脂肪醇

66、·利多卡因-3-甲基-3-戊醇(c6)；利多卡因-1-癸醇(c10)；利多卡因-1-十二烷醇(c12)；利多卡因-1-十四醇(c14)。

67、·丙胺卡因-脂肪酸

68、·丙胺卡因-己二酸(c6)：二羧基脂肪酸；丙胺卡因-癸二酸(c6)：注释：二羧基脂肪酸；丙胺卡因-十二烷酸(c12，月桂酸)

69、·罗哌卡因-脂肪酸

70、·罗哌卡因-癸酸(c10)；罗哌卡因-癸二酸(c10)：注释：二羧基脂肪酸。

71、·罗哌卡因-十二烷酸(c12)。

72、·罗哌卡因-脂肪醇

73、·罗哌卡因-1-癸醇(c10)；罗哌卡因-1-十四醇(c14)

74、·脂肪酸-脂肪酸

75、·癸酸(65％w/w)和月桂酸(35％w/w)；癸酸(75％w/w)和肉豆蔻酸(25％w/w)；油酸(80％w/w)和月桂酸(20％w/w)；油酸(80％w/w)和癸酸(20％w/w)。

76、下表提供了汇总的共熔形成双组分，以及其相应的共熔形成组成范围：

77、表1

78、

79、

80、*应注意，组成在此表中以摩尔比书写。

81、缝线的某些实施方案的特征包括以下各者中的任一者或多者：

82、·药物含量沿着聚合物基质的主体的长度均匀地分布。这允许根据需要切割缝线。

83、·该装置在一些实施方案中由可生物降解或不可生物降解的聚合物，或者可生物降解和不可生物降解的聚合物的混合物制成。

84、·具有不同层，包括不同活性物质和/或具有不同释放活动的缝合线可使用来实现有差异的释放活动。

85、·本发明可提供一种缝线，所述缝线用作生物活性药物递送平台以改善术后伤口护理和处理，其中缝线包括治疗性低共熔溶剂(thedes)技术以提高缝线中的药物含量。

86、本发明还提供了一种用于生产具有高抗菌性组合负载的缝线的方法，所述方法包括使用治疗性低共熔溶剂(thedes)技术来显著提高缝线基质中的药物含量。

87、thedes允许在室温下在药物与反离子成分之间，或在主要pka值上显示出差异的两种药物之间通过诸如h键合或电荷辅助的h键合等非共价力来形成液体。

88、数据表明了相对于任一种母剂都更强的抗菌活性。

89、本发明因此提供了用作生物活性药物递送平台以改善术后伤口护理和处理的缝合线。

90、本发明描述了药物组合的用途，所述药物组合以增高的负载设计到缝线基质中以试图解决ssi和amr问题。

91、包括杀菌剂(例如，三氯生、氯己定)、抗菌脂质(诸如短链或中链脂肪酸)和/或基于胆碱的低共熔溶剂(des)的活性剂将使用反应性热熔挤出(rhme)以高负载掺入缝合线中，这是一种少溶剂的连续的且在工业上可扩展的技术。

92、诸位发明人已经成功地证明了内部生产药物负载型细丝的可行性，所述细丝的直径的范围是在100至400微米之间(等同于usp缝线尺寸5-0至1)。

93、更为重要的是，使用thedes技术在不显著影响挤出线的物理和机械特性的情况下掺入基本上增高的药物负载(>30％w/w)已经被证明是可行的。

94、此外，在需要较高负载的情况下，使用同轴多层挤出来产生皮芯型层状缝合线，所述层状缝合线提供了极限药物负载和优异机械强度的两面同利。