用于治疗癌症的组合疗法的制作方法

本发明涉及治疗癌症的方法，其包括施用阻断cd47(例如，hcd47)和sirpα(例如，hsirpα)之间的相互作用的剂联合化疗剂和至少一种另外的抗癌剂和/或至少一种另外的癌症治疗方式。

背景技术：

1、许多癌症的预后较差，即使在用可用的治疗剂治疗时也是如此。本领域需要新的治疗方法以提供另外的治疗选择并改善癌症患者的结果。

2、肿瘤细胞操纵髓系室以逃避抗肿瘤宿主免疫反应(gabrilovich等人,nat revimmunol(2012)12(4):253-68)。例如，虽然在正常细胞的表面上表达的cd47结合巨噬细胞上的sirpα并提供“不要吃我”信号，但还发现肿瘤细胞过表达cd47以逃避免疫监视的巨噬细胞组分(oldenborg,isrn hematol(2013)614619)。

3、巨噬细胞介导的癌细胞破坏需要破坏“不要吃我”信号(例如cd47-sirpα)和激活“吃我”信号。两种组分单独都不足以引发针对肿瘤细胞的最大吞噬反应。如上所述，cd47通过其与巨噬细胞上的sirpα的相互作用提供基本的“不要吃我”信号。促吞噬“吃我”信号可以通过与其激活性fcγ受体结合而被提供给相同的巨噬细胞。例如，促吞噬“吃我”信号可以通过抗肿瘤抗体与巨噬细胞上的fc受体的结合来提供。

4、本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利出版物和uniprotkb/swiss-prot登录号均通过引用整体并入本文，如同每个单独的参考文献被具体和单独地指示为通过引用并入。

技术实现思路

1、在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体施用有效量的(a)包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽，(b)抗her2抗体，(c)抗vegf2抗体，和(d)紫杉醇；其中所述sirpαd1结构域变体包含seq id no:81或seq id no:85的氨基酸序列；其中所述fc结构域变体是(i)包含l234a、l235a、g237a和n297a突变的人igg1 fc区，其中编号是根据kabat的eu索引；(ii)包含a330s、p331s和n297a突变的人igg2 fc区，其中编号是根据kabat的eu索引；(iii)包含s228p、e233p、f234v、l235a和delg236突变的人igg4 fc区，其中编号是根据kabat的eu索引；或(iv)包含s228p、e233p、f234v、l235a、delg236和n297a突变的人igg4fc区，其中编号是根据kabat的eu索引，其中所述癌症是胃癌或胃食管连接部(gej)癌，并且其中所述个体已接受过至少一种用于胃癌或gej癌的先前治疗。在一些实施方案中，所述胃癌或gej癌是her2过表达(例如，her2+)的胃癌或her2过表达的gej癌。在一些实施方案中，所述个体已接受过抗her2抗体、抗her2抗体和氟嘧啶、抗her2抗体和铂基化疗剂、或铂基化疗剂的先前治疗。在一些实施方案中，个体在抗her2抗体、抗her2抗体和氟嘧啶、抗her2抗体和铂基化疗剂、或铂基化疗剂的治疗期间或之后已进展。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗vegf抗体是雷莫芦单抗。在一些实施方案中，所述包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽以约10至约60mg/kg的剂量每周一次(qw)，诸如10mg/kg、15mg/kg或30mg/kg每周一次施用。在一些实施方案中，所述包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽以10mg/kg、15mg/kg或30mg/kg的剂量每两周一次施用。在一些实施方案中，所述曲妥珠单抗以8mg/kg的初始剂量然后是6mg/kg每三周一次施用。在一些实施方案中，所述曲妥珠单抗以6mg/kg的初始剂量然后是4mg/kg每两周一次施用(例如，6mg/kg的初始剂量，然后是初始6mg/kg剂量后两周时的4mg/kg剂量，然后是第一次4mg/kg剂量后每两周的4mg/kg剂量)。在一些实施方案中，所述紫杉醇以80mg/m2的剂量在28天周期的第1、8和15天施用。在一些实施方案中，在接受治疗的患者群体中，所述群体的总反应率(orr)大于65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。

2、在一些实施方案中，所述包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽形成同源二聚体。在一些实施方案中，所述个体是人。

3、在一些实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含在药学上可接受的载剂中的包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽，所述多肽用于与抗her2抗体、抗vegfr2抗体和紫杉醇组合；其中所述sirpαd1结构域变体包含seq id no:81或seq id no:85的氨基酸序列；其中所述fc结构域变体是(i)包含l234a、l235a、g237a和n297a突变的人igg1 fc区，其中编号是根据kabat的eu索引；(ii)包含a330s、p331s和n297a突变的人igg2 fc区，其中编号是根据kabat的eu索引；(iii)包含s228p、e233p、f234v、l235a和delg236突变的人igg4fc区，其中编号是根据kabat的eu索引；或(iv)包含s228p、e233p、f234v、l235a、delg236和n297a突变的人igg4 fc区，其中编号是根据kabat的eu索引，并且其中所述试剂盒包含用于向患有胃癌或胃食管连接部(gej)癌、已接受过至少一种用于胃癌或gej癌的先前治疗的个体施用所述包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽与所述抗her2抗体、所述抗vegfr2抗体和所述紫杉醇组合的说明书。在一些实施方案中，所述胃癌或gej癌是her2+胃癌或her2+gej癌。在一些实施方案中，所述抗her2抗体是曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗vegfr2抗体是雷莫芦单抗。在一些实施方案中，所述个体接受了使用抗her2抗体(例如曲妥珠单抗)和/或氟嘧啶和/或铂基化疗剂的先前治疗(或多种治疗)。在一些实施方案中，所述个体的所述胃癌或gej癌在包含抗her2抗体(例如曲妥珠单抗)和/或氟嘧啶和/或铂基化疗剂的先前治疗(或多种治疗)期间或之后进展。在一些实施方案中，所述个体的包含抗her2抗体(例如曲妥珠单抗)和/或氟嘧啶和/或铂基化疗剂的先前治疗(或多种治疗)失败(例如，在之后复发或没有反应)。在一些实施方案中，所述先前治疗(或多种治疗)包含抗her2抗体和氟嘧啶(例如，在相同的治疗线期间或在不同的治疗线期间施用)。在一些实施方案中，所述先前治疗(或多种治疗)包含抗her2抗体和铂基化疗剂(例如，在相同的治疗线期间或在不同的治疗线期间施用)。

技术特征：

1.一种治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体施用有效量的(a)包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽，(b)抗her2抗体，(c)抗vegf2抗体，和(d)紫杉醇；

2.如权利要求1所述的方法，其中所述个体已接受过抗her2抗体、抗her2抗体和氟嘧啶、或抗her2抗体和铂基化疗剂的先前治疗。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述抗her2抗体是曲妥珠单抗。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述抗vegf抗体是雷莫芦单抗。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述胃癌或gej癌是her2+胃癌或her2+gej癌。

6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽以10mg/kg的剂量每周一次施用。

7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽以15mg/kg的剂量每周一次施用。

8.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽以30mg/kg的剂量每周一次施用。

9.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽以10mg/kg的剂量每两周一次施用。

10.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽以15mg/kg的剂量每两周一次施用。

11.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽以30mg/kg的剂量每两周一次施用。

12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述曲妥珠单抗以8mg/kg的初始剂量然后是6mg/kg每三周一次施用。

13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述曲妥珠单抗以6mg/kg的初始剂量然后是4mg/kg每两周一次施用。

14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述紫杉醇以80mg/m2的剂量每周一次在每四周周期的三周施用。

15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述紫杉醇以80mg/m2的剂量在每28天周期的第1、8和15天施用。

16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，在接受治疗的患者群体中，所述群体的总反应率(orr)大于65％。

17.一种试剂盒，其包含在药学上可接受的载剂中的包含sirpαd1结构域变体和fc结构域变体的多肽，所述多肽用于与抗her2抗体、抗vegfr2抗体和紫杉醇组合；

18.如权利要求17所述的试剂盒，其中所述胃癌或gej癌是her2+胃癌或her2+gej癌。

19.如权利要求17或18所述的试剂盒，其中所述抗her2抗体是曲妥珠单抗。

20.如权利要求17至19中任一项所述的试剂盒，其中所述抗vegfr2抗体是雷莫芦单抗。

21.如权利要求17至20中任一项所述的试剂盒，其中所述个体已接受过抗her2抗体、抗her2抗体和氟嘧啶、或抗her2抗体和铂基化疗剂的先前治疗。

技术总结
本发明提供了治疗癌症的方法，其包括将包含SIRPαD1结构域变体和Fc结构域变体的多肽(例如融合多肽)与至少一种化疗剂和/或至少一种治疗性抗体组合施用。还提供了相关的试剂盒。

技术研发人员：万虹,B·J·希姆,S·兰多夫,J·庞斯,T·C-C·郭
受保护的技术使用者：ALX肿瘤生物技术公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15