用于树突棘生成的某些肌成束蛋白结合化合物的制作方法

本文提供了用于促进树突棘生成和用于治疗神经元疾病或障碍的方法。

背景技术：

1、神经系统障碍是脑、脊髓和外周神经系统的疾病。就流行病学和个体发病率而言，最大的社会成本是由神经退行性病症造成的，神经退行性病症导致神经元以及它们之间的突触连接的损伤或损失。这些病状中最突出的是阿尔茨海默氏病(alzheimer’s disease)和帕金森氏病(parkinson'sdisease)。其他神经退行性病症和年龄相关性病症包括例如帕金森病痴呆、血管性痴呆、肌萎缩侧索硬化、额颞叶痴呆、遗传综合征(例如唐氏综合征)、损伤相关病症(例如创伤性脑损伤、慢性外伤性脑病、中风)和性质上通常被认为是纯粹精神病的病症，诸如精神分裂症和抑郁症。

2、研究人员已经对数百种神经系统疾病进行分类，诸如脑肿瘤、癫痫、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和中风，以及与老年相关的病症(诸如痴呆)。一些此类病症由突触(两个不同神经元之间的接合部)的进行性丧失和最终神经元的丧失(神经退行性变)引起。不幸的是，有效治疗神经退行性疾病的治疗剂几乎不可能开发。脑中的神经元通过将神经递质(与树突上的受体结合的化学物质)释放到突触中，改变接收神经元的电位来彼此通信。神经元释放神经递质的部分是轴突(突触的突触前侧)，突触受神经递质影响的部分称为树突棘(突触的突触后侧)。突触接合部的数目、位置和甚至形状的变化构成记忆、学习、思考和我们个性的基础。脑的各个部分可能受到神经元退行性变的影响，并且遭受突触和神经元的显著丧失。恢复棘密度和替代脑中丧失的突触的新方法的开发对于治疗神经退行性和发育认知障碍的宿主具有重要意义。

3、树突复杂性、突触发生和神经元的正确发育和功能受生长因子诸如脑源性神经营养因子(bdnf)内源性调控。虽然最近已报道一些小分子表现出神经营养样活性，但尚未证明这些分子会促进树突棘形成。小分子的新细胞靶标的鉴定可导致许多神经退行性和精神发育障碍的治疗，并且将具有提供改善的记忆和学习的潜力。因此，促进棘形成的小分子在改善神经退行性疾病(诸如阿尔茨海默氏病)的认知缺陷方面具有潜在用途，并且还可以用作一般的认知增强剂。然而，需要具有此类活性的药学上可接受的化合物。

技术实现思路

1、本文提供了用于促进树突棘生成和用于治疗神经元疾病或障碍的方法。

2、在一些实施方案中，提供了促进患者的树突棘生成或治疗患者的神经元疾病或障碍的方法，该方法包括使肌成束蛋白(fascin)与某些化合物接触，这些化合物与肌成束蛋白相互作用或抑制肌成束蛋白的活性。在一些实施方案中，提供了促进患者的树突棘生成的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的丙咪嗪(imipramine)：

3、

4、或其药学上可接受的盐。

5、在一些实施方案中，提供了促进患者的树突棘生成的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的塞马莫德(semapimod)：

6、

7、或其药学上可接受的盐，或具有以下结构的布里菌素(brilacidin)：

8、

9、或其药学上可接受的盐。

10、在一些实施方案中，提供了促进神经元中的树突棘生成的方法，该方法包括使塞马莫德或其药学上可接受的盐，或布里菌素或其药学上可接受的盐与神经元接触。

11、在一些实施方案中，提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的丙咪嗪或其药学上可接受的盐。

12、在一些实施方案中，提供了治疗或预防神经元疾病或障碍的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

13、在一些实施方案中，该神经元疾病或障碍选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化(als)、额颞叶痴呆(ftd)和创伤性脑损伤。在一些实施方案中，该神经元疾病或障碍选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、额颞叶痴呆、抑郁症和创伤性脑损伤。在一些实施方案中，该化合物是丙咪嗪，并且该神经元疾病或障碍选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、额颞叶痴呆和创伤性脑损伤。

14、在一些实施方案中，本文提供了促进患者的树突棘生成的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的丙咪嗪或其药学上可接受的盐。

15、在一些实施方案中，提供了如本文所述的与肌成束蛋白相互作用或抑制肌成束蛋白的化合物，其中该化合物不在结合位点1处与肌成束蛋白结合。

1.一种促进神经元中的树突棘生成的方法，所述方法包括使所述神经元与丙咪嗪或其药学上可接受的盐接触。

2.一种治疗或预防神经元疾病或障碍的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的丙咪嗪或其药学上可接受的盐，条件是所述神经元疾病或障碍不是情绪障碍。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述神经元疾病或障碍选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化(als)、额颞叶痴呆(ftd)和创伤性脑损伤。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述神经元疾病或障碍是阿尔茨海默氏病。

5.一种促进神经元中的树突棘生成的方法，所述方法包括使所述神经元与塞马莫德或其药学上可接受的盐接触。

6.一种促进神经元中的树突棘生成的方法，所述方法包括使所述神经元与布里菌素或其药学上可接受的盐接触。

7.一种治疗或预防神经元疾病或障碍的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的塞马莫德或其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述神经元疾病或障碍选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化(als)、额颞叶痴呆(ftd)和创伤性脑损伤。

9.根据权利要求7所述的方法，其中所述神经元疾病或障碍是阿尔茨海默氏病。

10.一种治疗或预防神经元疾病或障碍的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的布里菌素或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述神经元疾病或障碍选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化(als)、额颞叶痴呆(ftd)和创伤性脑损伤。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述神经元疾病或症是阿尔茨海默氏病。