β肾上腺素能激动剂和其使用方法与流程

本公开总体上涉及化学化合物，并且在一些实施例中，涉及β肾上腺素能激动剂以及在治疗与肾上腺素能受体相关的疾病中的用途。

背景技术：

1、pct申请公开第wo 2017/197324号公开了“[一种]肾上腺素能受体调节性化合物和治疗受试者的与肾上腺素能受体相关的疾病或病状的方法，所述方法包含施用治疗有效量的受试者化合物。”

2、美国专利申请公开第2013/0096126号公开了“一种用于增强患有由神经退行性病症导致的学习或记忆或两者受损的哺乳动物的学习或记忆的方法，所述方法需要以有效改善所述哺乳动物的所述学习或所述记忆或两者的量施用至少一种化合物或其盐，所述至少一种化合物为β1-肾上腺素能受体激动剂、部分激动剂或受体配体。”

3、美国专利申请公开第2014/0235726号公开了“一种改善患有唐氏综合征(downsyndrome)的患者的认知的方法，所述方法需要以如通过上下文学习测试测量的有效改善所述患者的认知的量和频率向所述患者施用一种或多种β2肾上腺素能受体激动剂。”

4、美国专利申请公开第2016/0184241号公开了“一种改善患有唐氏综合征的患者的认知的方法，所述方法需要以如通过上下文学习测试测量的有效改善所述患者的认知的量和频率向所述患者施用一种或多种β2-adr激动剂或任一种或两种的药学上可接受的盐。”

技术实现思路

1、本公开涉及调节肾上腺素能受体的小分子化合物、制备所述化合物的方法、包括所述化合物的药物组合物及其在医学疗法中的用途。具体地，本公开提供了用作β-肾上腺素能激动剂的化合物。本文提供的化合物的优点在于，广泛范围的药理学活性是可能的，与β-肾上腺素能受体的调节一致。此外，本公开提供了将本文所述的化合物用于治疗与肾上腺素能受体相关的疾病的方法。

2、现在已经发现，本公开的化合物以及其药学上可接受的组合物作为β-肾上腺素能激动剂是有效的。本公开的此类化合物具有一般式：

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和所描述的。

5、本公开的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与异常β-肾上腺素能受体活性相关的各种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包含本文所描述的疾病、病症或病状。

6、本公开所提供的化合物还可用于β-肾上腺素能受体在生物和病理现象中的研究，以及新的β-肾上腺素能激动剂或β-肾上腺素能受体、信号传导通路和体内或体外的神经递质水平的其它调节剂比较评估。

技术特征：

1.一种根据式i-a的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中r2和r3各自为氢。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r6为选自以下的任选地经取代的基团：c2-9脂肪族和苯基c0-3烷基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环a为含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的5-6元杂芳基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中环b为苯并或含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的5-6元杂芳基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下式中的任一个：

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1a中的化合物。

8.一种式i-b化合物：

9.根据权利要求8所述的化合物，其中r2和r3各自为氢。

10.根据权利要求8或权利要求9所述的化合物，其中环a为含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的5-6元杂芳基。

11.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中环b为苯并或含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的5-6元杂芳基。

12.根据权利要求8至11中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自下式中的任一个：

13.根据权利要求8至12中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1b中的化合物。

14.一种化合物，其选自表1c中的化合物。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为肾上腺素能受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。

16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为β1-肾上腺素能受体激动剂、β2-肾上腺素受体激动剂或非选择性β1/β2-肾上腺素能受体激动剂。

17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为β1-肾上腺素能受体激动剂。

18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为β2-肾上腺素能受体激动剂。

19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为非选择性β1/β2-肾上腺素能激动剂。

20.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至14中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。

21.一种调节受试者或生物样品中的肾上腺素能受体的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，或使所述生物样品与根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。

22.一种治疗受试者的肾上腺素能受体介导的病症、疾病和/或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述肾上腺素能受体介导的病症、疾病和/或病状为神经退行性疾病。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述疾病为选自以下的一种或多种：mci(轻度认知障碍)、amci(遗忘性mci)、血管性痴呆、混合性痴呆、ftd(额颞叶痴呆；皮克氏病(pick′sdisease))、hd(亨廷顿氏病(huntington disease))、瑞特综合征(rett syndrome)、psp(进行性核上麻痹)、cbd(皮质基底节变性)、sca(脊髓小脑共济失调)、msa(多系统萎缩)、sds(夏-德综合征(shy-drager syndrome))、橄榄体脑桥小脑萎缩、tbi(创伤性脑损伤)、cte(慢性创伤性脑病)、中风、wks(韦尼克-科萨科夫综合征(wernicke-korsakoff syndrome)；酒精性痴呆和硫胺素缺乏症)、正常压力脑积水、睡眠过度/嗜睡症、asd(自闭症谱系障碍)、fxs(脆性x综合征)、tsc(结节性硬化复合症)、朊病毒相关疾病(cjd等)、抑郁症、dlb(路易体痴呆(dementia with lewy bodies))、pd(帕金森氏病(parkinson′s disease))、pdd(pd痴呆症)、adhd(注意力缺陷多动障碍)、阿尔茨海默氏病(ad，alzheimer′s disease)、早期ad和唐氏综合征(ds，down syndrome)。

25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。

26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述化合物通过口服、肠内、局部、吸入、经粘膜、静脉内、肌内、腹膜内、皮下、鼻内、硬膜外、脑内、脑室内、表皮、羊膜外、动脉内、关节内、心内、海绵窦内、皮内、病变内、眼内、骨内输注、腹膜内、鞘内、子宫内、阴道内、膀胱内、玻璃体内、经皮、血管周、颊、阴道、舌下或直肠途径施用于所述受试者。

技术总结
本公开涉及化学化合物，并且涉及此类化合物在治疗与肾上腺素能受体相关的疾病中的用途。本文提供的化合物的优点在于，广泛范围的药理学活性是可能的，与β‑肾上腺素能受体的调节一致。另外，本公开提供了使用本文所述的化合物治疗与肾上腺素能受体相关的疾病，包含但不限于神经退行性疾病和病症的方法。

技术研发人员：余家新,A·P·福特,陈伟
受保护的技术使用者：库拉森疗法公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/10