用于卵巢功能障碍性疾病的活性分子及其衍生物

本发明涉及医药领域，特别涉及预防或治疗卵巢功能障碍性疾病的活性分子及其衍生物。

背景技术：

1、卵巢是雌性动物重要的生殖和内分泌器官，其功能包括排卵和分泌激素(例如类固醇激素、激素和孕激素等)。当卵巢功能出现失调，比如卵泡成熟异常或类固醇激素分泌量变少时，会引发一系列卵巢功能障碍性疾病，例如卵泡发育、成熟或排卵障碍，患者可表现为不孕症、自然流产和早衰等疾病，也会影响卵巢的内分泌功能。

2、目前，临床上，卵巢功能障碍性疾病的治疗主要以激素替代疗法为主。激素替代疗法短期见效快，可以有效的改善雌激素、血清卵泡刺激素水平，但其副作用和禁忌症较多，例如可能引起胃肠道不适，体重增加，增加患静脉血栓、子宫内膜癌、乳腺癌等的风险。临床上，患者对于激素治疗有一定的心理负担或者拒绝使用激素治疗。对于有生育需求的病人往往求助于辅助生殖治疗，其费用昂贵，而且对无排卵或稀少排卵的患者多数仍无能为力。重要的是，尚没有明确有效的预防及延缓卵巢功能障碍性疾病的策略。

3、因此，亟需寻找一种新的用于预防或治疗卵巢功能障碍性疾病的药物，且该药物具有效果明显、副作用低等优势。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的上述技术问题之一，本公开提供了用于治疗或预防卵巢功能障碍性疾病的药物和治疗方法。经过本公开的药物治疗，能够有效恢复卵巢功能，促进卵泡发育和排卵。

2、根据本公开的一个方面，提供了山嵛酸，或其衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防卵巢功能障碍性疾病的药物中的应用。

3、根据一些实施方式，山嵛酸的衍生物可以为山嵛酸甘油酯，例如可以为山嵛酸单甘油酯、山嵛酸二甘油酯或山嵛酸三甘油酯。

4、根据本公开的另一方面，提供了式i所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防卵巢功能障碍性疾病的药物中的应用，

5、其中，n选自2至4的整数。例如，n可以为2、3或4。

6、根据一些实施方式中，所述式i所示的化合物选自2-氨基-4-(氨基甲酰氨基)丁酸、2-氨基-5-(氨基甲酰氨基)戊酸(瓜氨酸)或2-氨基-6-(氨基甲酰氨基)己酸(高瓜氨酸)。根据一些实施方式中，所述式i所示的化合物选自瓜氨酸或高瓜氨酸。根据一些实施方式中，所述式i所示的化合物选自l-高瓜氨酸。

7、根据本公开的又一方面，提供了山嵛酸或其衍生物或其药学上可接受的盐，和上述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗或预防卵巢功能障碍性疾病的药物中的应用。

8、根据一些实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病可以包括，但不限于，早发性卵巢功能不全(poi)、卵巢早衰(pof)、卵巢储备功能减退(dor)、卵巢低反应(por)、早绝经、卵巢功能损伤、卵巢功能不足和卵巢功能低下。所述卵巢功能障碍性疾病可能是由遗传性因素、医源性因素、免疫性因素、环境因素、生理高龄或其他因素等引起的。所述卵巢功能障碍性疾病可能出现激素分泌失调、月经(动情)周期紊乱，稀发排卵或不排卵等症状，可以引起生殖功能下降、不孕症、围绝经期综合征、更年期综合征等其他疾病。

9、根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为早发性卵巢功能不全(poi)。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为卵巢储备功能减退(dor)。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为卵巢早衰(pof)。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为卵巢低反应(por)。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为早绝经。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为卵巢功能损伤。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为卵巢功能不足。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为卵巢功能低下。

10、根据具体的实施方式，山嵛酸或其衍生物或其药学上可接受的盐可以延长卵巢功能不全患者的动情期。根据具体的实施方式，山嵛酸或其衍生物或其药学上可接受的盐可以恢复排卵，例如提高卵巢功能不全患者的排卵数。根据具体的实施方式，山嵛酸或其衍生物或其药学上可接受的盐可以降低卵巢功能不全患者的氧化应激水平。

11、根据具体的实施方式，上述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐可以延长卵巢功能不全患者的动情期。根据具体的实施方式，上述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐可以恢复排卵，例如提高卵巢功能不全患者的排卵数。根据具体的实施方式，上述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐可以降低卵巢功能不全患者的氧化应激水平。

12、根据具体的实施方式，山嵛酸或其衍生物或其药学上可接受的盐，与上述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐联用，可以延长卵巢功能不全患者的动情期。根据具体的实施方式，山嵛酸或其衍生物或其药学上可接受的盐，与上述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐联用，可以恢复排卵，例如提高卵巢功能不全患者的排卵数。根据具体的实施方式，山嵛酸或其衍生物或其药学上可接受的盐，与上述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐联用，可以降低卵巢功能不全患者的氧化应激水平。

13、根据又一方面，提供了一种组合物，所述组合物包括山嵛酸或其衍生物或其药学上可接受的盐，和/或上述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐。

14、根据一些实施方式，所述组合物进一步包括药学上可接受的辅料。根据一些实施方式，所述药学上可接受的辅料可以包括，但不限于，药用载体、稀释剂、佐剂和赋形剂中的一种或多种。

15、根据一些实施方式，所述组合物的剂型包括，但不限于，片剂、胶囊剂、溶液剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、针剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂或靶向制剂。

16、根据一些实施方式，所述组合物可以通过，例如注射、口服、直肠给药等。

17、根据一些实施方式，所述山嵛酸或其衍生物或其药学上可接受的盐，和/或上述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，被配制成以相同剂型或以单独的剂型施用。

18、根据又一方面，提供了一种治疗或预防卵巢障碍性疾病的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的山嵛酸或其衍生物或其药学上可接受的盐，和/或上述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐。

19、根据一些实施方式，所述方法包括同时或顺序地施用山嵛酸或其衍生物或其药学上可接受的盐，和/或上述式i所示的化合物或其药学上可接受的盐。

20、本公开的发明人通过将卵巢功能不全患者与健康人(对照)的空腹血清进行对比发现，卵巢功能不全患者的血清中山嵛酸、高瓜氨酸等一些代谢物含量明显降低。本公开进一步利用卵巢早衰小鼠模型，验证了山嵛酸、高瓜氨酸或者山嵛酸与高瓜氨酸联用，进行口服灌胃治疗，仅需2周即可使小鼠的体重恢复，动情周期延长，排卵数升高，且氧化应激程度降低。这些结果表明，山嵛酸、高瓜氨酸或者山嵛酸与高瓜氨酸联用，具有显著的治疗卵巢障碍性疾病的作用。

21、现有技术中，通常使用激素类药物来治疗卵巢障碍性疾病，但是激素有以下几个方面的副作用，首先激素会刺激子宫内膜病变，女性的雌激素、雄激素、孕激素等相互影响，相互制约。若雌激素在药物和机体脑垂体作用下分泌过多，子宫内膜长期在激素的作用下引起异常增生，从而引起子宫内膜的病变。其次子宫长期在激素的作用下会导致子宫肌瘤，乳腺在激素的作用下也会发生病变，导致乳腺增生甚至乳腺癌。然后雌激素还会影响到人体的中枢神经，服用过多的雌激素会导致头晕、恶心，甚至会导致高血压、糖尿病等。而本公开中，山嵛酸是二十二烷酸，天然存在于花生、大多数籽油、动物牛奶脂肪和海产油中的特长碳链饱和脂肪酸，式i所示的化合物(例如瓜氨酸或高瓜氨酸)本身是人体和哺乳动物中的代谢产物。因此，在使用这两种天然存在的物质来治疗卵巢障碍性疾病时不会产生不良反应，使用安全，副作用小。