一种改善依从性腔体止血用医用聚氨酯泡沫材料的制作方法

本发明属于生物医用材料，具体涉及一种改善依从性的腔体止血用医用聚氨酯泡沫材料及其制备方法。

背景技术：

1、人的腔体（如鼻腔，耳腔）手术过程中的止血无法采用缝合手术的办法，因此，腔体填塞物压迫止血是一种最常用的止血方法，可防止出血，防止术后粘连，起稳定支撑作用。传统填充材料由纱布棉花等材料，对液体吸收能力低，不可降解，移除时可能产生严重的不适反应，严重的甚至导致休克。因此研究开发可降解的腔体填充止血敷料是目前的热点。目前有提出采用明胶、胶原蛋白，壳多糖、纤维素、可生物降解的海绵等材料作为腔体填充物材料。但是上述材料都不具有足够的机械强度，在湿润条件下机械强度太低，不能满足鼻腔术后止血敷料的要求。

2、聚氨酯泡沫材料具有海绵状多孔层状结构，因此优异的弹性和吸水性，良好的生物相容性，同时气体几乎可以完全透过，是目前医用伤口敷料研究的热点现有技术中关于聚氨酯泡沫敷料的报道，多为贴片式，即针对大面积创伤，手术伤口，痤疮等。腔体中填充物敷料报道相对较少。相对于常规贴片式的聚氨酯医用敷料，腔体(鼻腔、耳腔)填充式的聚氨酯泡沫敷料对力学强度，患者依从性，吸水性，透气性、降解性提出了更高的要求。

3、cn101816801a公布了一种可降解聚氨酯止血材料，应用bdi与丙交酯和ε-己内酯共聚，以bdo-bdi-bdo为扩链剂，在体系中成为物理交联点，支撑体系的力学性能，这就需要产品在低温保存(0-4℃)，否则强度迅速下降，限制了此类材料的应用和运输。该专利的产品目前已经用于临床，为荷兰polygannics公司的nasopore®， 该产品需要在≤4℃条件下存放，产品质保期18个月，在手术室室温放置5天以内不会对产品质量产生影响。其临床推荐的鉴别产品存储不当的方法，是用镊子夹取产品，如果有脱落，或者产品有撕裂现象，表示产品由于存储不当导致强度下降。作为医学用品，鉴别是否存储不当的标准人为判断因素过重，不利于临床治疗的开展；而且作为商业化的产品，希望有要求更宽泛的贮存条件，比如常温下存储质保期能够超过3个月。

4、常规的贴片形式的聚氨酯辅料，即一般包括基膜，支撑整体的力学强度，不需要低温的贮存条件。但是在人体腔体(比如鼻腔，耳腔)内使用的止血敷料，一般仅由聚氨酯泡沫材料构成。对力学强度，特别是吸水后的力学强度以及贮存一段时间后的力学强度都有较高的要求。一般力学强度和可降解性是矛盾难以兼得的。要求力学强度好，往往需要较高的交联密度，但是交联密度高会导致降解性变差，不能在有效的时间内完成降解。因此可降解性和储藏稳定性是一对矛盾，难以统一得到解决。

5、发明人在前的专利cn202310302574.3公开了一种腔体止血用医用聚氨酯泡沫材料，通过两种互相贯穿的三维立体聚氨酯网络形成泡沫结构，构成常温下稳定的物理交联点，材料储存不再受温度的限制，可在室温干燥条件下储存3个月还能临床正常使用。但是该专利的材料还存在塞入鼻腔内不够舒适，患者依从性不够好的缺陷。变现为疼痛感明显，难以用鼻呼吸，严重会出现入睡困难的现象。由于此类泡沫材料需要长久塞入患者鼻腔或者耳腔内，其舒适性对于患者的来说也是关键性的因素。一方面是=为了保证强度，特别是吸水后强度的要求，此类材料的交联度就比较高，导致材料硬度大，吸水后透气性不好，这是造成患者感到不舒适，依从性不好的原因。比如对于高血压鼻衄患者，此类患者出血量大，且止血困难。鼻腔填充止血材料仍是此类患者最惯常临床止血手段，但是由于填充材料依从性不好，患者疼痛难忍或者呼吸困难，引起患者不适，是此类鼻腔填充型材料难以解决的弊端。

6、因此，开发一种兼具力学强度、可降解性、以及具有良好舒适度的腔体止血用医用聚氨酯泡沫材料对临床使用和市场销售具有重要意义。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中腔体止血用医用聚氨酯泡沫材料不能常温储存，患者依从性差的缺陷，本发明以两种互相贯穿的三维立体聚氨酯网络形成泡沫结构，构成物理交联点，由于不需要高熔点的扩链剂，制得的聚氨酯泡沫材料储存对温度的要求降低，不需要长久在低温下储藏；而且通过扩链剂中引入羟基封端聚乳酸羟基乙酸共聚物，使得所得聚氨酯材料吸水膨胀后也具有一定的透气性，以及在保持强度的同时具有足够的弹性，以改善聚氨酯泡沫材料的依从性。

2、为解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

3、一种改善依从性的腔体止血用医用聚氨酯泡沫材料，包括以下原料：含有异氰酸酯基团的预聚体a，含有异氰酸酯基团的预聚体b，扩链剂，催化剂；所述预聚体a是支链聚醚多元醇和环状内酯开环聚合得到聚酯，聚酯再和多异氰酸酯a反应得到；所述预聚体b是直链聚醚二元醇和多异氰酸酯b反应得到；所述扩链剂中包括羟基封端聚乳酸羟基乙酸共聚物(oh-plga-oh)。

4、进一步地，羟基封端聚乳酸羟基乙酸共聚物的分子为500-1000 g/mol，la：ga比例在25：75至75：25，比如50：50；优选地，la：ga比例在50：50至75：25。

5、更进一步地，所述扩链剂为小分子二元醇和羟基封端聚乳酸羟基乙酸共聚物的混合物，其中羟基封端聚乳酸羟基乙酸共聚物质量占比25-40%；扩链剂加入量满足扩链剂中羟基(-oh)和预聚体a，预聚体b总和的异氰酸酯(-nco)基团数量比为1:1.1-1.2。

6、所述小分子二元醇选自1,4-丁二醇(dbo)、乙二醇(eg)、二甘醇(deg)、新戊二醇(npg)中的至少一种。羟基封端聚乳酸羟基乙酸共聚物能够改善聚氨酯泡沫材料的依从性，但是用量不能过多，否则影响材料力学强度。

7、发明人意料不到地发现，扩链剂中加入部分羟基封端聚乳酸羟基乙酸共聚物，其是一种可降解的高分子化合物，具有很好的生物相容性。其已经在体内植入材料和药物缓释材料有较多研究。也有研究将plga用于皮肤创伤修复辅料的报道。但都是利用了plga本身具有有益的生物相容性，降解性，加工性能，即主要材料是plga。以羟基封端的plga作为扩链剂用于聚氨酯泡沫材料，改善腔体填入医用止血泡沫材料的依从性，根据发明人了解，还是首次报道。plga改善依从性原因在于plga作为扩链剂一方面与异氰酸酯反应提高了玻璃化转变温度，从而提高材料储存性，另一方面，plga与nco反应其形成的微区相分离结构有利于制孔性，从而改善材料的透气舒适性及其依从性。

8、进一步地，所述支链聚醚多元醇是以二元醇和官能度＞2的多元醇为起始剂，和环氧化合物反应得到；所述二元醇选自乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇，二乙二醇，二丙二醇中的至少一种，所述官能度＞2的多元醇选自甘油，三羟基甲基丙烷、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、蓖麻油多元醇中的至少一种；起始剂的羟基平均官能度为2.3-2.5。

9、优选地，所述起始剂为小分子二元醇、甘露醇和/或山梨醇、蓖麻油多元醇按照质量比1-2：0.2-0.3：3-5的混合物；更优选地，蓖麻油多元醇的羟值为150-190 mg koh/g，酸值在1-3 mg koh/g，平均官能度2.2-2.7，优选2.3-2.5。

10、以上述复配的起始剂，小分子二元醇和不同官能度的多元醇合理复配，能够有效改善制得聚氨酯材料的柔韧性，进而增加对患者的舒适程度，改善依从性。甘露醇、山梨醇、蓖麻油多元醇都是天然来源的，生物友好的多元醇。合理的复配，其平均官能度适中，不会造成支化程度过高导致的降解性下降，或者依从性变差的情况。按照上述合理复配的起始剂，可以得到力学性能、降解性能、依从性、吸水性各方面综合性能优异的腔体止血聚氨酯泡沫材料。本发明通过调节起始剂的羟基平均官能度在2.3-2.5之间，优选在2.3-2.4之间，能够得到综合性能最佳的聚氨酯泡沫材料。

11、进一步地，预聚体a的制备中，所述环氧化合物选自环氧乙烷(eo)，环氧丙烷(po)中的至少一种，优选为环氧乙烷和环氧丙烷的混合物，其中环氧乙烷质量占比60-80%；所述起始剂与环氧基化合物的质量比为1：6-8。支链聚醚多元醇的合成中，环氧化合物用量越多，分子量越大，材料强度提高但降解性能下降；起始剂的平均官能度越大，所形成

12、的聚醚多元醇的支化程度越高，有利于立体网络的构建，但枝化程度不易过高，否则影响材料的降解性能和舒适程度。

13、进一步地，所述环状内酯选自乙交酯、丙交酯、ε-己内酯中的至少一种，优选为丙交酯和ε-己内酯氨质量比0.8-1:1的复配。两种环状内酯的协同复配，能够使聚氨酯发泡材料综合性能最优。ε-己内酯含量高，材料的降解会相对缓慢，但对材料的降解性和柔软舒适程度更有帮助。发明人发现，以丙交酯、和ε-己内酯氨质量比0.8-1:1的比例时，形成的无规共聚链段使材料更加柔软，患者依从性更好，而且降解速度快。

14、进一步地，预聚体a制备时，支链聚醚多元醇和环状内酯的质量比为1：1.2-1.8。催化剂为有机铋催化剂，催化剂用量是以铋计为50-100ppm；进一步地，所述多异氰酸酯a，多异氰酸酯b独立选自六亚甲基二异氰酸酯(hdi)，1,5-戊二异氰酸酯(pdi)，1 ,4-丁二异氰酸酯(bdi)，赖氨酸二异氰酸酯(ldi)，赖氨酸三异氰酸酯(lti)，异佛尔酮二异氰酸酯(ipdi)，二环己基甲烷二异氰酸酯（hmdi）中的至少一种；优选地，多异氰酸酯a为赖氨酸二异氰酸酯(ldi)，赖氨酸三异氰酸酯(lti)，异佛尔酮二异氰酸酯(ipdi)中的至少一种，力学性能更佳；多异氰酸酯b选自1 ,4-丁二异氰酸酯(bdi)、六亚甲基二异氰酸酯(hdi)，1,5-戊二异氰酸酯(pdi)，二环己基甲烷二异氰酸酯（hmdi）中的至少一种；预聚体a和预聚体b上，不同异氰酸酯扩链速度不同，更有利于高分子交联网络形成。

15、进一步地，预聚体b的制备中，直链聚醚二元醇是以c2-c6的直链二元醇为起始剂，和环氧化合物反应得到，起始剂与环氧基化合物的质量比为1：15-20。所述c2-c6的直链二元醇选自乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、二甘醇中的至少一种；环氧化合物选自环氧乙烷、环氧丙烷中的至少一种，优选为环氧乙烷和环氧丙烷的复配，其中环氧乙烷质量占比50-70 wt%。

16、进一步地，预聚体a以及预聚体b制备时，使反应体系中羟基(-oh)和异氰酸酯（-nco）的摩尔比例为1:4-5，即nco基团远远过量，然后通过薄膜蒸发器去除多余的游离nco，如此可以得到分子量较小的预聚体，即“b-a-b”结构，其中a为聚醚(聚酯)段，b为nco，结构规整，粘度低，分子量分布窄，有利于两种结构聚氨酯高分子形成物理交联点，使得最终产品在力学强度，吸水性，降解性，常温储存性等多方面的综合性能达到最优。如果按照一般聚氨酯合成时，nco少量过量，比如过量10-20%，得到的是“b-(a-b-a)n-b”的预聚体，分子量大且分子量分布宽，粘度大，不利于游离nco的脱除，也不利于两种预聚体形成高分子相互贯穿的交联网络。预聚体a和预聚体b制备过程中，使用有机铋为催化剂，有机铋用量为50-200ppm(以铋计)。采用有机铋催化剂，避免了使用有机锡催化剂容易引起细胞毒性的反应，安全性大大提高。有机铋催化剂为本领域所熟知，比如异辛酸铋、新葵酸铋、二月桂酸铋中的至少一种。

17、所述催化剂为有机铋催化剂，以铋计催化剂的用量为30-50ppm。

18、进一步地，预聚体a和预聚体b的质量比为1.2-1.6：1。按照上述配比，所得聚氨酯泡沫材料综合性能最优。预聚体b中直链聚醚eo比例高，有利于材料的吸水性，但是会降低降解速度。虽然从理论上，亲水性的聚醚段eo含量越高，亲水性越强，但发明人预料不到地发现，聚醚多元醇eo含量过高，饱和吸水量虽然增加，但是吸水速度变慢，可能是因为eo含量高，结晶性变强的原因，吸水速度慢一样不利于止血材料的临床使用。发明人经过大量实验发现，预聚体a和b质量比为1.2-1.6：1，并且调控eo在一定范围内时，最终获得聚氨酯泡沫材料能够获得吸水性，吸水速度、降解速度，力学性能和室温储存性之间的最佳平衡。

19、本发明通过两种不同结构和分子量的预聚体a和预聚体b按照一定比例复配，能够在不影响聚氨酯泡沫材料的其他性能(降解性，水解性，力学强度，吸水性)同时，明显改善了材料的室温储存性，使得此类材料在室温下储存3个月，还能保持一定的力学强度，比现有技术中类似材料需要放置冰箱4℃以下保存，提供了很大的临床使用便利和储存运输的产业化的优势。发明人推测原因可能如下：预聚体a和扩链剂反应后形成可降解的支化的聚氨酯，预聚体b和扩链剂反应后得到高分子量的直线型的聚氨酯通过支化的聚氨酯，互相发生缠绕和互穿，发挥协同效应，同时改善了聚氨酯泡沫材料的力学强度和常温贮存性，并且所得材料的降解性能能够满足临床上腔体止血用医用材料的要求。在一定时间内(一般是3-5天)，降解成小块，容易排除，避免了以往非降解型止血材料取出时的二次手术，以及容易粘连伤口，增加病患痛苦的缺陷。

20、同时，本发明通过加入具有端羟基的具有软段的高分子扩链剂，通过合理配伍，特别是预聚体a制备时起始剂为小分子二元醇和多元醇按照一定羟基官能度的复配，进一步增强了本发明聚氨酯泡沫材料的舒适性，作为腔体填充的止血材料，具有明显改善的依从性，患者痛苦减轻，对此类材料的接受程度变高。

21、本发明还提供了所述改善依从性的腔体止血用医用聚氨酯泡沫材料的制备方法，包括以下步骤：

22、(s1)预聚体a的制备：以二元醇和官能度＞2的多元醇为起始剂，和环氧化合物反应得到支链聚醚多元醇，所得支链聚醚多元醇和环状内酯反应得到聚酯，聚酯和多异氰酸酯反应得到预聚体a；

23、(s2)预聚体b的制备：以二元醇和环氧基化合物反应得到直链聚醚二元醇，直链聚醚二元醇和多异氰酸酯反应得到预聚体b；

24、(s3)聚氨酯的制备：将预聚体a，预聚体b按照质量比1.2-1.6:1混合在溶剂中，与扩链剂在有机铋催化剂存在下反应，得到聚氨酯溶液；

25、(s4)聚氨酯泡沫材料的制备：步骤(s3)所得聚氨酯溶液稀释，加入1-2wt%的去离子水或者叔丁醇，倒入模具，冰箱冷冻，之后进行冷冻干燥，真空干燥，得到聚氨酯泡沫材料。

26、进一步地，步骤(s1)中，起始剂和环氧基化合物的反应，是在koh存在下，加热至110-130℃，抽真空脱水，氮气气氛下通入环氧基化合物，反应3-5小时，出料得到粗料，加入酸性白土或者磷酸中和，结晶，过滤，得到支链聚醚多元醇。

27、进一步地，步骤(s1)中，支链聚醚多元醇和环状内酯反应，是在有机铋催化剂存在下(催化剂以bi计50-100ppm)，氮气气氛下130-150℃反应20-30h，得到聚酯。

28、进一步地，步骤(s1)中，聚酯和多异氰酸酯反应，是在有机铋催化剂存在下(催化剂以bi计50-100ppm)，氮气气氛下60-80℃反应4-6h，直至体系nco基团浓度不再变化，薄膜蒸发器出去游离的异氰酸酯单体，降温后氮气保护密封待用。

29、进一步地，步骤(s2)中，直链聚醚二元醇和多异氰酸酯是在有机铋催化剂存在下(催化剂以bi计50-100ppm)，氮气气氛下60-80℃反应4-6h，直至体系nco基团浓度不再变化，薄膜蒸发器出去游离的多异氰酸酯单体，降温后氮气保护密封待用。

30、进一步地，步骤(s1)和(s2)中，聚醚/聚酯和多异氰酸酯的投料比，使得体系中羟基和异氰酸酯基团物质的量之比为1：4-5。

31、进一步地，步骤(s3)中，预聚体a和预聚体b按照一定比例溶于溶剂，加入扩链剂和催化剂，氮气气氛下，60-80℃反应4-6h，得到聚氨酯溶液。所述溶剂选自二氧六环，二甲基亚砜，二氯甲烷中的至少一种，优选二氧六环。溶剂的含水量要小于5ppm，因为nco基团会和水反应。溶剂的用量使最终聚氨酯溶液固含量为20-30%。

32、进一步地，步骤(s4)中，稀释所用溶剂和步骤(s3)一致，稀释至浓度5-10%，此时加入1-2wt%去离子水和/或叔丁醇作为制孔剂。

33、进一步地，步骤(s4)中，所述模具是为了适合腔体形状，比如对于鼻腔，一般模具为棒状。所述冰箱冷冻，是在-10至-5℃冷冻10-15h，之后转移到冷冻干燥机，在-40℃至-30℃，10-100pa压力下冷冻干燥处理10-20h，最后真空干燥处理40-60h，充分除去体系中残留的溶剂，得到本发明产品腔体止血用医用聚氨酯泡沫材料。

34、本发明的优异效果在于：

35、(一)本发明通过制备两种预聚体：支化型的预聚体a，和直链型预聚体b，之后两种预聚体按照一定比例混合后，再和含有软段高分子的扩链剂反应，得到了具有互穿网络的聚氨酯材料。通过高分子的互穿网络，构筑了物理交联点，提高了材料的力学强度和常温贮存性，同时材料的降解性能没有收到影响，可以在规定时间内完成降解，是一种综合性能非常优异的适用于腔体止血用医用聚氨酯泡沫材料。

36、(二)本发明通过原料和制备工艺的合理配伍，在不改变聚氨酯泡沫材料其他性能的同时，显著改善了对患者的依从性，我们推测依从性的提高是从材料的柔软程度和透气性两方面进行同时得到了改善。