一种化疗药物组合物及其应用

本发明涉及化疗药物，具体涉及一种化疗药物组合物及其应用。

背景技术：

1、化疗是治疗三阴性乳腺癌的主要方法之一，它是利用化学药物来阻止三阴性乳腺癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭三阴性乳腺癌细胞的一种治疗方式。但目前常用的一些临床一线化疗药物由于其选择性不强，在杀灭三阴性乳腺癌细胞的同时也会不可避免地损伤人体的正常细胞，从而出现药物的不良反应。且治疗三阴性乳腺癌时间相对较长，在长时间治疗过程中，容易产生抗药性或耐药性。

2、如何能够在不损伤人体正常细胞前提下，提高疗效，降低药物不良反应，并同时防止耐药性的出现，这是化疗药物治疗癌症亟待克服的难点。

技术实现思路

1、本发明意在提供一种化疗药物组合物及其应用，以解决现有治疗三阴性乳腺癌的化疗技术中因选择性不强导致治疗效果有限、不良反应严重的技术问题。

2、为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种化疗药物组合物，所述药物组合物的活性成分包括ym155和色瑞替尼。

3、本方案的原理及优点是：色瑞替尼(ceritinib，cer，cas:1032900-25-6)用于治疗间变性淋巴瘤激酶(alk)阳性、肿瘤病情有进展或不能耐受crizotinib(克唑替尼)的转移性非小细胞肺癌(nsclc)患者。ym155(sepantronium bromide)(survivin抑制剂)是一种有效的survivin抑制药，通过抑制survivin启动子活性而发挥作用，能有效抑制人类癌细胞系(突变p53或短小p53)。然而，ym155对肿瘤细胞的杀伤作用呈现浓度依赖性。为减少药物剂量与避免上述副作用，发明人在单独使用对正常细胞以及肿瘤细胞都没有细胞毒性的前提下，将两种药物进行药物组合；发明人实验发现，低剂量的两种药品组合即可有效抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，具有意想不到的技术效果。

4、且相比于两者单独使用时抑制效果有限而言，ym155与色瑞替尼组合使用，可发挥协同增效的作用，提升色瑞替尼的抑制效果，以提高其抑制和杀灭三阴性乳腺癌细胞的效果。发明人实验表明，使用本方案的药物组合物对乳腺癌mda-mb-231细胞、mcf-7细胞、bt549细胞进行抑制时，在使用ym155的情况下，色瑞替尼抑制和杀灭上述肿瘤细胞的效果均得到了很大提高，且ym155联合色瑞替尼的效果明显优于两者单独使用的效果，具有协同增效的作用。

5、另外，本方案通过组合使用ym155与色瑞替尼，还能显著减弱色瑞替尼因不可避免的杀灭正常细胞而产生不良反应的情况，且能在长期治疗过程中，降低肿瘤细胞对色瑞替尼的耐药性，提升长期治疗的抑制效果。

6、优选的，所述ym155和色瑞替尼的质量比为4：2.025～3.24。

7、有益效果：本方案采用上述质量比的ym155和色瑞替尼可对肿瘤细胞形成有效的抑制作用，具有意想不到的技术效果。发明人实验发现，使用ym155和色瑞替尼组合对肿瘤进行治疗的时候，ym155的实际药量与色瑞替尼的实际用药的最低质量比为0.4mg∶0.2025mg；在两者协同增效作用下，可有效降低两种药物的用药剂量，降低成本，还能降低患者对色瑞替尼的不良反应及耐药性的治疗风险。发明人实验发现，若是高于此质量比(如选用4:1.5)则无法达到理想抑制效果；若低于此质量比，则不可避免的会对患者的正常细胞产生影响，从而造成不良反应，反而损害患者健康。

8、优选的，所述活性成分以分子或离子状态的游离形式存在。

9、有益效果：本方案中ym155和色瑞替尼在使用前，均需使用生理盐水或者5％葡萄糖注射液将ym155配制为ym155注射液或将色瑞替尼配置为色瑞替尼溶液，使得两者溶解在溶液中，有助于分散，充分发挥药效。

10、本方案还提供一种化疗药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抗肿瘤药物针对的肿瘤为原位或复发三阴性乳腺癌。

11、有益效果：本方案的抗肿瘤药物由化疗药物组合物制备而成，而化疗药物组合物则由ym155和色瑞替尼组成，ym155和色瑞替尼联合使用对人三阴性乳腺癌细胞mda-mb-231、bt549细胞有显著的抑制作用，而对非三阴性乳腺癌细胞mcf-7细胞增敏效果较弱，故可将ym155和色瑞替尼的用于治疗三阴性乳腺癌中。ym155和色瑞替尼的组合物显示出了良好的三阴性乳腺癌细胞抑制效果。三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(er)、孕激素受体(pr)和原癌基因her-2均为阴性的乳腺癌，本病预后较差，死亡风险较高。

12、优选的，所述药物组合物的活性成分包括ym155和色瑞替尼。

13、有益效果：本方案通过组合使用ym155与色瑞替尼，一方面，ym155协同色瑞替尼对肿瘤细胞的抑制作用，提升化疗的治疗效果；另一方面，ym155还能显著减弱色瑞替尼因不可避免的杀灭正常细胞而产生不良反应的情况，且能在长期治疗过程中，降低肿瘤细胞对色瑞替尼的耐药性，提升长期用药时的治疗效果。

14、优选的，所述药物组合物的给药方式为静脉给药。

15、有益效果：本方案采用上述给药方式，既符合传统用药习惯，也更为方便。静脉注射给药是ym155和色瑞替尼的常规给药方式。在注射本发明组合药物中的色瑞替尼注射液时，实际上还是与单用色瑞替尼注射液一样的非连续用药方式。因为药物色瑞替尼在人体内的代谢时间较长，非连续用药方式能够减小毒副反应。即便用了ym155协同而组成了药物组合之后本来就已经能够减少一些色瑞替尼的使用剂量了，但仍沿用这样的用药方式，符合传统用药习惯。在应用本发明的药物组合时，只是多了注射ym155注射液这一步骤，没有其他的特别操作方法，更为方便。本发明药物组合中ym155的实际药量远比色瑞替尼的少。结合实验验证，不仅能够说明使用ym155协同色瑞替尼抑制和杀灭各种恶性肿瘤细胞，可以减少用药量、缩短治疗周期，减少毒副反应发生。甚至可以反过来讲，在现有临床化疗药物色瑞替尼媒介作用下，本技术发明人发现的具有能有效地诱导多种肿瘤细胞的自噬作用的ym155，也具有了效果可靠且具有实用价值的杀灭各种恶性肿瘤细胞的作用。。

16、优选的，所述ym155的用药量为0.4mg/kg·bw。

17、优选的，所述色瑞替尼的用药量为0.675～0.81mg/kg·bw。

18、有益效果：发明人经动物实验，将结果换算获得ym155和色瑞替尼的人体单次剂量。实验例2中，ym155的裸鼠单次剂量为5mg/kg·bw，色瑞替尼的裸鼠单次剂量为10mg/kg·bw。换算依据是美国食品药品监督管理局(fda)在《药物临床实验中健康成人受试对象安全给药剂量的估算》(estimating the safe starting dose in clinical trials fortherapeutics in adult healthy volunteers)中给出的，达到相同生物学效应所需的人体与小鼠(即实验验证中的裸鼠)的注射剂量换算比(1∶12.3)。

19、优选的，所述ym155和色瑞替尼的给药频次比为10：3。

20、有益效果：本方案采用上述的给药频次，低毒性ym155的使用可减少色瑞替尼的给药次数与剂量，在提升抑制效果的同时降低用药导致的不良反应和抗药性，提升色瑞替尼在长期治疗过程中的抑制效果。