白桦脂醇在制备缓解急性移植物抗宿主病药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及白桦脂醇在制备缓解急性移植物抗宿主病药物中的应用。

背景技术：

1、异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem celltransplantation,allo-hsct)是目前临床上治疗多种血液系统恶性肿瘤的主要方法。allo-hsct后的总死亡率约为50％，导致患者死亡的主要原因是复发、感染和移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,gvhd)。其中gvhd是allo-hsct后最常见和最严重的并发症，发病率高达30-70％，并且与显著的发病率和死亡率相关。gvhd会阻碍移植后的免疫重建，其主要的靶器官为皮肤、胃肠道和肝脏。皮肤损伤通常包括斑丘疹，其在最极端的情况中会出现水疱和溃疡。胃肠道表现包括腹部绞痛和疼痛、腹泻、便血等。肝病是由于胆小管受损导致胆汁淤积，从而导致高胆红素血症和碱性磷酸酶升高。这些并发症严重影响患者的生存及预后。因此如何抑制gvhd的发生是提高异基因造血干细胞移植疗效的关键问题和研究热点。

2、gvhd分为两种，其中急性gvhd(agvhd)主要以th1型细胞因子为主，包括il-1β、il-6和ifn-γ等，主要引起皮肤、胃肠道和肝脏损伤等不良反应。而慢性gvhd(cgvhd)发病除涉及主要以th2和th17型炎症因子外，巨噬细胞和b细胞也发挥了作用，巨噬细胞产生的转化生长因子β(tgf-β)的水平升高会损害treg功能，使得炎症反应加剧。同时，供体b细胞的稳态和耐受机制被扰乱使得记忆功能下降，被宿体抗原激活后b细胞快速扩增，引起更多部位的感染。目前治疗急性ghvd最常用的方法是糖皮质激素，但仅有30-50％的患者会对激素的一线治疗有反应，部分患者仍然无法找到针对gvhd的有效治疗，因此仍亟需寻找针对gvhd的新的治疗方案及治疗靶点。

3、白桦脂醇(betulin)，是一种五环三萜类化合物。广泛存在于白桦树、酸枣仁、大枣等植物中，其中在白桦树皮中含量最高。大量的研究阐明了白桦脂醇的许多特性，包括其及其衍生物可抑制肿瘤细胞生长；同时其还具有抗病毒效果，能限制抑制1型单纯疱疹病毒、hiv和乳头状瘤病毒的活性；也有明显的抗菌活性，如抑制利什曼和曼氏血吸虫的活性。同时也有文献报道，白桦脂醇有明显的抗炎效果，如白桦脂醇能抑制细胞因子的产生，同时抑制tgf-a和nf-kb/ikb的信号传导。又有文献指出，在小鼠肝损伤模型中，预注射白桦脂醇可显著降低促炎细胞因子ifn-γ、tnf-α和il-6的水平，同时显著抑制cona诱导的nkt和常规t细胞的激活，改善肝损伤。但是，关于白桦脂醇是否能够用于治疗急性移植物抗宿主病尚未见报道。

技术实现思路

1、本发明旨在解决上述问题，提供了白桦脂醇在制备缓解急性移植物抗宿主病药物中的应用。

2、具体的，可以用于改善异基因造血干细胞移植引起的急性移植物抗宿主病的小鼠模型中小鼠体重的下降，降低评分，延迟生存时间。

3、进一步的，所述白桦脂醇用于减少炎性因子的分泌缓解急性移植物抗宿主病。进一步的，所述炎性因子包括il-1α、il-6、ifn-γ、tnf-α和mcp-1。

4、炎性细胞因子释放或细胞因子风暴已经被认为是急性gvhd发生和严重性的主要调节物。本发明白桦脂醇可通过降低炎性因子的表达，如il-1α、il-6、ifn-γ、tnf-α等，预防细胞因子风暴的出现。

5、进一步的，所述白桦脂醇用于减少th1和tc1细胞数量，通过明显减少了受试小鼠体内th1细胞、tc1细胞的数量来减轻agvhd的发生。

6、进一步的，所述白桦脂醇用于促进肠道上皮屏障修复。

7、进一步的，所述白桦脂醇的给药方式为口服。

8、进一步的，所述白桦脂醇的给药剂量为15-30mg/kg，优选为20mg/kg。

9、进一步的，所述药物还包括药学上可接受的载体和/或添加剂。

10、具体的，所述载体选自片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、栓剂、音剂及溶液剂和悬浮剂的一种或多种；所述添加剂选自抗氧化剂、防腐剂、增溶剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、分散剂和表面活性剂中的一种或多种。

11、进一步的，所述药物单独使用，或与其他药物联合使用。

12、本发明的另一方面提供了白桦脂醇在制备肠道上皮屏障修复药物中的应用。

13、本发明的技术方案相比现有技术具有以下优点：本发明首次发现了白桦脂醇能有效治疗急性移植物抗宿主病，改善生存率及体重下降，通过影响th1细胞的数量及减少细胞因子风暴的发生有效缓解agvhd；同时，白桦脂醇还能促进肠道上皮屏障修复，缓解agvhd。

技术特征：

1.白桦脂醇在制备缓解急性移植物抗宿主病药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述白桦脂醇用于减少炎性因子的分泌缓解急性移植物抗宿主病。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述炎性因子包括il-1α、il-6、ifn-γ、tnf-α和mcp-1。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述白桦脂醇用于减少th1和tc1细胞数量。

5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述白桦脂醇用于促进肠道上皮屏障修复。

6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述白桦脂醇的给药方式为口服。

7.如权利要求1或6所述的应用，其特征在于，所述白桦脂醇的给药剂量为15-30mg/kg。

8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体和/或添加剂。

9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物单独使用，或与其他药物联合使用。

10.白桦脂醇在制备肠道上皮屏障修复药物中的应用。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及白桦脂醇在制备缓解急性移植物抗宿主病药物中的应用。本发明首次发现了白桦脂醇能有效治疗急性移植物抗宿主病，改善生存率及体重下降，通过影响Th1细胞的数量及减少细胞因子风暴的发生有效缓解aGVHD；同时，白桦脂醇还能促进肠道上皮屏障修复，缓解aGVHD。

技术研发人员：吴德沛,林丹丹,沈莹,侯畅,李鹏飞,崔艳芳,徐杨
受保护的技术使用者：苏州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14