一种药物组合及其应用的制作方法

本发明涉及一种药物组合及其应用。

背景技术：

1、结核病是由结核分枝杆菌感染引起的严重威胁人类健康的主要传染性疾病之一。2021年世界卫生组织(who)结核病报告显示，2020年，全球新发结核病患者987万，发病率为127/10万。化学治疗是控制结核病的主要手段，尽管标准的6个月治疗方案对药物敏感性结核病高度有效，但肺部病灶完全吸收的可能性较小，仍有超过一半的人存在永久性肺功能损伤，往往遗留有大量纤维病灶。肺结核继发性纤维化是肺结核常见的并发症，广泛肺纤维化会严重影响患者的肺功能，肺结核继发性纤维化是常见的肺结核后肺病(pulmonaryimpairment after tb,piat)，同时结核菌被纤维包裹导致药物难以完全杀灭细菌容易复发。“钙化结节和纤维化病灶”均增加了结核病复发的风险，有纤维化病灶者的结核病复发风险明显升高。

2、pfd(吡非尼酮,pirfenidone)是2014年fda批准用于治疗特发性纤维化的药物，其作用主要体现在抗氧化、抗炎症和抗纤维化，具有广谱性。它能够抑制转化生长因子(tgf-β1)的表达，同时抑制多种炎性因子释放，减轻炎症反应。

3、至今，尚无含有含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物的药物组合应用于减少肺泡炎症、肺结核炎症性肺损伤和肺结核继发性纤维化，同时增加抗结核药物在病变部位的渗透，以加速治疗反应，降低复发风险的相关报道。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于现有的治疗结核病的药物难以完全杀灭细菌，控制结核病复发的缺陷，而提供了一种药物组合或药物组合物及其应用。本发明的药物组合物能减少肺泡炎症、肺结核炎症性肺损伤和肺结核继发性纤维化，同时增加抗结核药物在病变部位的渗透，以加速治疗反应，降低复发风险。

2、本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

3、本发明提供了一种药物组合，所述药物组合的活性组分包括物质a、物质b、物质c和物质d；

4、物质a为化合物i或其药学上可接受的盐；

5、物质b为异烟肼(h)或其药学上可接受的盐；

6、物质c为利福平(r)或其药学上可接受的盐；

7、物质d为吡嗪酰胺(z)或其药学上可接受的盐；

8、所述化合物i的结构如下所示：

9、

10、在一些实施方式中，所述药物组合为药物组合物。

11、在一些实施方式中，所述的药物组合中，所述物质b和所述物质a的重量比为(3：1)-(1：30)，优选1：6。

12、在一些实施方式中，所述的药物组合中，所述的物质c和所述物质a的重量比为(3：1)-(1：60)，优选1：6。

13、在一些实施方式中，所述的药物组合中，所述的物质d和所述物质a的重量比为(30：1)-(1：3)，优选5：2。

14、在一些实施方式中，所述的药物组合中，所述活性组分由所述物质a、所述物质b、所述物质c和所述物质d组成。

15、在一些实施方式中，所述物质a、所述物质b、所述物质c和所述物质d可以采用本领域中任何合适的途径施用，包括口服、注射(例如静脉、肌肉、皮下)等。

16、在一些实施方式中，所述物质a、所述物质b、所述物质c和所述物质d可以同时施用或分开施用。

17、所述“同时施用”例如物质a、所述物质b、所述物质c和所述物质d包含在单独药物组合物中同时施用；或者，“包含物质a的单独药物组合物”、“包含物质b的单独药物组合物”、“包含物质c的单独药物组合物”和“包含物质d的单独药物组合物”同时施用。

18、所述“分开施用”例如“包含物质a的单独药物组合物”、“包含物质b的单独药物组合物”、“包含物质c的单独药物组合物”和“包含物质d的单独药物组合物”在不同时间分开施用，例如：“包含物质a的单独药物组合物”、“包含物质b的单独药物组合物”、“包含物质c的单独药物组合物”和“包含物质d的单独药物组合物”其中之一首先施用，其余随后施用。所述的分开施用可在时间上距离接近或时间上距离较远。

19、无论同时施用还是分开施用，所述物质a、所述物质b、所述物质c和所述物质d的施用方案(包括施用途径、施用剂量、施用间隔等)可以相同或不同，其可以由本领域技术人员根据需要进行调整，以提供最优的治疗效果。

20、另一方面，本发明提供一种药物组合物x，其包括物质a、物质b、物质c、物质d和药用辅料；

21、物质a为化合物i或其药学上可接受的盐；

22、物质b为异烟肼(h)或其药学上可接受的盐；

23、物质c为利福平(r)或其药学上可接受的盐；

24、物质d为吡嗪酰胺(z)或其药学上可接受的盐；

25、所述化合物i的结构如下所示：

26、

27、所述药物组合物x是单独药物组合物。

28、在一些实施方式中，所述药物组合物x由所述物质a、所述物质b、所述物质c、所述物质d和药用辅料组成。

29、在一些实施方式中，所述药物组合物x以口服剂型形式呈现。

30、在一些实施方式中，所述药物组合物x以注射剂型形式呈现。

31、另一方面，本发明还提供一种药物组合物y，其包括第一药物组合物、第二药物组合物、第三药物组合物和第四药物组合物；

32、所述第一药物组合物包括物质a和药用辅料；物质a为化合物i或其药学上可接受的盐；

33、所述第二药物组合物包括物质b和药用辅料；物质b为异烟肼(h)或其药学上可接受的盐；

34、所述第三药物组合物包括物质c和药用辅料；物质c为利福平(r)或其药学上可接受的盐；

35、所述第四药物组合物包括物质d和药用辅料；物质d为吡嗪酰胺(z)或其药学上可接受的盐；

36、所述化合物i的结构如下所示：

37、

38、所述第一药物组合物是单独药物组合物；所述第二药物组合物是单独药物组合物；所述第三药物组合物是单独药物组合物；所述第四药物组合物是单独药物组合物。

39、在一些实施方式中，所述药物组合物y由第一药物组合物、第二药物组合物、第三药物组合物和第四药物组合物组成。

40、在一些实施方式中，所述第一药物组合物以口服剂型或注射剂型形式呈现。

41、在一些实施方式中，所述第二药物组合物以口服剂型或注射剂型形式呈现。

42、在一些实施方式中，所述第三药物组合物以口服剂型或注射剂型形式呈现。

43、在一些实施方式中，所述第四药物组合物以口服剂型或注射剂型形式呈现。

44、本发明提供了一种上述药物组合、药物组合物x或药物组合物y在制备用于治疗和/或预防结核病的药物中的应用。

45、本发明提供了一种上述药物组合、药物组合物x或药物组合物y在制备用于治疗和/或预防肺泡炎症的药物中的应用；优选地，所述肺泡炎症为肺结核引起的肺泡炎症。

46、本发明提供了一种上述药物组合、药物组合物x或药物组合物y在制备用于治疗和/或预防肺结核炎症性肺损伤的药物中的应用。

47、本发明提供了一种上述药物组合、药物组合物x或药物组合物y在制备用于治疗和/或预防肺部纤维化的药物中的应用；优选地，所述肺部纤维化为肺结核继发性纤维化。

48、本发明提供了一种上述药物组合、药物组合物x或药物组合物y在制备用于降低结核病复发率的药物中的应用；优选地，所述药物用于降低肺组织和/或脾组织结核菌复发率。

49、在一些实施方式中，所述药物用于降低脾组织结核菌复发率，使得脾组织复发率降低80％。

50、在一些实施方式中，所述药物用于降低肺组织结核菌复发率，使得肺组织复发率降低40％-50％。

51、另一方面，本发明提供一种治疗和/或预防结核病的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如本文所述的药物组合、药物组合物x或药物组合物y。

52、所述物质a、所述物质b、所述物质c和所述物质d可以同时施用或分开施用。

53、所述物质a、所述物质b、所述物质c和所述物质d可以采用本领域中任何合适的途径施用，包括口服、注射(例如静脉、肌肉、皮下)等。

54、所述异烟肼的给药剂量可依据患者的体重来施用，非限制性实例范围可以为10mg/kg-30mg/kg，例如10mg/kg或25mg/kg。

55、所述利福平的给药剂量可依据患者的体重来施用，非限制性实例范围可以为5mg/kg-30mg/kg，例如10mg/kg。

56、所述吡嗪酰胺的给药剂量可依据患者的体重来施用，非限制性实例范围可以为100mg/kg-300mg/kg，例如150mg/kg。

57、所述化合物ⅰ的给药剂量可依据患者的体重来施用，非限制性实例范围可以为10mg/kg-300mg/kg，例如25mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、100mg/kg、150mg/kg或200mg/kg。

58、本文所用术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。

59、本文所用术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。

60、本文所用术语“药物组合物”是指含有指定的活性成分、可被制备成同一剂型的组合物。

61、本文所用术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用，术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。

62、本文所用术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2020年版)四部、或、handbook of pharmaceutical excipients(raymond c rowe,2009sixthedition)。

63、本文所用术语“药学上可接受的”是指(制备盐所使用的)酸或碱、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。

64、本文所用术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、亚磷酸、硫酸、硫酸氢根等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceutical science 66:1-19(1977)、或、handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrichstahl and camille g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。

65、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

66、本发明所用试剂和原料均市售可得。

67、本发明的积极进步效果在于：本发明的药物组合或药物组合物能减少肺泡炎症、肺结核炎症性肺损伤和肺结核继发性纤维化，同时增加抗结核药物在病变部位的渗透，以加速治疗反应，降低复发风险。