马来酸右噻吗洛尔滴眼液及其制备方法与流程

本发明涉及医药，具体涉及马来酸右噻吗洛尔滴眼液及其制备方法。

背景技术：

1、滴眼液是眼科疾病最常用的药物剂型之一，对于许多眼病，滴眼液都有直接、快捷的治疗作用。眼科疾病中，青光眼(glaucoma)是一组以视乳头萎缩及凹陷、视野缺损及视力下降为共同特征的疾病，病理性眼压增高、视神经供血不足是其发病的原发危险因素，视神经对压力损害的耐受性也与青光眼的发生和发展有关。

2、目前，治疗青光眼的滴眼液主要有四类：第一类是拟副交感神经药，常用的是1％-4％毛果芸香碱滴眼液；第二类是β-肾上腺能受体阻滞剂，常用的是0.25％-0.5％噻吗洛尔滴眼液、0.25％-0.5％倍他洛尔滴眼液；第三类是肾上腺能受体激动剂，常用的是0.2％酒石酸溴莫尼定滴眼液；第四类是前列腺素衍生物，常用的是拉坦前列素滴眼液、曲伏前列素滴眼液、贝美前列素滴眼液。

3、其中，现有技术的噻吗洛尔滴眼液，主要成分为马来酸噻吗洛尔。其中，噻吗洛尔包括两种旋光结构，一种是左噻吗洛尔光学异构体，一种是右噻吗洛尔光学异构体。目前，用于滴眼液的马来酸噻吗洛尔，其结构体均为左噻吗洛尔光学异构体。现有技术中，使用左噻吗洛尔光学异构体制备的滴眼液，具有明显的降低眼压的作用，作用原理主要是由于房水生成减少，对青光眼，特别是原发性、开角型青光眼有良好效果，优于传统的降眼压药，其特点为起效快、耐受性好。滴眼后20分钟眼压即开始下降，经1～2小时达最大效应。并且，左噻吗洛尔光学异构体制备的滴眼液，其降眼压的效果比右噻吗洛尔光学异构体强。然而，因左噻吗洛尔光学异构体具有较强β肾上腺素受体阻滞剂作用，左噻吗洛尔光学异构体制备的滴眼液的副作用比较强，临床上其副作用主要表现为：包括心血管紊乱，哮喘发作、心理抑郁等。并且，现有技术的左噻吗洛尔光学异构体制备的滴眼液，其稳定性和人体渗透压不太符合要求。

4、另外，现有技术中的噻吗洛尔滴眼液，一般均使用羟苯乙酯作为抑菌剂，然而，羟苯乙酯作为抑菌剂存在局限性，具体反映在以下方面：首先由于噻吗洛尔滴眼液为水溶液，羟苯乙酯在水中溶解度极低，难以完全溶解，易导致析出或达不到抑菌浓度，检测市售产品结果发现其羟苯乙酯含量远低于标示含量(0.05％)，实际测得羟苯乙酯含量约为0.01％。其次，羟苯乙酯又称尼泊金乙酯，欧盟法规认定羟苯乙酯等17种化学物质为内分泌干扰物(edcs)，以羟苯乙酯作为防腐剂，对于需要长期使用噻吗洛尔滴眼液控制的青光眼的患者，具有较高的风险。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供马来酸右噻吗洛尔滴眼液，该马来酸右噻吗洛尔滴眼液相对于市售左噻吗洛尔光学异构体制备的滴眼液，具有等效的降低眼压的效果，同时能减少副作用。并且确保滴眼液稳定性，保证其渗透压符合人体使用要求，且能减少滴眼液产生不溶性微粒的风险，同时可确保抑菌浓度，达到抑菌效果。

2、本发明的第二个目的在于提供马来酸右噻吗洛尔滴眼液的制备方法。

3、为实现上述发明的第一个目的，本发明采用的技术方案如下：

4、本发明提供马来酸右噻吗洛尔滴眼液，包括以下浓度的组分：

5、

6、其中，由于本技术采用马来酸右噻吗洛尔作为主药成分，相对于马来酸左噻吗洛尔作为主药成分，能获得等效的降低眼压的临床效果并同时能够减少临床的副作用，避免了包括心血管紊乱，哮喘发作、心理抑郁等副作用的发生。

7、进一步的，所述抑菌剂为苯扎氯铵。其中，采用苯扎氯铵作为抑菌剂，克服了现有技术中的噻吗洛尔滴眼液采用羟苯乙酯作为抑菌剂存在溶解性差的缺点，并且由于苯扎氯铵在水中的溶解度比较好，能够大大较少滴眼液产生不溶性微粒的风险，同时能确保抑菌剂的抑菌浓度，达到比较好的抑菌效果。

8、进一步的，所述缓冲液体系包括磷酸氢二钠、二水合磷酸二氢钠和水。由于缓冲液体系为磷酸盐缓冲体系，并由磷酸氢二钠、二水合磷酸二氢钠和水形成缓冲液体系，能使滴眼液确定合理的ph范围，能确保滴眼液的稳定性，并保证其渗透压符合人体使用要求。

9、进一步的，所述缓冲液体系中，所述磷酸氢二钠的浓度为30mg/ml～40mg/ml，所述二水合磷酸二氢钠的浓度为5mg/ml～10mg/ml。通过磷酸氢二钠和二水合磷酸二氢钠上述浓度的搭配，能更好地使滴眼液确定合理的ph范围，能更好地确保滴眼液的稳定性，并保证其渗透压符合人体使用要求。

10、进一步的，所述ph调节剂为氢氧化钠和/或盐酸。由于氢氧化钠和/或盐酸均是容易获得的原料，且成本比较低，并且易于调节滴眼液的ph值。

11、进一步的，所述马来酸右噻吗洛尔滴眼液的ph值为6.5～7.5。该ph值范围比较适宜人体的要求，并且对患者的治疗效果比较好。

12、进一步的，所述马来酸右噻吗洛尔滴眼液的渗透压为274mosm/l～328mosm/l。该渗透压很好地符合人体使用的要求，协助提升对患者的治疗效果。

13、为实现上述发明的第二个目的，本发明采用的技术方案如下：

14、本发明提供马来酸右噻吗洛尔滴眼液的制备方法，包括以下步骤：将抑菌剂加入到缓冲液体系中，得到混合溶液，将马来酸右噻吗洛尔加入到所述混合溶液中，溶解后加热保温，然后加入ph调节剂以调节ph值，得到所述马来酸右噻吗洛尔滴眼液。

15、本发明的马来酸右噻吗洛尔滴眼液的制备方法，是首先配置缓冲液体系，然后将抑菌剂加入到缓冲液体系中，首先得到带抑菌效果的混合液，且能保证抑菌浓度的混合液。然后再将主药加入到带抑菌效果的缓冲液体系中，由于是将主药马来酸右噻吗洛尔直接加入到缓冲液体系中的，所以一方面能够确保主药含量的稳定性和准确性，另一方面能够保证滴眼液的渗透压符合人体的使用要求。最后再加入ph调节剂以调节滴眼液的ph值，能够更好地使得滴眼液最终的ph值范围符合人体适宜的要求。

16、进一步的，在水浴48℃～52℃的缓冲液体系中加入抑菌剂，并搅拌10min～15min，得到混合溶液；其中，在水浴加热的条件下溶解抑菌剂，一方面能够使得抑菌剂的溶解均匀迅速，另一方面能提升抑菌剂的溶解并确保抑菌剂浓度。另外，48℃～52℃的水浴温度一方面能够确保缓冲液体系的稳定性，另一方面能够助于抑菌剂的溶解。

17、和/或，

18、进一步的，将马来酸右噻吗洛尔加入到所述混合溶液中，溶解后在水浴45℃～50℃下保温15min～30min。其中，将马来酸右噻吗洛尔加入到混合溶液溶解后，是通过适宜的温度45℃～50℃下保温15min～30min，该温度能够很好地确保马来酸右噻吗洛尔不发生水解，且又能避免杂质的增加。如果水浴温度过高，是容易导致马来酸右噻吗洛尔发生部分水解，进而影响主药马来酸右噻吗洛尔的浓度，并且会使杂质增加，另一方面，如果水浴温度过低，也不利于马来酸右噻吗洛尔的溶解稳定性。

19、进一步的，调整ph值后，对所述马来酸右噻吗洛尔滴眼液进行无菌过滤和灌装。其中，对马来酸右噻吗洛尔滴眼液进行无菌过滤和灌装，便于滴眼液保存期限的延长。

20、相比现有技术，本发明的有益效果在于：

21、(1)本发明的马来酸右噻吗洛尔滴眼液，由于采用马来酸右噻吗洛尔作为主药成分，相对于马来酸左噻吗洛尔作为主药成分，能获得等效的降低眼压的临床效果并同时能够减少临床的副作用，避免了包括心血管紊乱，哮喘发作、心理抑郁等副作用的发生。另外，马来酸右噻吗洛尔协同缓冲液体系、抑菌剂和ph调节剂，能够使滴眼液确定在合理的ph范围，确保滴眼液的稳定性，以及使滴眼液的渗透压更符合人体使用要求。

22、(2)本发明的马来酸右噻吗洛尔滴眼液，由于采用苯扎氯铵作为抑菌剂，克服了现有技术中的噻吗洛尔滴眼液采用羟苯乙酯作为抑菌剂存在溶解性差的缺点，并且由于苯扎氯铵在水中的溶解度比较好，能够大大减少滴眼液产生不溶性微粒的风险，同时能确保抑菌剂的抑菌浓度，达到比较好的抑菌效果。

23、(3)本发明的马来酸右噻吗洛尔滴眼液的制备方法，由于首先配置缓冲液体系，然后将抑菌剂加入到缓冲液体系中，首先得到带抑菌效果的混合液，且能保证抑菌浓度的混合液。然后再将主药加入到带抑菌效果的缓冲液体系中，由于是将主药马来酸右噻吗洛尔直接加入到缓冲液体系中的，所以一方面能够确保主药含量的稳定性和准确性，另一方面能够保证滴眼液的渗透压符合人体的使用要求。最后再加入ph调节剂以调节滴眼液的ph值，能够更好地使得滴眼液最终的ph值范围符合人体适宜的要求。

24、(4)本发明的马来酸右噻吗洛尔滴眼液的制备方法，具有制备方法简单，生产效率高，并能适合于大规模生产的特点。