一种验证肺动脉高压靶向药物的有效性的方法

本发明涉及药物的有效性评价，尤其是一种验证肺动脉高压靶向药物的有效性的方法。

背景技术：

1、肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，pah)是一大类以进行性肺动脉重塑和肺血管阻力升高为特点的病理生理性疾病，是肺高血压(pulmonary hypertension，ph)的第一大类，又称动脉性肺高血压。pah是临床医学心内科、呼吸科、风湿科、妇产科等科室均有涉及的多学科疾病，因其死亡率高，也被称为心内科的“恶性肿瘤”。诊断标准为有创性右心导管检查的血流动力学参数同时满足肺动脉平均压(mpap)≥25mmhg，肺动脉楔压(pawp)≤15mmhg，肺血管阻力(pvr)≥3wood unit。现代分类下的pah包含多个亚类，在全球范围中，特发性肺动脉高压(ipah)是发病率最高的亚类。

2、自pah靶向药物诞生起就一直伴随着如何验证有效性的问题。6mwd由于可以较好地反映患者日常活动下的运动耐量，且相对安全，不需要过多专业的设备，方便在各级医疗中心开展，广泛应用于心血管疾病以及慢性呼吸系统疾病的疗效和预后评估。相对于右心导管测量的血流动力学参数，6mwd还有无创、易重复执行、易被患者接受的优点。

3、六分钟步行距离(6-miutes walk distance，6mwd)测试方法：让患者在室内一条长30米，每隔5米做一个标记的走廊内，进行折返行走。患者应该在6分钟内尽全力步行最长距离，测试过程中，患者可根据自身情况调整步行速度。测试者每分钟提醒患者已进行的测试时间，除此之外不做其他任何提示。倒数15s时，提行患者“测试即将结束，当我说‘时间到’的时候，您不要突然停下来，而是放慢速度继续向前走”，防止运动突然停止导致心率及血压快速下降，诱发心血管不良事件。测试前后测量患者血压、心率、外周血氧饱和度，记录borg呼吸困难指数(0-10级)，记录患者步行折返次数并计算患者6分钟步行距离。

4、who-fc判断标准：i级：患者体力活动不受限，日常体力活动不会导致呼吸困难、乏力、胸痛或接近晕厥；ii级：患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常活动会出现呼吸困难、乏力、胸痛或接近晕厥；iii级：患者体力活动明显受限，休息时无不适，但低于日常活动会出现呼吸困难、乏力、胸痛或接近晕厥；iv级：患者不能进行任何体力活动。存在右心衰竭征象，休息时可出现呼吸困难和(或)乏力，任何体力活动均可加重症状。

5、1996年，r.j.barst等验证了第一个pah靶向药物依前列醇治疗12周可显著改善pah患者的6mwd，此后20余年诞生的pah靶向药物大多数沿用6mwd作为验证有效性的主要替代终点，包括最新pah靶向药物sotatercept的三期临床试验stellar研究。这些研究的研究周期大多在12到24周，使得pah靶向药物有效性可在短期内被验证。但6mwd的缺点也在长期观察中逐渐暴露出来，其中无法反映大多数治疗效果、与长期生存率无显著相关性是6mwd被质疑的两个主要原因，因此领域内呼吁寻求更加合适的有效性替代终点。

6、从2013年马昔腾坦seraphin研究开始，研究者们在三期临床试验中尝试使用临床恶化时间这一复合终点作为主要替代终点验证有效性。这一终点在全因死亡的基础上，还加入了因pah恶化住院、心肺移植等恶性事件构成复合终点指标。相较单纯的死亡率，临床恶化时间加大了事件的发生率，pah患者经马昔腾坦治疗3年的临床恶化事件发生率在35％左右。v.v.mclaughlin等也在后续验证了患者临床恶化事件发生率与长期生存率之间的相关性。但采用临床恶化时间验证有效性也显著拉长了研究周期，使得验证pah靶向药物有效性的三期临床研究周期从12至24周拉长为3至4年。为保证达成事件的阳性患者数量，也导致研究需要更大的样本量。另外各研究纳入的终点事件不完全一致，临床恶化事件至今也未形成严格的统一标准。所以目前大多数pah靶向药物初期还是采用6mwd作为短期验证药物有效性的主要终点指标。寻求更合适的短期验证pah靶向药物有效性的主要替代终点问题还是没有被解决。

7、随着危险分层概念的提出和完善，领域内呼吁将有效性替代终点从恶化事件导向性转为治疗目标导向性。2009版esc/ers指南首次提出应根据pah患者临床状态判断治疗是否充分。2015版esc/ers指南首次提出危险分层的概念和判断方法，即根据患者一年死亡率<5％，5-10％，>10％将患者分为低危、中危、高危，并建议将患者达到低危状态作为随访和充分治疗的目标。但由于初版的危险分层较为繁琐，之后各登记研究开展了各种简化版本的危险分层研究，随后也发现，2015指南的三层危险分层方法对中危患者区分度较低，超过60％的患者都处于中危，且中危、高危患者的一年死亡率高于预期。由此，spahr算法尝试将中危患者进一步分为中低危、中高危。compera 2.0四层危险分层法进一步简化了spahr算法，依据右心功能相关指标预测的欧洲compera队列患者一年生存率0-3％，2-7％，9-19％，>20％，将患者划分为低危、中低危、中高危、高危，并在法国fphn登记队列超过2000例患者的样本中验证了一年生存率。compera2.0算法具体规则如下：一次随访中，6wmd>440，320-440，165-319，<165米分别计为1、2、3、4分；who-fc i、ii、iii、iv级分别计为1、1、3、4分；bnp<50，50-199，200-800，>800ng/l分别计为1、2、3、4分；在确定患者危险等级的过程中，必须使用以上3个指标中的至少2个。通过将上述所用指标的得分点数相加后除以所用指标数量并四舍五入取整计算出患者最终得分，最终的1、2、3、4分即为患者的危险等级，1分为低危，2分为中低危，3分为中高危，4分为高危。compera2.0算法最终被最新的2022版欧洲esc/ers《肺动脉高压临床诊断与治疗指南》采纳作为评价pah患者危险分层的工具。

8、最近一次的世界肺动脉高压大会(the 6th world symposia on pulmonaryhypertension,6thwsph)再次注意到了肺动脉高压药物短期有效性终点不足的问题，并提倡之后的研究可以结合患者危险分层作为替代终点，也可以使用临床改善时间去替代临床恶化时间。自6thwsph开始，陆续有研究相应号召，采用复合临床改善事件作为探索性终点，但一是研究数量不多，二是这些研究大多局限在以6mwd等传统指标改善百分比等方式作为临床改善事件的定义，未将结局与治疗目标挂钩，三是局限在统计临床改善事件发生率，没有结合改善时间一同考量。总之，以患者治疗目标为导向的短期临床替代终点有待进一步研究。结合危险分层定义临床改善事件，并充分考虑改善达成时间，可能是短期验证pah靶向药物有效性的合适的临床替代终点。

9、简单总结，在肺动脉高压领域内的长期实践发现，6mwd的改善受患者本身基线值的影响，6mwd的改善也显示与患者长期生存率无明显相关性，在领域内引发了一定争议。因此领域内呼吁寻求更加合适的有效性临床替代终点。近10年来研究者们转向使用临床恶化时间来验证靶向药物有效性，但采用临床恶化时间验证有效性也显著拉长了研究周期，使得验证pah靶向药物有效性的三期临床研究周期从12至24周拉长为3至4年。为保证达成事件的阳性患者数量，也导致研究需要更大的样本量。另外各研究纳入的终点事件不完全一致，临床恶化事件至今也未形成严格的统一标准。所以目前大多数pah靶向药物初期还是采用6mwd作为短周期验证药物有效性的主要终点指标。寻求更合适的短周期验证pah靶向药物有效性的主要替代终点问题还是没有被解决。因此，本发明提供了一种新的验证肺动脉高压靶向药物的有效性的方法。

技术实现思路

1、为了克服现有技术中的缺陷，提供一种验证肺动脉高压靶向药物的有效性的方法。

2、本发明通过下述方案实现：

3、一种验证肺动脉高压靶向药物的有效性的方法，该方法用临床改善时间ttci来验证pah靶向药物有效性。

4、所述ttci为pah患者的危险分层改善的时间。

5、所述pah患者的危险分层改善为pah患者接收靶向药物治疗后，危险分层至少改善一级。

6、所述时间为pah患者接收靶向药物治疗后，危险分层改善，且无临床恶化的时间。

7、所述危险分层根据compera2.0算法进行计算。

8、所述compera2.0算法为具体规则为：一次随访中，6wmd、who心功能分级、bnp这3个指标分别计为1分、2分、3分、4分，在确定患者危险等级的过程中，必须使用以上3个指标中的至少2个，取上述指标的均值并四舍五入取整计算出最终得分，最终所得的1分、2分、3分、4分即为患者的危险等级，1分为低危，2分为中低危，3分为中高危，4分为高危。

9、所述6wmd的指标计分方法为：一次随访中，6wmd大于440米、6wmd为320-440米、6wmd为165-319米，6wmd小于165米分别计为1分、2分、3分、4分。

10、所述who心功能分级的指标计分方法为：一次随访中，who心功能分级为i级、ii级、iii级、iv级分别计为1分、2分、3分、4分。

11、所述bnp的指标计分方法为：一次随访中，bnp小于50ng/l、bnp为50-199ng/l、bnp为200-800ng/l、bnp大于800ng/l分别计为1分、2分、3分、4分。

12、所述临床恶化包括全因死亡、pah恶化住院、更改或添加其它pah靶向药物。

13、本发明的有益效果为：

14、1.相对于临床恶化时间，本技术采用的ttci可在24周内观察到较多的阳性终点事件，即在24周内积累改善率高。相较于临床恶化时间，ttci的研究周期短，所需研究样本量小，可在短周期研究中使用。

15、2.相对于6mwd，本技术采用的ttci不受患者基线危险分层的影响。此外，ttci可以识别出6mwd未能检测到治疗差异。总体效果优于6mwd，是更加合适的短周期验证pah靶向药物有效性的临床替代终点。

16、3.危险分层改善的患者，已被证实患者长期生存率较好，即本技术的ttci与患者长期生存率挂钩，优于6mwd。

17、4.采用ttci缩短了pah靶向药物临床试验的研究周期，可以促进靶向药物有效性的研究效率，减少患者随访时间，更加快速的鉴定有效药物。同时，可以及时终止无效药物的研究，避免无效药物的长期治疗对研究人群的伤害。