一种含烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物及其制备方法与流程

本发明涉及化妆品领域，特别涉及一种含烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物及其制备方法。

背景技术：

1、烟酰胺乙基视黄酸酯 (niacinamidoethylretinoate) ，是由视黄酸和羟乙基烟酰胺合成的一种创新维生素a衍生物，其结构式如图1所示。

2、烟酰胺乙基视黄酸酯同时兼具护肤品行业中两种热门功能性的成分维生素a（视黄醇）和维生素b3（烟酰胺）的功能。据报道，烟酰胺乙基视黄酸酯具有美白，提亮肤色的功效，并能明显减少细纹、皱纹，提供皮肤清新、均匀的肤色和健康的光泽。

3、但烟酰胺乙基视黄酸酯也存在缺点，一是稳定性不够好，因为分子结构上含有较多双键，在水中容易被氧自由基攻击而降解。经实验，0.1% 烟酰胺乙基视黄酸酯和0.1% 吐温-20混合后溶于水，在透明瓶中，放在南边窗户内保存1周，烟酰胺乙基视黄酸酯含量会降低到原含量的73%，并且可以检出视黄酸含量为70ppm；在避光环境中，45℃环境下保存1个月，含量也会降低到原含量的82%，并且可以检出视黄酸含量为30ppm。因为视黄酸是化妆品中禁用成分，因此特别需要一种使烟酰胺乙基视黄酸酯稳定的方法，使其不产生分解，保持货架期的稳定性，确保化妆品符合法规需要。二是烟酰胺乙基视黄酸酯刺激性仍然较大。皮肤封闭型斑贴试验评价原则是30例受试者中，出现1级皮肤不良反应的人数不得多于5例（不含5例），或2级皮肤不良反应的人数不得多于2例（除臭产品斑贴试验1级皮肤不良反应的人数不得多于10例，2级皮肤不良反应的人数不得多于5例），或不得出现1例3级或3级以上皮肤不良反应。若超出上述原则要求，提示该受试物可能会对人体皮肤产生不良反应。0.1% 烟酰胺乙基视黄酸酯和0.1% 吐温-20混合后溶于水的样品，斑贴测试显示30例受试者中出现1级皮肤不良反应的人数有12例，因此判断刺激性较强，无法通过《化妆品安全技术规范》规定人体皮肤斑贴试验。因此也需要一种使烟酰胺乙基视黄酸酯减少刺激的方法，

4、n-(2-巯基丙酰)-甘氨酸，即 n-(2-mercaptopropionyl) glycine，cas no：1953-02-2，又叫硫普罗宁，是一种药物，用于改善各类急慢性肝炎的肝功能，该分子可以通过巯基与自由基的结合，消除自由基，其结构式如图2所示。

5、2-巯基烟酰甘氨酸（2-mercaptonicotinoyl glycine），结构式如图3所示，和n-(2-巯基丙酰)-甘氨酸类似，同样具有巯基，可以消除自由基。

6、n-(2-巯基丙酰)-甘氨酸，2-巯基烟酰甘氨酸，因为分子结构上有巯基，具有还原性，可以保护容易被氧化的成分。n-(2-巯基丙酰)-甘氨酸，2-巯基烟酰甘氨酸也具备美白功效。据报道，在相同的化妆品配方情况下，0.5%的2-巯基烟酰甘氨酸抗色素沉着效果优于7%的维生素c。理论上，它们也可以作为化妆品中有用的美白成分使用。

7、菊粉月桂基氨基甲酸酯是高分子乳化剂，因为高分子量会带来位阻效应，对皮肤角质层渗透较慢，以其为主乳化剂乳化后形成的乳液，具有长效缓释和减少刺激的作用，但菊粉月桂基氨基甲酸酯乳化力不强，通常需要复配助乳化剂来获得更好的乳化稳定性。因此，一些具有刺激性的化妆品功效活性物，通过采用以菊粉月桂基氨基甲酸酯为主乳化剂，少量复配其他助乳化剂的方式，获得稳定的，且皮肤刺激性较小的乳液。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是，提供一种含烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物及其制备方法。

2、为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案，一种含烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物，其特征在于包含以下质量百分比的原料组分：0.1%~15%烟酰胺乙基视黄酸酯，0.025~15%含巯基的甘氨酸衍生物，1~30%助剂，0.25~5%助乳化剂，0.5~10%菊粉月桂基氨基甲酸酯，10%~70%多元醇，余量为水；所述烟酰胺乙基视黄酸酯与甘氨酸巯基衍生物的质量比为1：0.25~1。

3、所述含巯基的甘氨酸衍生物优选为n-(2-巯基丙酰)-甘氨酸、2-巯基烟酰甘氨酸中的一种或者它们的任意质量比混合物。

4、所述烟酰胺乙基视黄酸酯，分析纯，来自阿拉丁试剂（上海）有限公司。

5、所述n-(2-巯基丙酰)-甘氨酸，cas号1953-02-2，分析纯，来自西格玛奥德里奇（上海）贸易有限公司。

6、所述2-巯基烟酰甘氨酸，分析纯，来自东京化成工业株式会社。

7、所述菊粉月桂基氨基甲酸酯，分析纯，来自上海麦克林生化科技有限公司。

8、所述助剂选自一种合成类油脂或植物油脂，可举例出异壬酸异壬酸、辛酸/癸酸甘油三酯、己基癸醇、辛基十二醇、碳酸丙二醇酯、c12-15 醇苯甲酸酯、角鲨烷、氢化聚异丁烯、澳洲坚果油、白池花籽油中的一种或它们的任意比混合物。

9、所述助乳化剂选自卵磷脂、氢化卵磷脂、溶血卵磷脂、氢化溶血卵磷脂、聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80、蔗糖月桂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、聚甘油-10 月桂酸酯、聚甘油-10 肉豆蔻酸酯、聚甘油-10 硬脂酸酯、聚甘油-10 油酸酯、聚甘油-10 二油酸酯中的一种或它们的任意比混合物。

10、所述多元醇为甘油、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、二丙二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇中的一种或它们任意比例的混合物。

11、一种含烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物的制备方法，其特征在于采用以下步骤：

12、a、按质量百分比称取0.1%~15%烟酰胺乙基视黄酸酯，0.025~15%含巯基的甘氨酸衍生物，1~30%助剂，0.25~5%助乳化剂，0.5~10%的菊粉月桂基氨基甲酸酯，10%~60%的多元醇和余量的水；

13、b、将步骤a称取的烟酰胺乙基视黄酸酯、含巯基的甘氨酸衍生物、助剂，在60~70℃下使用搅拌器以400~1000rpm转速搅拌至混合均匀，作为内相；

14、c、将步骤a称取的菊粉月桂基氨基甲酸酯、助乳化剂、水、多元醇，在60~70℃下使用搅拌器以400~1000rpm转速搅拌至混合均匀，作为外相；

15、d、将步骤b获得的内相和步骤c获得的外相，装入脂质纳米颗粒合成仪，设置内相和外相的质量比为1：0.5-90，内、外相合计总流速为10 ~ 20 ml/min，收集出口料液，得粒径在50~300nm的含烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物。

16、所述脂质纳米颗粒合成仪为上海澎赞生物科技有限公司生产的型号为lnp-s1的脂质纳米颗粒合成仪。

17、本发明的有益效果是：（1）本发明所得含烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物，其稳定性好，无分层、变色、析出，各稳定性测试条件下，视黄酸含量均未检出；（2）本发明所得含烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物，性质温和，通过斑贴测试无刺激性；（3）本发明所得含烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物，具有美白，抗皱增效作用，和烟酰胺乙基视黄酸酯同含量单独使用时相比，效果更好。

18、为证明本发明的有益效果，进行了如下实验。

19、按照表1所示的各物质质量百分比及各实施例所述制备方法制备含烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物，其中实施例1-5具体组成和工艺操作可见后文实施例部分详细描述。

20、对比例1采用的组分与实施例3一致，但不采用本发明实施例3所述制备方法，只简单搅拌混合。

21、对比例2采用本发明实施例3所述制备方法，但不添加含巯基的甘氨酸衍生物，其他组分与实施例3一致。

22、对比例3采用本发明实施例3所述制备方法，但不添加助剂，其他组分与实施例3一致。

23、对比例4采用本发明实施例3所述制备方法，但不添加助乳化剂，其他组分与实施例3一致。

24、对比例5采用本发明实施例3所述制备方法，但不添加菊粉月桂基氨基甲酸酯，其他组分与实施例3一致。

25、对比例6采用本发明实施例3所述制备方法，但不添加水，其他组分与实施例3一致。

26、对比例7采用本发明实施例3所述制备方法，但不添加多元醇，其他组分与实施例3一致。

27、表1 实施例和对比例中各组分质量百分比及制备方法

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29、稳定性测试

30、将上述样品分别放置于5 ℃、25℃、45 ℃及室温光照条件下进行稳定性实验，并于2周、4周、8周和12周观察样品是否存在有析出、分层、变色现象，稳定性测试结果如表2所示。

31、表2 稳定性测试结果

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35、○表示无分层、无析出；/表示不溶解。

36、由表2稳定性测试结果可见，对比例1-7在5℃、25℃、45℃及光照条件下进行稳定性实验的样品，于2周、4周、8周和12周后均有不同程度的析出、分层、变色等情况。而本发明的实施例1-5在同样测试条件下无析出、分层和变色情况。说明本发明制备的烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物具有更好的光稳定性和热稳定性。

37、将上述分别放置于25℃、45℃及光照条件下进行稳定性实验的样品，于2周、4周、8周和12周，hplc法测量视黄酸含量，具体方法为以甲醇为流动相，色谱柱选用eclipse xdb-c18,5μm,250mm*4.6mm或等效色谱柱，柱温为35℃，流速为1.0ml/min，检测波长为355nm，进样量10μl。视黄酸检出结果见表3。

38、表3 视黄酸含量测试结果

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42、由表3视黄酸测试结果可见，对比例1-7在25℃、45℃及光照条件下进行稳定性实验的样品，于2周、4周、8周和12周后均有不同程度的视黄酸检出，其中对比例2在45℃下12周后视黄酸检出值高达300ppm。而本发明的实施例1-5在25℃、45℃及光照条件下进行稳定性实验的样品，于2周、4周、8周和12周后均无视黄酸检出。进一步说明本发明制备的烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物具有更好的光稳定性和热稳定性。

43、温和性实验

44、选择60名年龄18-60岁的志愿者，参照《化妆品安全技术规范2015版》-人体皮肤斑贴试验进行温和性测试。受试者排除条件符合gb171492-1997《化妆品接触性皮炎诊断标准及处理原则》，无严重系统性疾病、无免疫缺陷或自身免疫性疾病，无活动性过敏性疾病，对护肤类化妆品无过敏史，1个月内未曾全身使用激素类药物及免疫抑制剂，非妊娠或哺乳期，无伦理学禁忌。

45、表4 温和性试验样品面霜组成

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48、将实施例1-5按2%添加量分别加入到面霜中，面霜配方组成见表4。烟酰胺乙基视黄酸酯纯品因为刺激性比较强，出于人道主义精神，不做人体斑贴测试。把上述样品加入斑试器内，用无刺激胶带贴敷于受试者的背部持续24h，同时贴敷斑试器空白作为空白对照；去除受试物斑试器后，于0.5h，24h和48h分别观察一次皮肤反应。按分级标准记录反应结果，0级为无刺痛感，1级为几乎无刺痛感，2级为轻度刺痛感，3级为中度刺痛感，4级为重度刺痛感，作为评价温和性的标准，实验结果见表5。

49、表5 温和性实验测试结果

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52、由表5可知，在针对实施例1-5进行的斑贴实验中，受试者无不良反应，这说明本发明制备的含烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物具有温和性好的特点。

53、人体功效测试

54、按照自愿原则选择90名年龄在18-55岁，肤色暗沉，眼角有皱纹的非备孕、哺乳及妊娠期女性志愿者，随机分为三组，为实验组和对照组a和b，实验组于早晚洁面后使用上述表4所述按比例添加实施例4的面霜，连续28天，对照组a使用不添加含烟酰胺乙基视黄酸酯的组合物的空白对照面霜(使用量保持一致，约为0.5g/次)，对照组b使用与实施例4中烟酰胺乙基视黄酸酯相同含量的烟酰胺乙基视黄酸酯的纯品的面霜(使用量保持一致，约为0.5g/次)，期间不使用其它护肤产品，实验要求志愿者测试期间以室内活动为主，避免长时间无防护暴露于阳光下。选取志愿者面部及眼角为测试部位，分别于使用前，使用28天后在志愿者洁面后进行测试，使用德国ck公司的mx18黑色素测定仪对受试者进行皮肤黑色素含量测试，测量值越低，说明皮肤黑色素含量越少；使用皮肤水分测试仪glossymeter gl 200检测皮肤光泽度值，测量值越高，说明皮肤光泽度越高；使用德国lmi technologies公司promis lite皱纹测量仪测定皱纹数量与总皱纹平均深度，人体功效测试结果如表6所示。

55、表6 人体功效测试结果

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57、从由表6可知，实验组的实验者在持续使用28天后皮肤中的黑色素含量显著下降23.40%，皮肤光泽度提高36.34%；皱纹数量下降24.47%，总皱纹平均深度也降低21.71%。而未使用本发明制备的烟酰胺乙基视黄酸酯组合物的对照组a的面霜对黑色素含量，皮肤光泽度，皱纹数量，总皱纹平均深度均无明显改善效果。对照组b中使用与实验组中烟酰胺乙基视黄酸酯相同含量的纯品面霜，在持续使用28天后皮肤中的黑色素含量仅下降11.57%，皮肤光泽度提高21.85%；皱纹数量下降12.29%，总皱纹平均深度也降低11.67%，相关测试数据显著低于实验组。说明本发明制备的一种含烟酰胺乙基视黄酸酯组合物具有更好的美白，抗皱功效。另外，与实验组相同烟酰胺乙基视黄酸酯含量的对照组b，在测试过程中，有8名测试者反馈过敏停用，而实验组中受试者没有出现过敏反应，同时也说明了本发明的实施例样品温和性较好。

58、综上所述，本发明制备的一种含烟酰胺乙基视黄酸酯组合物具有稳定性好、温和性好，美白、抗皱功效显著的有益效果。