光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物及制备方法

本发明属于药物，具体涉及光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物及制备方法和应用。

背景技术：

1、恶性肿瘤是全球第二大死因，严重威胁着人类的生命健康，临床常用的治疗方法如化疗，由于化疗药物选择性差，在杀死肿瘤细胞的同时，也会对人体正常细胞造成损害，因此往往会导致严重的副作用，不能达到理想的治疗效果。

2、新型活性氧相关的肿瘤治疗策略，如光动力学治疗，利用光敏剂在光照条件下产生能量或电子转移，产生高浓度活性氧破坏肿瘤氧化还原平衡，诱导肿瘤细胞氧化应激从而死亡，具有无创、低毒、高选择性等优点，成为肿瘤治疗领域的前沿进展。然而，肿瘤细胞内过表达的谷胱甘肽具有强还原性，会严重降低活性氧的效能，这导致单独使用光动力学治疗的效果始终不理想。

3、大量研究表明，肿瘤细胞内谷胱甘肽水平的降低可以使肿瘤细胞更易受到氧化应激和化疗药物的影响。因此，开发光触发活性氧增强的光动力-化疗联合治疗肿瘤的纳米药物，既能保留光动力学治疗高选择性的优势，同时又能实现化疗药物在肿瘤部位的特异性释放，降低化疗毒副作用，通过消耗还原型谷胱甘肽，增强活性氧介导的肿瘤治疗，协同增强光动力-化疗治疗效果，具有重要的研究意义。但目前尚未报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现存问题，提供光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物。

2、本发明的第二个目的是提供光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物的制备方法。

3、本发明的第三个目的是提供光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。

4、本发明的技术方案概述如下：

5、光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物的制备方法，包括如下步骤：

6、1)将活性氧响应的光敏剂偶联的高分子聚合物溶解于第一种有机溶剂中，制成浓度为0.5mg/ml～5mg/ml的溶液a；

7、2)将活性氧响应的两亲性聚合物前药溶解于第二种有机溶剂中，制成浓度为0.5mg/ml～5mg/ml的溶液b；

8、3)按体积比1：0.5～1的比例，将溶液a和溶液b混合，得到溶液c，在超声波或搅拌下，按体积比1：2～5的比例，将溶液c滴加到去离子水中，通过透析除去有机溶剂，得到光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物；

9、所述活性氧响应的光敏剂偶联的高分子聚合物如式i所示：

10、

11、其中：

12、m1为1-5之间的整数；

13、m2为1-5之间的整数；

14、n1为2-20之间的整数；

15、n2为10-60之间的整数；

16、x1为o或nh；

17、x2为o或nh；

18、x3为o或nh；

19、x4为o或nh；

20、r1为重均分子量1000～10000的聚乙二醇单甲醚；r2为-h、-ch3或-ch2ch3；

21、r3为-h、-ch3或-ch2ch3；

22、r4为

23、

24、所述活性氧响应的两亲性聚合物前药如式ⅱ所示：

25、

26、其中：

27、m3为1-5之间的整数；

28、m4为1-5之间的整数；

29、n3为6-60之间的整数；

30、x5为o或nh；

31、x6为o或nh；

32、r5为重均分子量1000～10000的聚乙二醇单甲醚；

33、r6为-h、-ch3或-ch2ch3；

34、r7为

35、

36、第一种有机溶剂优选为四氢呋喃、乙醇或n,n-二甲基甲酰胺。

37、第二种有机溶剂优选为二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇和n,n-二甲基甲酰胺中至少两种。

38、上述制备方法制备得到光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物。

39、上述光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。

40、本发明的优点：

41、实验证明，本发明的光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物经光照射触发光敏剂产生活性氧，使缩硫酮键与苯硼酸酯键响应断裂，释放化疗药物的同时，产生醌甲基中间体消耗过表达的谷胱甘肽，减少活性氧损耗，协同增强光动力-化疗治疗效果。

技术特征：

1.光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物的制备方法，其特征是包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述第一种有机溶剂为四氢呋喃、乙醇或n,n-二甲基甲酰胺。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述第二种有机溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇和n,n-二甲基甲酰胺中至少两种。

4.权利要求1-3之一的制备方法制备得到光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物。

5.权利要求4的光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明公开了光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物及制备方法，制备步骤为：将活性氧响应的光敏剂偶联的高分子聚合物溶解于第一种有机溶剂中，制成溶液A；将活性氧响应的两亲性聚合物前药溶解于第二种有机溶剂中，制成溶液B；将溶液A和溶液B混合，得到溶液C，在超声波或搅拌下，将溶液C滴加到去离子水中，通过透析除去有机溶剂，得到光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物；本发明的光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物经光照射触发光敏剂产生活性氧，使缩硫酮键与苯硼酸酯键响应断裂，释放化疗药物的同时，产生醌甲基中间体消耗过表达的谷胱甘肽，减少活性氧损耗，协同增强光动力‑化疗治疗效果。

技术研发人员：王生,张鑫璐,张旭,陈姝彤
受保护的技术使用者：天津大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14