稳定药物组合物的方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种稳定药物组合物的方法，预配制剂、制备方法以及在制药工业中的应用。

背景技术：

1、纳布啡癸二酸酯(dinalbuphine sebacate，dns)又叫塞纳布啡，是纳布啡的二聚体，其化学结构如下所示，

2、

3、塞纳布啡是通过癸二酸连接基连接的纳布啡(nalbuphine)的二酯，为纳布啡的前药，主要用于治疗中度至重度术后疼痛。因纳布啡必须每4至6小时注射一次，而dns作为纳布啡前药能够缓慢降解，具备制备成缓释制剂的潜力。

4、阿片药物因存在依赖和成瘾风险，因此施用的阿片药物的药物浓度需要恰到好处的达到镇痛效果但尽量避免带来药物依赖风险。此外，因术后痛、癌痛或其他较为剧烈的慢性或急性疼痛往往需要在较长的时间应用，为避免反复注射，减少疼痛管理负担，具有平稳血药浓度的长效缓释阿片药物注射制剂一直是开发的热点。目前塞纳布啡的长效缓释制剂已在中国台湾上市，使剧烈或长期疼痛的患者无需频繁施用纳布啡制剂。

5、wo2016189393a中公开了一种注射用油混溶性制剂，该制剂通过将dns溶于比例为0.8～1.2:1的苯甲酸苄酯与芝麻油、蓖麻油等植物溶剂的混合溶剂中制备得到，该注射用油溶液存在容易氧化，易污染，不易保存等缺点，并且芝麻油、蓖麻油等植物性溶剂易导致过敏反应，在临床肌肉注射时病人痛苦感比较强、易导致肌肉结块。此外苯甲酸苄酯还具有包括皮肤刺激和过敏反应等不良反应。

6、中国专利cn104968338a公开了一种长效止痛药癸二酰二纳布啡酯-plga控释剂型，采用聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇共聚物等作为载体，制备成微球。但微球制备过程复杂，有机溶剂残留及无菌保障等均是工业化面临的一大挑战。

7、专利cn101014319a公开了一种包含一种酰基甘油和/或至少一种生育酚，至少一种磷脂酰甘油，至少一种生物相容溶剂的通用低粘度非液晶混合物的预制剂，适用于多种给药途径，但其载药量不高，对于缓释长期给药和/或需要药物负载量较大的制剂并不适用。

8、专利cn101123949a公开了一种包含10～40％的至少一种磷脂酰胆碱，30～75％的至少一种酰基甘油、至少一种生育酚或其混合物，5～30％的至少一种分子量低于8000道尔顿的表面活性剂的离子组合物。但是该组合物为了增加载药量和降低注射组合物的粘度，其所用表面活性剂含量较高，对于长效缓释的注射制剂而言存在着一定的溶血风险。此外，施用于人体的药物组合物应当具有良好的存储稳定性，否则随着时间推移可能导致药物组合物质量发生变化，当施用时会对被施用者产生危险，即使不是有直接危险，储藏不稳定性也会引起药代动力学和/或效力的显著变化。

9、综上所述，目前塞纳布啡长效注射剂尚不能满足临床需求，提供一种能够满足临床需求，在制剂载药量、稳定性、安全性、起效速度等一个或多个方面具有改善的塞纳布啡长效注射剂具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明提供了一种塞纳布啡预配制剂以及稳定塞纳布啡药物组合物的方法，与现有技术中的塞纳布啡注射剂相比，本发明采用非油性制剂配方，具有在提高药物起效速度、延长药物作用时间，减少血管刺激性和溶血风险的发生，提高制剂存储稳定性、提高疼痛管理中患者用药顺应性，解决塞纳布啡析晶混悬稳定性以及杂质降解稳定性问题等一个或多个方面的有益效果。

2、本发明第二方面提供了用于包含塞纳布啡预配制剂的标准剂量预装填的一次性给药装置。

3、本发明第三方面提供了一种给药装置，以及包含塞纳布啡预配制剂的药盒。

4、预配制剂

5、第一方面，本发明提供了一种塞纳布啡预配制剂，所述预配制剂包含第一组分和第二组份，并且第一组分和第二组分独立储存；

6、其中，方案a：所述第一组分包含(a)酰基甘油，(b)磷脂酰胆碱(pc)和(c)含氧有机溶剂；所述第二组分包含(c)含氧有机溶剂、(d)至少一种酸和(e)塞纳布啡；或者，

7、方案b：所述第一组分包含(a)酰基甘油，(b)磷脂酰胆碱(pc)、(c)含氧有机溶剂和(d)至少一种酸；所述第二组分包含(e)塞纳布啡。

8、优选，所述的塞纳布啡预配制剂，其中，所述塞纳布啡含量为5～20重量％；酰基甘油和磷脂酰胆碱的含量之和为40～79重量％；塞纳布啡与酸的质量比为4～15:1，含氧有机溶剂的含量为15～42重量％；所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。

9、在本发明的一个实施方案中，所述第一组分存储在第一容器中，第二组分存储在第二容器中；或者将所述第一组分和第二组分分别装入双隔室分配装置中的不同隔室中存储。

10、在本发明的一个实施方案中，所述第一组分存储在第一容器中，第二组分存储在第二容器中，第一容器和第二容器各自独立的选自西林瓶、安剖或预灌封注射器，所述预灌封注射器为单室的，优选所述预灌封注射器为预充式鲁尔锁注射器；例如第一组分和第二组分分别存储在两个独立的西林瓶中；或者第一组分和第二组分分别存储在两个独立的安剖中；或者第一组分和第二组分中的一个组分存储在西林瓶中，另一个组分存储在安剖中；或者第一组分和第二组分分别存储在独立的预灌封注射器中，所述预灌封注射器是单室的，优选所述预灌封注射器为预充式鲁尔锁注射器。

11、在本发明的一个实施方案中，还可以将塞纳布啡预配制剂存储在双室预灌封注射器中，所述双室预灌封注射器包含前室和后室，将第一组分存储在前室，第二组分存储在后室，或者将第一组分存储在后室，第二组分存储在前室；优选的将第二组分存储在前室，将第一组分存储在后室。

12、本发明所述的预配制剂是塞纳布啡注射剂以最终的“即用型药”的形式存在，也称为“单剂量”形式，或者称为“单位制剂”。本发明提供的预配制剂对于塞纳布啡注射剂以最终的“即用型药”的形式稳定地长期储存是非常有利的。所述塞纳布啡预配制剂在使用前，将第一组分与第二组分混合，混合的方法在所不限，可以通过本领域已知的任何方法进行混合，例如当第一组分和第二组份分别存储在第一容器和第二容器中时，可以通过注射器将第一组分吸取加入到含有第二组分的容器中，或者从第二组分所在的容器(如西林瓶)中吸取全部药液，转移至第一组分所在的容器(如西林瓶)中，震摇，目视药液成为均相的药液，排除药液中的气泡，使用注射器(如18g针头)吸取全部药液，更换注射器针头为23g针头，注射入病人体内；当第一组分和第二组份存储在双室预灌封注射器中时，这种混合是容易的，可借助柱塞杆的移动，使得前后室内的组分混合；当第一组分和第二组分分别存储在两个独立的预灌封注射器例如预充式鲁尔锁注射器中时，将两个组分混合的方法在所不限，例如将装有第一组分和第二组分的注射器通过连接器连接，例如将两个注射器鲁尔锁接头分别拧到连接器两端的螺纹上，然后将混合液在两个注射器中来回缓慢推入，直到混合均匀。所述的鲁尔锁注射器目前已经有商业化的产品可以使用，例如鲁尔锁注射器，预充式鲁尔锁聚合物注射器，碧迪医疗(bd)的hypak scftmprtc玻璃预灌封注射器，hyloktm预灌封系统等。

13、本发明所述的双室预灌封注射器是一种双室式兼用作容器的注射器，在这种双室预灌封注射器中，通常在外筒的前端侧插入前塞，在外筒的后端侧插入后塞，在外筒内的中央部插入中塞，而将外筒内部分为前、后双室。本发明对这类双室预灌封注射器的具体结构不做限制，本领域已知的满足药用标准的双室预灌封注射器都适用于本发明。例如日本特开平8-112333号公报、cn103228308a中公开了类似的双室式兼用作容器的注射器，其通过引用结合到本发明中。

14、在本发明的一个实施方案中，所述塞纳布啡预配制剂，其中(a)酰基甘油包括“头部基团”甘油部分和独立地2～3个“尾部基团”酰基基团部分，在本发明中，所述酰基甘油为二酰基甘油、三酰基甘油或二者的混合物；特别地，优选二酰基甘油。

15、进一步地，所述“尾部基团”的选择是独立的，即酰基基团可具有相同或不同的碳原子，且各自独立地是饱和或不饱和的，在本发明中，所述酰基甘油的酰基基团选自月桂酰基(c12:0)、肉豆蔻酰基(c14:0)、棕榈酰基(c16:0)、植烷酰基(phytanoly)(c16:0)、棕榈油酰基(c16:1)、硬脂酰基(c18:0)、油酰基(c18:1)、反油酸酰基(elaidoyl)(c18:1)、亚油酰基(linoleoyl)(c18:2)、亚麻酰基(linolenoyl)(c18:3)、花生四烯酰基(c20:4)、山嵛酰基(c22:0)和二十四碳酰基(c24:9)，优选油酰基。

16、本发明的一个实施方案中，所述酰基基团基于天然脂肪酸，包括但不限于月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、植烷酸、棕榈炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山嵛酸或二十四碳酸。优选的酰基基团的来源是棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚麻酸，特别地，优选油酸。

17、本发明的一个实施方案中，所述酰基甘油至少包括一部分二酰基甘油，也可以是单一的二酰基甘油；其中二酰基甘油包含至少50重量％的二油酸甘油酯(gdo)，优选包含至少80重量％的gdo，更优选基本上全部都为gdo的二酰基甘油。

18、通常gdo和其他二酰基甘油存在一定比例的具有其他链长的“杂质”脂等。因此，在一个方面中，本文所用的gdo用于表示含有伴随杂质的任何商品级的gdo(即商品纯度的gdo)。这些杂质可通过纯化来分离和除去，但是如果级别相符，则所述纯化很少有必要。但是，如果必要，“gdo”可以基本上为化学纯的gdo，例如至少80％纯度，优选至少85％纯度，更优选至少90％纯度的gdo。

19、本发明的一个实施方案中，所述(b)磷脂酰胆碱(磷脂，pc)可源自天然来源。磷脂(pc)的合适来源包括卵、心脏(例如牛的)、脑、肝脏(例如牛的)和包括大豆的植物来源。此类来源可提供(b)磷脂酰胆碱的一种或多种成分，其可包含磷脂的任意混合物。可使用来自这些或其他来源的任何单一pc或pc的混合物，但是含大豆pc或卵pc的混合物是非常合适的，由此，本发明所述的磷脂酰胆碱选自卵pc、心pc、脑pc、肝pc、蛋黄pc或大豆pc中的至少一种，优选卵pc、蛋黄pc或大豆pc中的至少一种，更优选大豆pc。

20、在一个优选实施方案中，(a)酰基甘油和(b)磷脂酰胆碱的特别有利的组合是gdo和pc，特别是gdo与大豆pc。

21、本发明的一个实施方案中，所述(a)酰基甘油和(b)磷脂酰胆碱的含量之和为40～79重量％，例如45～79重量％，50～79重量％，55～79重量％，60～79重量％，65～79重量％，70～79重量％，40～75重量％，45～75重量％，49～75重量％，50～75重量％，55～75重量％，60～75重量％，65～75重量％，70～75重量％，40～70重量％，45～70重量％，50～70重量％，55～70重量％，60～70重量％，65～70重量％，40～65重量％，45～65重量％，50～65重量％，55～65重量％，60～65重量％，40～60重量％，45～60重量％，50～60重量％，55～60重量％，40～55重量％，45～55重量％，50～55重量％，48～72重量％，49～72重量％，48～71重量％，49～74重量％，49～75重量％，54～68重量％，61～62重量％，63～64重量％，61～64重量％，65～74重量％，61～74重量％，或60～68重量％等，以及包含其中的所有范围；优选49～75重量％，更优选为50～70重量％；进一步举例说明，所述(a)酰基甘油和(b)磷脂酰胆碱的含量之和可以以下列量存在于预配制剂中：约75重量％、74重量％、约72重量％、约71重量％、约70重量％、约69重量％、约68重量％、约67重量％、约66重量％、约65重量％、约64重量％、约63重量％、约62重量％、约61重量％、约60重量％、约59重量％、约54重量％、约53重量％、约52重量％、约50重量％、或约49重量％及任意两个数值之间的范围。

22、本发明的一个实施方案中，(a)酰基甘油和(b)磷脂酰胆碱的质量比例可在较宽的范围内配制塞纳布啡预配制剂，所述(a)酰基甘油含量为20～60重量％；例如40～60重量％、50～60重量％、20～50重量％、25～50重量％、30～50重量％、35～50重量％、40～50重量％、45～50重量％、20～40重量％、25～40重量％、35～40重量％、20～30重量％、25～30重量％、20～45重量％、25～45重量％、30～45重量％、31～40重量％、37～41重量％、35～45重量％、26～47重量％、29～40重量％、37～41重量％、或38～39重量％等，以及包含其中的所有范围；进一步作为举例说明，所述(a)酰基甘油可以以下列量存在于预配制剂中：约20重量％、约26重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％、约35重量％、约37重量％、约38重量％、约39重量％、约40重量％、约41重量％、约44重量％、约46重量％、约50重量％、约55重量％、约56重量％或约60重量％等，以及其中任意两个数值之间的范围；优选(a)酰基甘油含量为25～50重量％，更优选30～45重量％；或者，优选(a)酰基甘油含量为40～60重量％，更优选50～60重量％；。

23、本发明的一个实施方案中，所述(b)磷脂酰胆碱的含量为4～40重量％、例如4～10重量％、4～8重量％、5～6重量％，20～40重量％，25～40重量％、30～40重量％、20～35重量％、25～35重量％、30～35重量％、20～30重量％、20～31重量％、20～25重量％、26～31重量％、26～33重量％、25～33重量％、26～31重量％、23～30重量％、24～30重量％、25～26重量％、25～30重量％或35～40重量％等，以及包含其中的所有范围；进一步作为举例说明，(b)磷脂酰胆碱可以以下列量存在于预配制剂中：约4重量％、约5重量％、约6重量％、约20重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约33重量％、约35重量％、或约40重量％等，以及其中任意两个数值之间的范围；优选(b)磷脂酰胆碱的含量为20～35重量％，更优选20～31重量％；或者，所述(b)磷脂酰胆碱的含量为4～10重量％，例如4～5重量％，4～8重量％，5～6重量％，或5～10重量％等。

24、本发明的一个实施方案中，所述酰基甘油含量为50～60重量％，所述磷脂酰胆碱的含量为4～10重量％。发明人意外的发现，当本发明所述预配制剂中磷脂酰胆碱的含量显著低于酰基甘油含量时候能够显著提高塞纳布啡的起效速度，具体表现在，可以在手术前和/或手术中及时给药；此外，这种含量的酰基甘油和磷脂酰胆碱组合，还能显著降低预配制剂或其两组分混合后组合物的粘度。

25、本发明的另一个实施方案中，所述酰基甘油含量为20～50重量％，优选25～50重量％；所述磷脂酰胆碱的含量为20～40重量％，优选20～35重量％。

26、在本发明的实施方案中，第一组分包括含氧有机溶剂对于降低组合物的粘度是有利的；在第二组分中包括含氧有机溶剂有利于将活性成分塞纳布啡与酸充分混匀，进而增加塞纳布啡的存储稳定性。在一个实施方案中，(c)所述含氧有机溶剂选自酰胺类，c1-3的醇类或苯甲醇中的至少一种，所述酰胺类选自n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺(dmac，又称为n,n-二甲基乙酰胺)中的至少一种；所述c1-3的醇类选自甲醇，乙醇，异丙醇或丙醇。发明人通过研究发现，塞纳布啡在nmp和dmac中稳定性优于其他含氧有机溶剂，优选(c)所述含氧有机溶剂为n-甲基吡咯烷酮和/或二甲基乙酰胺；本发明中二甲基乙酰胺的具有更大的安全用量范围，因此，特别优选(c)所述含氧有机溶剂为二甲基乙酰胺。

27、在所述预配制剂的第一组分与第二组分中，所述含氧有机溶剂的总量为：15～42重量％，例如15～40重量％、16～40重量％、20～40重量％、25～40重量％、30～40重量％、35～40重量％、15～35重量％、15～34重量％、20～35重量％、25～35重量％、30～35重量％、15～30重量％、20～30重量％、25～30重量％、15～25重量％、20～25重量％、15～20重量％、15～34重量％、17～24重量％、25～26重量％、27～28重量％、或25～28重量％等，以及包含其中的所有范围；作为举例说明，所述组分(c)含氧有机溶剂总量为：例如约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约33重量％、约34重量％、约35重量％、或约40重量％等，以及其中任意两个数值之间的范围；优选为20～35重量％，特别优选25～30重量％；其中方案a中所述第一组分与第二组分中含氧有机溶剂的含量之比为(0.5～3):1，如(1～3):1，(1～2):1，(2～3):1，(0.5～1):1，或(0.5～2):1等。

28、在一个具体实施方案中，上述预配制剂中，所述塞纳布啡含量为5～20重量％，例如：7～15重量％、7～8重量％、10～15重量％、7.5～15重量％、7.5～12.5重量％、7.5～10重量％、8～10重量％、8～11重量％、9～11重量％、9～10重量％、15～18重量％、15～20重量％、约7.5重量％、约7.9重量％，约8重量％，约8.2重量％、约9.2重量％、约9.5重量％、约10重量％、约10.5重量％、约10.6重量％、约11重量％、约11.5重量％、约12重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、或约20重量％等，以及其中任意两个数值之间的范围，优选塞纳布啡的含量为7～15重量％，如8～15重量％，10～15重量％或7～8重量％等。

29、在一个具体实施方案中，(d)所述酸为甲磺酸、马来酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、柠檬酸或盐酸中至少一种，酸的加入对提高塞纳布啡的存储稳定性是有益的，稳定性的增加可以通过以下得以证明：预配制剂中第一组分与第二组分混合后进行稳定性研究(40℃±5℃/rh75％±10％稳定性试验箱中15天，25℃±5℃/rh60％±10％稳定性试验箱中1个月，2～8℃冷藏箱中1个月)，结果表明，当所述预配制剂中存在本发明所述的酸(特别是甲磺酸)时，其化学稳定性显著改善，体现在杂质降解少，从hplc检测的纯度结果可以看出；同样稳定性的增加还体现在物理稳定性增加，具体体现在，酸(特别是甲磺酸)的加入可以显著减少预配制剂中塞纳布啡析晶问题，因此，优选(d)包括甲磺酸。进一步的研究发现，马来酸的加入对于改善预配制剂的化学稳定性也是有利的，因此，在一个具体实施方案中，(d)还可以包括马来酸。塞纳布啡与甲磺酸的质量比为4～15:1是有利的，例如5～15:1，6～15:1，7～15:1，5～11:1，7～10:1，7.5～10:1，9～10:1或8～10:1等，马来酸含量为0～0.2重量％，例如0～0.02重量％，0～0.01重量％等。

30、在一个优选实施方案中，本发明提供了一种塞纳布啡预配制剂，其包含：所述第一组分包含二油酸甘油酯，大豆pc和含氧有机溶剂；所述第二组分包含含氧有机溶剂、甲磺酸和塞纳布啡，任选地包含马来酸；或者，

31、所述第一组分包含二油酸甘油酯，大豆pc、含氧有机溶剂、甲磺酸，任选地包含马来酸；所述第二组分包含塞纳布啡；

32、其中，所述含氧有机溶剂为n-甲基吡咯烷酮或n,n-二甲基乙酰胺。

33、在一个优选实施方案中，本发明提供了一种塞纳布啡预配制剂，其包含：第一组分和第二组份，并且第一组分和第二组分分别独立储存；

34、其中，方案a：所述第一组分包含(a)二油酸甘油酯，(b)大豆pc和(c)n-甲基吡咯烷酮；所述第二组分包含(c)n-甲基吡咯烷酮、(d)甲磺酸和/或马来酸，和(e)塞纳布啡；或者，

35、方案b：所述第一组分包含(a)二油酸甘油酯，(b)大豆pc、(c)n-甲基吡咯烷酮和(d)甲磺酸和/或马来酸；所述第二组分包含(e)塞纳布啡；

36、其中，所述n-甲基吡咯烷酮的总含量为15～35重量％，例如17～35重量％，15～25重量％，15～30重量％，25％～28％，20～35重量％，25～35重量％，30～35重量％，20～25重量％，20～30重量％，25～30重量％，17～28重量％等，优选20～30重量％，例如约21重量％，约22重量％，约23重量％，约24重量％，约25重量％，约26重量％，约27重量％，或约28重量％等，以及其中任意两个数值之间的范围；

37、进一步优选，方案a所述第一组分与第二组分中n-甲基吡咯烷酮的含量之比为(0.5～3):1，如(1～3):1，(1～2):1，(2～3):1，(0.5～1):1，(0.5～2):1等；

38、进一步优选，所述塞纳布啡含量为5～20重量％，优选7～15重量％，更优选7～10重量％，或8～10重量％，例如约7.5重量％，约8重量％，约9重量％，约10重量％，或约15重量％，及其之间的任意范围；

39、进一步优选，所述二油酸甘油酯和大豆pc的含量之和为50～75重量％，优选60～75重量％，更优选61～74％重量％；

40、其中所述二油酸甘油酯的含量优选为30～50重量％，优选37～41重量％；所述大豆pc的含量为20～35重量％，优选25～35重量％，更优选25～30重量％；或者，所述二油酸甘油酯的含量优选为40～60重量％，优选50～60重量％，所述大豆pc的含量为4～10重量％，优选5～8重量％。

41、进一步优选，所述塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1，优选7～10:1，更优选9～10：1；

42、所述马来酸的含量为0～0.2重量％，优选0～0.01重量％；

43、所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。

44、在本发明的另一个优选实施方案中，提供了一种塞纳布啡预配制剂，其包含：第一组分和第二组份，并且第一组分和第二组分独立储存；

45、其中，方案a：所述第一组分包含(a)二油酸甘油酯，(b)大豆pc和(c)二甲基乙酰胺；所述第二组分包含(c)n,n-二甲基乙酰胺，(d)甲磺酸和/或马来酸，和(e)塞纳布啡；或者，

46、方案b：所述第一组分包含(a)二油酸甘油酯，(b)大豆pc，(c)n,n-二甲基乙酰胺和(d)甲磺酸和/或马来酸；所述第二组分包含(e)塞纳布啡；

47、其中，预配制剂中所述n,n-二甲基乙酰胺的总含量为15～40重量％，例如16～40重量％，20～40重量％，25～40重量％，20～30重量％，20～35重量％，25～35重量％，优选25～30重量％；

48、进一步优选，方案a中所述第一组分与第二组分中n,n-二甲基乙酰胺的含量之比为((0.5～3):1，如(1～3):1，(1～2):1，(2～3):1，(0.5～1):1，(0.5～2):1等；

49、进一步优选，所述塞纳布啡含量为5～20重量％，例如6～15重量％，7～15重量％，7～10重量％，10～15重量％或9～11重量％及其之间的任意范围；优选7～15重量％；

50、进一步优选，所述二油酸甘油酯和大豆pc的含量之和为45～75重量％，例如50～75重量％，50～70重量％，49～72重量％，53～68重量％，54～68重量％或53～65重量％及其之间的任意范围；优选53～68重量％；

51、其中，所述二油酸甘油酯含量为20～50重量％，25～50重量％，26～47重量％，29～40重量％，25～40重量％，25～45重量％，25～35重量％，30～35重量％，或25～30重量％及其之间的任意范围，优选30～35重量％；所述大豆pc的含量为20～35重量％，例如20～30重量％，20～35重量％，22～31重量％，24～30重量％，25～33重量％及其之间的任意范围；优选22～31重量％；或者，

52、所述二油酸甘油酯含量为40～60重量％，优选50～60重量％；所述大豆pc的含量为4～10重量％，优选4～8重量％，更优选5～6重量％。

53、进一步优选，所述塞纳布啡与甲磺酸的质量比为4～15:1，例如5～15:1，7～15:1，8～15：1，4～11：1，8～10：1，9～10：1，5～11：1或5～10：1及其之间的任意范围，优选5～11：1；更优选9～10：1；所述马来酸的含量为0～0.2重量％，优选0～0.01重量％；

54、在本发明的一个具体实施方案中，提供了一种塞纳布啡预配制剂，其包含：第一组分和第二组份，并且第一组分和第二组分独立储存，

55、其中，方案a：所述第一组分包含(a)二油酸甘油酯，(b)大豆pc和(c)n,n-二甲基乙酰胺；所述第二组分包含(c)n,n-二甲基乙酰胺、(d)甲磺酸和/或马来酸，和(e)塞纳布啡；或者，

56、方案b：所述第一组分包含(a)二油酸甘油酯，(b)大豆pc、(c)n,n-二甲基乙酰胺和(d)甲磺酸和/或马来酸；所述第二组分包含(e)塞纳布啡；

57、其中第一组分与第二组分中n,n-二甲基乙酰胺的含量之比为(0.5～3):1；

58、所述塞纳布啡的含量为7～15重量％，优选7～8重量％；

59、所述n,n-二甲基乙酰胺的含量为20～35重量％，优选25～30重量％；

60、所述二油酸甘油酯的含量为40～60重量％，优选50～60重量％；

61、所述大豆pc的含量为4～10重量％，优选5～10重量％；

62、所述塞纳布啡与甲磺酸的质量比为4～15:1，优选9～10:1；马来酸的含量为0～0.01％；

63、所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。

64、在本发明的另一方面，发明人研究发现当预配制剂中，(b)的含量比(a)的含量低，有利于塞纳布啡预配制剂在施用个体后活性成分在体内的释放，因而是有益的。因此，在另一个优选实施方案中，本发提供了一种塞纳布啡预配制剂，所述预配制剂包含第一组分和第二组份，并且第一组分和第二组分独立储存；

65、其中，方案a：所述第一组分包含(a)酰基甘油，(b)磷脂酰胆碱和(c)含氧有机溶剂；所述第二组分包含(c)含氧有机溶剂、(d)至少一种酸和(e)塞纳布啡；或者，

66、方案b：所述第一组分包含(a)酰基甘油，(b)磷脂酰胆碱、(c)含氧有机溶剂和(d)至少一种酸；所述第二组分包含(e)塞纳布啡；其中(b)磷脂酰胆碱与(a)酰基甘油的比值按照重量计约0.1～1，例如0.1～0.3，0.4～1，0.5～0.9，0.6～0.8，0.7～0.9，0.6～0.7，或07～0.8等。

67、其中所述(a)酰基甘油，(b)磷脂酰胆碱、(c)含氧有机溶剂和(d)至少一种酸的定义如前述。

68、在一个优选实施方案中，所述(a)酰基甘油选自二油酸甘油酯，所述(b)磷脂酰胆碱选自大豆pc，所述(c)含氧有机溶剂选自n-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺，所述(d)选自甲磺酸，任选的包括马来酸，其中(b)大豆pc与(a)二油酸甘油酯的比值按照重量计约为0.1～1，例如0.1～0.3，0.4～1，0.5～0.9，或0.6～0.8等。

69、进一步优选，所述塞纳布啡含量为5～20重量％，优选7～15重量％，例如7.5～12.5重量％，例如7.5～10重量％，例如约7.5重量％，约7.9重量％，约8重量％，约9重量％，约10重量％，约10.5重量％，约11重量％，约11.5重量％，或约12重量％及其任意两个数值之间的范围。

70、所述二油酸甘油酯和大豆pc的含量之和为40～79重量％，例如50～75重量％，50～70重量％，60～79重量％，60～70重量％，或65～75重量％等，例如约70重量％，约71重量％、约72重量％，约75重量％、约68重量％，约64重量％，约60重量％，约59重量％，约53重量％，或约50重量％及其任意两个数值之间的范围。

71、所述塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1，例如6:1，7.5:1，8:1，9:1，9.3:1，9.5:1，10:1，11:1，12:1，或15:1等，以及任意两个数值之间的范围，优选质量比为6～10:1，例如6.5:1，7.5:1，8.3:1，9.3:1，9.4:1，9.5:1或10:1；任选的马来酸的含量为0～0.2重量％，优选0～0.01％。

72、进一步地，所述n-甲基吡咯烷酮的含量为15～35重量％，例如17～35重量％，15～25重量％，15～30重量％，25％～28％，20～35重量％，25～35重量％，30～35重量％，20～25重量％，20～30重量％，25～30重量％，17～28重量％等，优选20～30重量％，例如约21重量％，约22重量％，约23重量％，约24重量％，约25重量％，约26重量％，约27重量％，或约28重量％及其任意两个数值之间的范围及其任意两个数值之间的范围。

73、进一步地，所述n,n-二甲基乙酰胺的含量为15～40重量％，例如16～40重量％，20～40重量％，25～40重量％，20～30重量％，20～35重量％，或25～35重量％等，优选25～30重量％；

74、其中所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。

75、在一个具体实施方案中，提供了一种塞纳布啡预配制剂，其包含第一组分和第二组份，并且第一组分和第二组分分别独立储存；

76、其中，方案a：所述第一组分包含(a)二油酸甘油酯，(b)大豆pc和(c)n,n-二甲基乙酰胺；所述第二组分包含(c)n,n-二甲基乙酰胺、(d)甲磺酸和/或马来酸，和(e)塞纳布啡；或者，

77、方案b：所述第一组分包含(a)二油酸甘油酯，(b)大豆pc、(c)n,n-二甲基乙酰胺和(d)甲磺酸和/或马来酸；所述第二组分包含(e)塞纳布啡；

78、其中，二油酸甘油酯和大豆pc的含量之和为40～79重量％，例如45～75重量％或50～75重量％等，优选55～65重量％；

79、塞纳布啡的含量为5～20重量％；优选为7～15重量％，例如7～8重量％，9～11重量％，或10～11重量％等；

80、塞纳布啡与甲磺酸的质量比为5～15:1，例如6～15:1，7.5～15:1，9:15～1，6～10:1或6～15:1等；更具体地，例如6:1，7.5:1，8:1，9:1，9.3:1，9.4:1，9.5:1，10:1，11:1，12:1，或15:1等；马来酸的含量为0～0.2重量％，优选0～0.01重量％；

81、n,n-二甲基乙酰胺的含量为15～40重量％，例如15～35重量％，20～35重量％，25～35重量％等，优选25～30重量％；

82、(b)大豆pc与(a)二油酸甘油酯的比值按照重量计约0.1～1，例如0.1～0.3，或0.4～1，或0.5～0.9等，所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。

83、在优选的实施方案中，本发明上下文中所述的塞纳布啡预配制剂，其中所述第一组分存储在第一容器中，第二组分存储在第二容器中，所述第一容器和第二容器各自独立的选自西林瓶、安剖或预灌封注射器，所述预灌封注射器为单室的，优选所述预灌封注射器为预充式鲁尔锁注射器；或者，将塞纳布啡预配制剂预灌封在双室预灌封注射器中，所述双室预灌封注射器包含前室和后室，将第一组分存储在前室，第二组分存储在后室，或者将第一组分存储在后室，第二组分存储在前室。

84、本发明所提供的塞纳布啡预配制剂的第一组分与第二组分混合均匀后具有较低的粘度，因而具有良好的通针性。在一个实施方案中，所述预配制剂中第一组分与第二组分混合成均相药液后，在约25℃具有不高于1000cps的粘度，例如不高于500cps的粘度，或不高于300cps的粘度，或不高于200cps的粘度，或不高于100cps的粘度，或10～1000cps的粘度，或30～500cps的粘度，或30～400cps的粘度，或30～300cps的粘度，或40～500cps的粘度，或40～400cps的粘度，或40～300cps的粘度，或40～200cps的粘度，或50～500cps的粘度，或50～400cps的粘度，或50～300cps的粘度，7或0～300cps的粘度，或70～250cps的粘度，或100～300cps的粘度；或者，所述预配制剂中第一组分在约25℃具有不高于1000cps的粘度，例如不高于500cps的粘度，或不高于300cps的粘度，或不高于200cps的粘度，或不高于100cps的粘度，或10～1000cps的粘度，或30～500cps的粘度，或30～400cps的粘度，或30～300cps的粘度，或40～500cps的粘度，或40～400cps的粘度，或40～300cps的粘度，或40～200cps的粘度，或50～500cps的粘度，或50～400cps的粘度，或50～300cps的粘度，或70～300cps的粘度，或70～250cps的粘度，或100～300cps的粘度，优选具有不高于500cps的粘度，更优选具有不高于100cps的粘度。

85、本发明所述的(b)磷脂酰胆碱与(a)酰基甘油的重量比能够满足所述预配制剂的第一组分，或第一组分与第二组分混合成均相药液后顺利通过国际通用标准注射器针头，也可通过各种细针孔，例如18g或更小的针孔，23g或更小的针孔，27g或更小的针孔。

86、在本发明中，国际通用标准注射器针头18g、23g、27g尺寸如下所示：

87、

88、施用

89、本发明所提供的预配制剂优选通过胃肠外施用。施用将通过注射进行，所述注射是指诸如通过针、导管或无针注射器来使制剂穿过皮肤的任何方法。在本发明的优选实施例中，所述塞纳布啡预配制剂是以最终给药剂量单位存储，在使用前将第一组分与第二组分混合成均相药液后通过针头递送到哺乳动物(优选为人)体内，优选该胃肠外施用通过皮下(s.c.)或肌肉内(i.m.)注射。本发明的预配制剂的优势包括将其中的第一组分与第二组分混合后可通过肌肉注射与皮下给药以及其他途径来施用，而不具有毒性或显著局部效应，它也适于腔内施用，或者通过深埋在皮下形成储库制剂。本发明人通过实验观察到本发明提供的预配制剂施用后，能缓慢释放活性成分塞纳布啡，发挥持续作用。由于本发明的预配制剂施用体内后，在注射部位能够形成凝胶储库，因此允许释放时期延长，较长稳定释放周期合乎患者舒适性和顺应性的需要。给药后快速起效是本发明提供的预配制剂的一个特别显著的优势，这可方便手术前立即施用，而不需要提前1天甚至更久给药，极大的改善了临床用药的便利性。

90、本发明所提供的塞纳布啡预配制剂，因为独特的高载药量的特性，注射体积优选不超过3ml/每次施用，更优选不超过2ml/每次施用，例如0.5ml/每次施用，1ml/每次施用，1.5ml/每次施用，1.8ml/每次施用，2ml/每次施用等。本发明提供的塞纳布啡预配制剂优选为最终给药的单位制剂，即为标准剂量的预配制剂，单个预配制剂至少包含塞纳布啡50～200mg，优选100～200mg，例如100mg，120mg，150mg，180mg，200mg等，优选单个预配制剂包含塞纳布啡120～150mg，特别是150mg；进一步优选，所述单个预配制剂的体积为约3ml/支，约2ml/支，约1.9ml/支，约1.8ml/支，约1.5ml/支，约1.4ml/支，约1ml/支，或约0.5ml/支及其之间的任意数值。

91、进一步优选，所述预配制剂第一组分与第二组分混合后的总体积为0.5～3ml，例如0.5ml～1.0ml，0.5ml～1.5ml，1.0ml～1.5ml，1～2ml，1.5～2.0ml，1.8～2.0ml，2.0ml～3.0ml，约0.5ml，约1.0ml，约1.5ml，约1.8ml，约2.0ml等；更优选为0.5ml～1.5ml，或1.5～2.0ml，其中塞纳布啡含量约为50mg，或约100mg，或约150mg，或约180mg，或约200mg等。本发明所述的“单位制剂”具有本领域常规的含义，是指药品中能够拆分的最小给药单位或最小给付单位或最小包装单位，对于注射剂来说，单位制剂为一支的剂量。

92、本发明所提供的塞纳布啡预配制剂，关键在于提供塞纳布啡可注射用的单位制剂，所述预配制剂稳定性好，粘度低，特别是所述预配制剂的第一组分与第二组分混合后可使用18g至25g规格的针头中的一种或多种进行注射。

93、此外，本发明提供的预配制剂避免了表面活性剂的使用，减少了血管刺激性和溶血风险。而在更优选的实施方案中通过酸特别是甲磺酸的加入，解决了制剂组合物中塞纳布啡析晶混悬的问题，并抑制了预配制剂中降解杂质的产生，从而显著提高了塞纳布啡预配制剂的稳定性、可通针性以及安全性。

94、本发明提供的预配制剂的一个显著优点还在于，所述预配制剂给与个体施用后具有起效快，并且能够经过较长时间释放，持续起效的优势；与现有技术相比，本发明提供的预配制剂可以在术前或术中即时给药，解决了纳疼解需要术前至少12～24小时给药的问题；并且本发明提供的采用方案a的预配制剂还能解决药物滥用的问题。

95、治疗用途

96、在本发明另一方面还提供了所述的塞纳布啡预配制剂在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

97、本发明还提供一种治疗疼痛的方法，其包括向有需要的个体(例如哺乳动物个体，如人)施用本发明所述的塞纳布啡预配制剂。

98、本发明所述疼痛选自外科手术疼痛或长期慢性疼痛。所述外科手术包括但不限于常见类型的普通外科手术，如疝气手术、痔疮手术、腹部手术、整形科手术、骨科手术、耳鼻喉科手术等；所述长期慢性疼痛包括但不限于癌痛、慢性后背疼痛和慢性关节疼痛等。除非有其他说明，否则本文中所有的百分数均为重量比。所述预配制剂可基本上仅由这些组分组成，并且在一个方面中完全由这些组分组成。

99、一次性给药装置

100、在另一方面，本发明提供了一种预装填标准剂量预配制剂的一次性给药装置(任选地，还包括装置组件)。这种装置将通常含有准备用于施用的单次剂量，并且通常是无菌包装的，从而使得所述预配制剂储存在所述装置内直到给药。适用于本发明的一次性给药装置例如包括药筒、安瓿和/或西林瓶，并且特别是注射器，例如具有整体针或具有适合于采用的双室预灌封注射器的针，单室预灌封注射器和鲁尔锁接头等。类似的装置包括无针注射器、多次使用或单次使用注射器与双室预灌封注射器组合，药筒、或小瓶、或西林瓶、或安瓿与注射器和/或注射针头及其配件的组合。

101、在一个具体实施方案中，本发明提供了一种一次性给药装置，其包含标准剂量预装填的本发明所述的塞纳布啡预配制剂，如本文前述的该预配制剂为准备用于施用的单次剂量。本发明所述的一次性给药装置可含有至多不超过3ml，例如0.1～2ml，0.5～3ml，0.5～1ml，0.5ml～1.5ml，1～1.5ml，1.5～1.8ml，1.8～2ml，1～2ml，1.5～2ml，1.8～2ml，2ml～3ml，约0.5ml，约1.0ml，约1.5ml，约1.8ml，或约2.0ml等总施用体积的预配制剂；优选至多不超过2ml的总施用体积，如2ml，1.5ml，1ml或0.5ml等，其中塞纳布啡的含量为100mg，120mg，150mg，180mg或200mg，优选150mg。

102、进一步优选，所述的一次性给药装置包含两个独立地容器，两个独立容器的大小、形状在所不限，只要其能满足无菌、符合药用辅料包材相关质量的法规要求和使用需求即可，例如容器大小可以根据预配制剂第一组分和第二组分的体积大小确定，根据本发明前述预配制剂的优选用量和体积，所述容器的大小优选为0.5～5ml，例如约0.5ml，约1ml，约1.5ml，约2ml，约2.5ml，约3ml，约3.5ml，约4ml或约5ml等。在本发明的优选实施方案中，所述容器为小瓶，例如西林瓶和/或安瓿，或所述容器为预灌封注射器，所述预灌封注射器为单室的，优选所述预灌封注射器为预充式鲁尔锁注射器。塞纳布啡预配制剂中第一组分、第二组分分别置于两个小瓶，例如西林瓶和/或安瓿中，也即，第一组分可以存储于一个西林瓶中，第二组分存储于另一个西林瓶或安瓿中，也可以将第一组分存储于一个安瓿中，第二组分存储于另一个安瓿或西林瓶中；所述给药装置还包括针筒、注射器和注射器针筒，以及任选地还包括注射针头，如18g针头和/或23g针头，给药装置所包含的器件应该能够满足至少一次性注射给药的需求，例如所述预配制剂在施用时，需要使用注射器将其中一个组分转移到另一个组分中混合均匀，然后再通过注射器施用于个体，在优选的方案中，在施用前将第一组分转移到第二组分所在的容器中混合后，或将第二组分转移到第一组分所在容器中混合后，再通过注射器施用于个体。

103、在一个具体实施方案中，例如，所述预配制剂由第一组分和第二组分两部分组成，每个部分分别存放于一个2ml西林瓶中。本领域技术人员可以根据通针性结果、临床使用的便捷性以及病人的可接受程度，以及根据各组分吸取和注射难度，调整本发明所述的预配制剂的使用方法。例如，使用2ml 18g注射器，从第一组分中吸取全部药液，转移至第二组分所在的小瓶(如西林瓶)中，震摇1min～3min，目视药液成为均相的药液，静置5min左右排除药液中的气泡，使用2ml 18g的注射器吸取全部药液，更换注射器针头为23g针头，注射入病人体内。

104、在另一个优选方案中，所述一次性给药装置包括双室预灌封注射器，其中塞纳布啡预配制剂中第一组分、第二组分分别置于双室预灌封注射器的两个不同室中，优选地，所述第二组分位于双室预灌封注射器的前室，第一组分位于后室，任选地，所述给药装置还具有适合于采用双室注射器一次性注射的标准配件。

105、本发明所述的双室预灌封注射器与本领域技术人员的常规理解一致，例如用于abilify maintena预填充的双室注射器，对于这类双室预灌封注射器，本领域已经有满足临床使用的商品化产品，另外在本技术日前已经公开的任何类似的双室预灌封注射器都适用于本发明中，例如cn102482023a公开的用于无菌混合物质的双隔室产品等。

106、在另一个实施方案中，所述一次性给药装置包括预灌封注射器，所述预灌封注射器是单室的，优选所述预灌封注射器为预充式鲁尔锁注射器，第一组分与第二组分分别预灌封在预灌封注射器如预充式鲁尔锁注射器中，所述给药装置还应包括与预充式鲁尔锁注射器的鲁尔锁螺纹相匹配的连接器，所述连接器两端均具有螺纹，能够使装有第一组分的预充式鲁尔锁注射器和装有第二组分的预充式鲁尔锁注射器通过连接器连接，然后将第一组分与第二组分在两个注射器中混合均匀，此外，还包括与预充式鲁尔锁注射器相配套使用的针及其他配件，使所述给药装置能够至少满足一次性注射给药的需求。

107、药盒：

108、本发明提供了一种用于施用本发明的塞纳布啡预配制剂的药盒，所述药盒包括本发明的预装填的一次性给药装置和/或本发明所述的塞纳布啡预配制剂。优选地，预配制剂被容纳在本发明所述的一次性给药装置内，使其适合于肌肉内注射或皮下注射给药，或者手术后包埋给药。药盒可包括额外施用组件诸如针(如2个18g针头，1个23g针头等)、注射器、容器(如西林瓶，安瓿，或预灌封注射器)等，并且任选和优选含有施用说明书。所述说明书将通常涉及通过如本发明所述的途径和/或前文所述的塞纳布啡预配制剂的适应症。

109、在一个优选实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包括前文所述的塞纳布啡预配制剂以及一次性给药装置，优选还包括具有18g或更小针孔的针，和/或具有23g或更小针孔的针，任选地还包括关于根据例如受试者重量和/或剂量、塞纳布啡浓度等因素进行给药和/或给药时机、给药途径、治疗疾病的适应症等说明书。

110、在一个优选实施方案中，所述药盒中包含50～200mg，优选100～180mg，更优选100～150mg的单剂量的塞纳布啡。

111、预配制剂的制备方法：

112、另一方面，本发明提供了一种所述塞纳布啡预配制剂的制备方法，包括以下步骤：

113、方法aa：将处方比例的(a)酰基甘油加入(c)含氧有机溶剂中，再加入(b)磷脂酰胆碱，搅拌溶解，作为第一组分；

114、将处方比例的(d)酸加入到(c)含氧有机溶剂中搅拌混匀，再加入(e)塞纳布啡溶解混匀，作为第二组分。

115、方法ba：将处方比例的(d)酸加入到(c)含氧有机溶剂中搅拌混匀，再加入(a)酰基甘油和(b)磷脂酰胆碱，搅拌溶解，作为第一组分；

116、将处方比例的(e)塞纳布啡作为第二组分；

117、将第一组分与第二组分分别独立存储，例如将第一组分与第二组分分别存储在第一容器和第二容器中，所述第一容器和第二容器各自独立地选自小瓶如西林瓶或安瓿中，或者将第一组分和第二组分分别存储在预灌封注射器中，所述预灌封注射器为单室，优选为预充式鲁尔锁玻璃注射器；或将第一组分和第二组分分别存储于双室预灌封注射器的前后室中。

118、在本发明所述的制备方法aa和方法ba中，所述酸、含氧有机溶剂、酰基甘油和磷脂酰胆碱、容器、预充式鲁尔锁玻璃注射器、双室预灌封注射器定义如前述。

119、在一个具体实施方案中，所述的预配制剂的制备方法，包括以下步骤：

120、方法aa01：将处方比例的gdo加入n,n-二甲基乙酰胺中，再加入大豆磷脂，搅拌溶解，作为第一组分；

121、将处方比例的甲磺酸，任选包含马来酸加入n,n-二甲基乙酰胺中搅拌混匀，再加入塞纳布啡溶解混匀，作为第二组分。

122、方法ba01：将甲磺酸，任选包含马来酸溶于n,n-二甲基乙酰胺中，然后加入二油酸甘油酯搅拌、再加入大豆pc搅拌溶解，作为第一组分；

123、将处方比例的(e)塞纳布啡，作为第二组分。

124、优选地，上述方法在加入磷脂酰胆碱溶解时，先将混合物加热至不超过45℃，优选加热至40℃，可显著加快溶解速度。

125、在一个具体实施方案中，所述方法还包括将第一组分和第二组分分别独立储存，例如，第一组分和第二组分分别在不同的容器装置(如小瓶，例如西林瓶、安瓿等或者预灌封注射器如预充式鲁尔锁玻璃注射器)中彼此单独存储；或者将第一组分和第二组分分别装入双隔室分配装置(双室预灌封注射器)的不同隔室中存储等，所述不同容器以及双隔室分配装置如本发明上下文所述。

126、本发明的一些实施方案中，本发明的制备方法还包含将所述制备得到的第一组分和/或第二组分以通过0.22μm无菌过滤膜的方式进行过滤除菌。

127、稳定塞纳布啡药物组合物的方法

128、另一方面，本发明提供了一种稳定塞纳布啡药物组合物的方法，其中，所述药物组合物包括：

129、(a)酰基甘油，

130、(b)磷脂酰胆碱(pc)，

131、(c)至少一种含氧有机溶剂，

132、(d)至少一种酸，

133、(e)塞纳布啡，

134、所述方法包括，将药物组合物中的酰基甘油、磷脂酰胆碱和部分含氧有机溶剂作为第一组分，将药物组合物中的剩余含氧有机溶剂、酸和塞纳布啡作为第二组分；或者，将药物组合物中的酰基甘油、磷脂酰胆碱、含氧有机溶剂和酸作为第一组分，将药物组合物中的塞纳布啡作为第二组分；

135、将第一组分与第二组份分别独立储存，所述药物组合物在使用前，将第一组分与第二组分混合。

136、进一步地，所述塞纳布啡含量为5～20重量％，例如6～15重量％，7～15重量％，8～11重量％，8～10重量％、9～11重量％或10～15重量％及其之间的任意范围；优选7～15重量％。

137、进一步地，所述酰基甘油和磷脂酰胆碱的含量之和为40～79重量％，例如，45～75重量％，50～75重量％，50～70重量％，49～72重量％，53～68重量％或65～75重量％及其之间的任意范围；优选50～70重量％。

138、进一步地，所述塞纳布啡与酸的质量比为4～15:1，例如5～15:1，7～15:1，7～10:1，7.5～10:1，9～10:1，8～15：1，4～11：1，5～11：1或5～10:1及其之间的任意范围，优选7～10:1，；所述马来酸的含量为0～0.2重量％，优选0～0.01重量％。

139、进一步地，所述含氧有机溶剂的含量为15～42重量％，例如15～40重量％，20～40重量％，25～40重量％，20～30重量％，20～35重量％，或25～35重量％及其之间的任意范围；作为举例说明，所述组分(c)含氧有机溶剂总量为：例如约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约33重量％、约34重量％、约35重量％、或约40重量％等，以及其中任意两个数值之间的范围；优选为20～35重量％，特别优选25～30重量％。

140、进一步优选，当第一组分与第二组分中均含有含氧有机溶剂时，所述第一组分与第二组分中含氧有机溶剂的含量之比为(0.5～3):1，如(1～3):1，(1～2):1，(2～3):1，(0.5～1):1，(0.5～2):1等；

141、以上重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。

142、在一个具体实施方案中，所述稳定塞纳布啡药物组合物的方法，其中，所述酰基甘油含量为20～60重量％；例如40～60重量％、50～60重量％、20～50重量％，25～50重量％，30～50重量％，26～47重量％，29～40重量％，25～40重量％，25～45重量％，25～35重量％，30～35重量％，25～30重量％或35～40重量％等，以及包含其中的所有范围；进一步作为举例说明，所述(a)酰基甘油可以以下列量存在于预配制剂中：约20重量％、约26重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％、约35重量％、约37重量％、约38重量％、约39重量％、约40重量％、约41重量％、约44重量％、约46重量％、约50重量％、约55重量％、约56重量％或约60重量％等，以及其中任意两个数值之间的范围；优选(a)酰基甘油含量为25～50重量％，更优选30～45重量％；或者，优选(a)酰基甘油含量为40～60重量％，更优选50～60重量％；。

143、在一个具体实施方案中，所述磷脂酰胆碱的含量为4～40重量％、例如4～10重量％、4～8重量％、5～6重量％，20～40重量％，20～35重量％，20～30重量％，22～31重量％，24～30重量％，25～30重量％或25～33重量％及其之间的任意范围。进一步作为举例说明，(b)磷脂酰胆碱可以以下列量存在于预配制剂中：约4重量％、约5重量％、约6重量％、约20重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约33重量％、约35重量％、或约40重量％等，以及其中任意两个数值之间的范围；优选(b)磷脂酰胆碱的含量为20～35重量％，更优选20～31重量％；或者，所述(b)磷脂酰胆碱的含量为4～10重量％，例如4～5重量％，4～8重量％，5～6重量％，或5～10重量％等。

144、在一个具体实施方案中，所述稳定塞纳布啡药物组合物的方法，其中，所述酰基甘油的含量为50～60重量％；所述磷脂酰胆碱的含量为4～10重量％。本发明的另一个实施方案中，所述酰基甘油含量为20～50重量％，优选25～50重量％；所述磷脂酰胆碱的含量为20～40重量％，优选20～35重量％。

145、在一个具体实施方案中，所述稳定塞纳布啡药物组合物的方法，其中，所述酰基甘油选自二油酸甘油酯，所述磷脂酰胆碱选自大豆pc、所述含氧有机溶剂为n-甲基吡咯烷酮或n,n-二甲基乙酰胺，所述酸选自甲磺酸、马来酸中的至少一种。

146、在一个具体实施方案中，提供了一种稳定塞纳布啡药物组合物的方法，其中，所述药物组合物包括：

147、(a)酰基甘油；

148、(b)磷脂酰胆碱；

149、(c)至少一种含氧有机溶剂；

150、(d)至少一种酸；

151、(e)塞纳布啡，

152、所述方法包括，将药物组合物中的酰基甘油、磷脂酰胆碱和部分含氧有机溶剂作为第一组分，将药物组合物中的剩余含氧有机溶剂、酸和塞纳布啡作为第二组分；或者将药物组合物中的酰基甘油、磷脂酰胆碱、含氧有机溶剂和酸作为第一组分，将药物组合物中的塞纳布啡作为第二组分；

153、并且第一组分与第二组分独立储存，所述药物组合物在使用前，再将第一组分与第二组分混合；

154、进一步地，所述塞纳布啡含量为5～20重量％，优选7～15重量％；

155、进一步地，所述含氧有机溶剂的含量为15～42重量％，优选为20～35重量％；

156、进一步地，所述酰基甘油的含量为50～60重量％；

157、进一步地，所述磷脂酰胆碱的含量为4～10重量％；

158、进一步地，所述塞纳布啡与酸的质量比为4～15:1；

159、所述重量百分比为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言

160、进一步地，当第一组分和第二组分中均包含含氧有机溶剂时，所述第一组分与第二组分中含氧有机溶剂的含量之比为(0.5～3):1，例如(1～3):1，(1～2):1，(2～3):1，(0.5～1):1，(0.5～2):1等。

161、在一个具体实施方案中，所述稳定塞纳布啡药物组合物的方法，其中，所述酰基甘油选自二油酸甘油酯，所述磷脂酰胆碱选自大豆pc、所述含氧有机溶剂为n-甲基吡咯烷酮或n,n-二甲基乙酰胺，所述酸选自柠檬酸、甲磺酸或马来酸中的至少一种。

162、在一个具体实施方案中，所述稳定塞纳布啡药物组合物的方法，其中，所述将第一组分与第二组份分别独立储存的方式包括：将第一组分存储在第一容器中，将第二组分存储在第二容器中；优选，所述第一容器和第二容器各自独立的选自西林瓶、安瓿或预灌封注射器，所述预灌封注射器为单室的，进一步优选所述预灌封注射器为预充式鲁尔锁注射器；或者将第一组分和第二组分分别装入双隔室分配装置的不同隔室中存储。

163、在一个具体实施方案中，所述稳定塞纳布啡药物组合物的方法，其中，将第一组分和第二组分分别在西林瓶中彼此单独存储；或者将组合物存储在双室预灌封注射器中，所述双室预灌封注射器包含前室和后室，将第一组分存储在前室，第二组分存储在后室，或者将第一组分存储在后室，第二组分存储在前室；或者将第一组分和第二组分分别存储在预灌封注射器中，所述预灌封注射器为单室，优选为预充式鲁尔锁注射器。

164、在一个具体实施方案中，所述稳定塞纳布啡药物组合物的方法，其中，所述(b)磷脂酰胆碱和(a)酰基甘油的含量之和为45～75重量％，优选50～70重量％；所述(b)磷脂酰胆碱与(a)酰基甘油的比值按照重量计约0.1～1，例如0.1～0.3，或0.4～1，或0.5～0.9，或0.6～0.8，或0.7～0.9，或0.65～0.75等。

165、在一个优选实施方案中，所述稳定塞纳布啡药物组合物的方法，其中，第一组分与第二组分混合均匀后的组合物，在25℃具有不高于1000cps的粘度，优选具有不高于500cps的粘度，或具有不高于400cps的粘度，或具有不高于300cps的粘度，或具有不高于200cps的粘度，或具有不高于100cps的粘度；或者，所述第一组分在25℃具有不高于1000cps的粘度，优选具有不高于500cps的粘度，或具有不高于400cps的粘度，或具有不高于300cps的粘度，或具有不高于200cps的粘度，或具有不高于100cps的粘度；

166、或者，所述方法中第一组分与第二组分混合均匀后的组合物，能够使用18g至25g规格中的一种或多种针头进行注射。

167、本发明提供的稳定塞纳布啡药物组合物的方法能够有效提高塞纳布啡药物组合物的长期存储稳定性，具体体现在对所述塞纳布啡药物组合物长期存储的化学稳定性和物理稳定性两方面均具有更显著的优势，，与直接配制制剂相比，在室温放置24h时的外观、物理稳定性以及减少杂质降解等方面均具有更显著的优势，在加速试验((40℃±2℃/rh75％±5％)条件下，放置1个月稳定性仍然较好，杂质降解少。

168、对于塞纳布啡预配制剂或稳定塞纳布啡药物组合物的方法，本发明人还研究了将酸与酰基甘油和磷脂酰胆碱及含氧有机溶剂混合在一起，作为第一组分，将剩余含氧有机溶剂与塞纳布啡作为第二组分，或者将酸作为第三组分单独存储的方案；然而，发明人发现，这两种方案都不是最优，具体前者在存储过程中有产生甲磺酸酯基因毒杂质的风险，后者对塞纳布啡的稳定性提高并不明显；而在本发明提供的实施方案中，将酸(例如甲磺酸和/或马来酸)与塞纳布啡放在同一个组分中存储不仅能够提高塞纳布啡稳定性，而且还避免了与酰基甘油(如二油酸甘油酯)和磷脂酰胆碱(如大豆磷脂)混合在一起存储导致甲磺酸酯基因毒杂质产生的问题，并且还有利于提高大豆磷脂的稳定性；除此之外，在本发明提供的塞纳布啡预制剂以及稳定塞纳布啡药物组合物的方法，特别是将药物组合物中的酰基甘油、磷脂酰胆碱和部分含氧有机溶剂作为第一组分，将药物组合物中的剩余含氧有机溶剂、酸和塞纳布啡作为第二组分的稳定塞纳布啡药物组合物的方法，允许组合物中酸(优选甲磺酸、马来酸中的至少一种)的含量在较大的范围内波动，此外本发明所述的方案a或b的预制剂还能显著提高塞纳布啡的载药量，例如载药量提高为10重量％～15重量％时，所述预制剂仍能够具有良好的综合性能。

169、在本发明中，所述的参数范围选择包括端点值，例如5～20重量％包括端点值“5重量％”和“20重量％”；比值范围6～10:1包括“6:1”和“10:1”。特别是在提到给定的数值时，术语“约”“左右”表明指定量是主要实施例，但实际量不应与该指定量有重大差异，如由本领域技术人员所判断的。除非上下文禁止，否则这将通常为指定值的±10％、±5％、±3％、±2％、±1％、±0.5％或±0.05％等。

170、“任选的”、“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况和不出现的情况。

171、术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。应当理解，术语“包含”可以涵盖封闭式的含义，即“由…组成”。

172、在本发明上下文中所述的“直接配制制剂”或“直配制剂”是与本发明所述的“预配制剂”相区别，前者是指在制剂配制时直接将处方中的所有辅料混合在一起存储和使用。

173、除非另外指出，否则本发明上下文中所指示的酰基甘油(如gdo)、磷脂酰胆碱(如大豆pc)、含氧有机溶剂(如nmp或dmac)、酸(如马来酸、甲磺酸等)和塞纳布啡的重量百分比均为相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言。

174、当预配制剂或药物组合物在本文中表示为“基本上由某些组分组成”时，指定组分提供该预配制剂的基本性质，诸如当指定组分构成预配制剂的至少95％、优选至少98％时。

175、除非上下文禁止，否则当本文指示活性成分塞纳布啡时，也披露了呈任何药学上可接受的盐的形式的塞纳布啡。合适的药用盐是本领域公知的，诸如卤化物(尤其是氯化物)、乙酸盐、双羟萘酸盐等盐。