治疗癌症的卡博替尼与阿特珠单抗组合的制作方法

发明领域本发明涉及用于治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的卡博替尼与阿特珠单抗的组合。

背景技术：

0、发明背景

1、多靶向酪氨酸激酶抑制剂(tki)和免疫检查点抑制剂(ici)代表近几年来在抗癌治疗方面取得最新进展的两种系统模式。两类疗法已显示出广泛的临床效果，在包括以下的多种肿瘤类型中产生新的批准的治疗选择：肾细胞癌(rcc)、尿路上皮癌(uc)、黑色素瘤、非小细胞肺癌(nsclc)等等。这些疗法类型作为具有不同作用机制的单试剂的成功自然引起了人们对于评价tki与ici的组合的关注，以便寻求进一步的、可能协同的抗癌临床效果。

2、阿特珠单抗(genentech oncology，roche的子公司)，阿特珠单抗是一种人源化免疫球蛋白(ig)g1单克隆抗体，其靶向程序性死亡受体1配体(pd-l1)并且抑制pd-l1与其受体、程序性死亡受体1(pd-1)和b7-1(也称为cd80)之间的相互作用，这两者都用作t细胞上表达的抑制性受体。在美国和欧盟，其被批准用于在先前含铂化疗之后治疗患有局部晚期或转移性uc或者认为顺铂不合格的患者(rosenberg等人2016，loriot等人2016)。阿特珠单抗也被批准在先前化疗之后用于患有局部晚期或转移性nsclc的患者(fehrenbacher等人2016；tecentriq us prescribing information；ema smpc)。具有表皮生长因子受体(egfr)激活突变或间变性淋巴瘤激酶(alk)阳性肿瘤突变的患者也应该在接受阿特珠单抗前接受靶向疗法。此外，阿特珠单抗在初治或经历化疗的pd-l1阳性晚期nsclc(peters等人2017)中和在晚期rcc中作为单试剂(mcdermott等人2016)且与血管内皮生长因子(vegf)靶向抗体贝伐单抗组合(sznol等人2015)时已显示出临床活性。另外，目前在转移性去势复发性前列腺癌(crpc；nct03016312)中评价与恩杂鲁胺组合的阿特珠单抗。在crpc中对恩杂鲁胺的抗性与上调的pd-l1表达有关(bishop等人2015)并且早期临床资料提示ici疗法在服用恩杂鲁胺时进展之后可在crpc患者中提供临床益处(graff等人2016)。

3、尽管取得了这些进展，但仍有改进的余地。对于局部晚期或转移性实体肿瘤，仍然需要开发新型的全身疗法。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明满足这些及其他需要，本发明涉及一种治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用式i化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐或包含式i化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其中：

4、r1为卤基；

5、r2为卤基；且

6、q为ch或n；

7、与阿特珠单抗组合。局部晚期或转移性实体肿瘤可为晚期uc、rcc、去势复发性前列腺癌(crpc)和非小细胞肺癌(nsclc)。

8、另一方面涉及一种治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用化合物1：

9、

10、或其药学上可接受的盐或包含化合物1或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物；与阿特珠单抗组合。局部晚期或转移性实体肿瘤可为晚期uc、rcc、crpc和nsclc。

11、另一方面，本发明包括一种药物剂型，其包含式i化合物或化合物1或其药学上可接受的盐及阿特珠单抗。

12、定义

13、

14、

15、

16、

17、

18、

1.一种治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用式i化合物：

2.如权利要求1所述的方法，其中所述式i化合物为化合物1或其药学上可接受的盐。

3.如权利要求2所述的方法，其中化合物1是以l-苹果酸盐(或s-苹果酸盐)形式施用。

4.如权利要求2所述的方法，其中化合物1是以d-苹果酸盐(或r-苹果酸盐)形式施用。

5.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中静脉内(iv)施用阿特珠单抗。

6.如权利要求2-5中任一项所述的方法，其中同时或依序施用化合物1或其药学上可接受的盐和阿特珠单抗。

7.如权利要求1所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1,200mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。

8.如权利要求7所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1,200mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用60mg、40mg或20mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。

9.如权利要求1所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1,100mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg或5mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。

10.如权利要求9所述的方法，其中每三周一次向所述患者施用高达且包括1，100mg的阿特珠单抗，与在禁食下每天一次施用60mg、40mg或20mg的化合物1或其药学上可接受的盐组合。