二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及分析化学技术领域，尤其涉及二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶 剂的检测方法。
【背景技术】
[0002] (N- (3-氯代-4- (3-氟代苄氧基）苯基）-6- (3- (4-甲基-4-氧基-1-氮-4-磷杂 环己烷-1-基）丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺，双4-甲基苯磺酸盐），又名二对甲苯磺酸缘生 替尼，是近年来研发出的I型受体蛋白激酶抑制剂的包含磷取代的新喹唑啉衍生物。可用 于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相关的疾病，如癌症或炎症。
[0003] 二对甲苯磺酸缘生替尼作为一种新研发出的药物，为了保证其质量及用药的安全 性，在生产和使用的过程中，都需要对原料药中的有效成分含量、有关物质种类及含量、残 留溶剂、微生物情况进行检测和分析。
[0004] 药品中的残留溶剂是指在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中 未能完全去除的有机挥发性化合物。有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的 物质，但当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，因此对残 留溶剂的控制已越来越受到人们的关注。
[0005] 二对甲苯磺酸缘生替尼的合成工艺中用到了有机溶剂甲醇、乙醇、异丙醇和N， N-二甲基甲酰胺，这些有机溶剂可采用气相色谱进行检测，但是目前尚未有关于二对甲苯 磺酸缘生替尼中残留溶剂的检测方法的报道。因此，应当开发检出限、定量限低；灵敏度、专 属性强；精密度、准确度高的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的测定方法。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供检出限、定量限低；精密度、准确度、 稳定性高的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法。
[0007] 本发明提供的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法，以DMS0溶 解二对甲苯磺酸缘生替尼原料药，顶空进样、气相色谱检测残留溶剂含量；气相色谱的柱温 为：35°C~50°C保持 5min，20°C/min升温至 220°C±10°C，保持 5min~9min。
[0008] 本发明提供的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有关物质的检测方法是通过气相 色谱法进行的。利用气相色谱（GC)对小分子溶剂进行定量检测是目前常用的检测方法，在 面对需要对二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂进行定量分析时，采用气相色谱是一 种快速有效的方式。但是，现有技术中，并没有报道如何采用GC对二对甲苯磺酸缘生替尼 中的残留溶剂进行定量检测，而当采用GC对一种新的物质进行检测时需要对该方法进行 精密度、准确性、耐用性等多方面的鉴定，具体标准为：
[0009] 精密度主要以重复性体现，配制供试品溶液，采用本发明提供的方法重复测定6 此，测定结果的RSD不大于10%则说明具有良好的重现性；
[0010] 准确度主要考察加样回收率，回收率是通过在固定量的供试品中加入相对于标准 溶液的80%、100%、120%三个不同浓度各溶剂测得的回收率所得。加入已知量的溶剂，在 测定样品中各溶剂的测定结果和理论值之间的比值（回收率），以百分率％表达，要求回收 率在80% -120%之间，即可证明此方法具有良好的准确度。
[0011] 主要考虑溶液稳定性：供试品溶液在24h内稳定，并且要求检测条件的微小变化 对主峰含量的测定影响不大，分离度、理论塔板数均符合要求。
[0012] 线性及范围：回归系数r:彡0· 99。
[0013] 为了能够达到良好的检测效果，需要考虑各参数对检测效果的影响。
[0014] 柱温是一个重要的操作参数，直接影响分离效能和分析速度。提高柱温可使气相 传质速率加快，有利于降低塔板高度，改善柱效。但增加柱温同时又加剧纵向扩散，从而导 致柱效下降。另外，为了改善分离，提高选择性，往往希望柱温较低，这又增长了分析时间。 因此，选择柱温要兼顾几方面的因素。一般原则是：在使最难分离的组分有尽可能好的分离 前提下，采取适当低的柱温，但以保留时间适宜，峰形不拖尾为度。具体操作条件的选择应 根据实际情况而定。
[0015] 在本发明的实施例中，气相色谱的柱温为：40°C保持5min，20°C/min升温至 220°C，保持 7min。
[0016] 在本发明的实施例中，气相色谱的检测器温度为280°C;进样口温度为220°C。
[0017] 在本发明的实施例中，以DMS0溶解二对甲苯磺酸缘生替尼原料药至浓度为0. lg/ mL〇
[0018] 在气相色谱中，各种气体，如载气、燃气、助燃气等的纯度会直接影响色谱仪的灵 敏度、稳定性，甚至色谱柱的寿命，而载气的流速是决定色谱分离的重要原因之一。当流 速低时，样品的扩散比较严重，柱效较低；当流速太高时，样品的传质阻力项较大，柱效也较 低。
[0019] 在本发明的实施例中，气相色谱的载气为氮气。
[0020] 在本发明的实施例中，气相色谱的载气流速为2. 3mL/min~2. 7mL/min。
[0021] 在本发明的实施例中，气相色谱的载气流速为2. 5mL/min。
[0022] 在本发明的实施例中，气相色谱的分流比为1:1。
[0023] 在本发明的实施例中，气相色谱的空气流速为0. 8mL/min。
[0024] 在本发明的实施例中，气相色谱的色谱柱为HP-5Agilentl8095J-023;色谱柱规 格为 30m*530μm*0. 88μm。
[0025] 在本发明的实施例中，气相色谱的检测器为FID。
[0026] 在本发明的实施例中，顶空进样的平衡温度为90°C~110°C;平衡时间为20min~ 40min〇
[0027] 在本发明的实施例中，顶空进样的平衡温度为100°C ;平衡时间为30min。
[0028] 在本发明的实施例中，顶空进样的定量管温度为110°C;传输线温度为125°C。
[0029] 在本发明的实施例中，顶空进样的加压时间为0. 5min;定量管填充时间为 0. 2min;定量管平衡时间为0.lmin。
[0030] 峰高与进样量成线性关系，如果查过最大允许进样量，线性关系会遭到破坏。
[0031] 在本发明的实施例中，顶空进样的进样时间为lmin;进样量为1.OmL。
[0032] 在本发明的实施例中，残留溶剂含量的获得采用外标法。
[0033] 在一些实施例中，溶剂的残留量
[0034] 式中，Wr为对照品的称样量;Ai为供试品的溶液中各残留溶剂的峰面积；Ni为供 试品稀释倍数；Wi为供试品的称样量；Ar对照品溶液中各残留溶剂的峰面积的平均值；Nr: 对照品的稀释倍数。
[0035] 本发明提供的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法，以DMS0溶 解二对甲苯磺酸缘生替尼原料药，顶空进样、气相色谱检测残留溶剂含量；气相色谱的柱 温为：35°C~50°C保持5min，20°C/min升温至220°C±10°C，保持5min~9min。本发明 提供的检测方法经验证对甲醇的检出限为0. 3ppm、定量限为1. 6ppm;对乙醇的检出限为 0. 5ppm、定量限为2. 5ppm;异丙醇的检出限为0. 5ppm、定量限为2. 6ppm;DMG的检出限为 8. 5ppm、19.lppm。重复6次检测同一样品RSD< 2%，说明具有良好的精密度；加样回收率 97. 4%~103. 1%，说明具有良好的准确度。
【附图说明】
[0036]图1示以本发明提供方法检测二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留甲醇的标准 曲线；
[0037]图2示以本发明提供方法检测二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留乙醇的标准 曲线；
[0038]图3示以本发明提供方法检测二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留异丙醇的标 准曲线；
[0039] 图4示以本发明提供方法检测二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留DMF的标准曲 线。
【具体实施方式】
[0040] 本发明提供了二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法，本