一种多尺度结构设计的多孔支架及其制备方法与应用

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种具有多尺度结构设计的多孔支架及其制备方法与应用。

背景技术：

1、先天发育异常或其他疾病如风湿热可诱发心脏瓣膜狭窄和功能障碍，导致血液反流。对于严重心脏瓣膜疾病的患者，使用生物瓣膜进行经导管瓣膜置换是最佳的治疗策略。然而，由于瓣膜在体内的逐渐钙化，生物瓣膜通常在植入后15-20年内失效。组织工程心脏瓣膜为瓣膜疾病的治疗提供了新的可能性，它不仅可以与天然心脏组织整合，还具有生长和重塑的潜能。组织工程心脏瓣膜的一个关键在于设计支架结构，如何设计出具有合适力学性能和足够细胞浸润的多孔支架一直是个亟待解决的问题。

2、用于制备多孔支架的方法主要有3d打印、粒子浸出、气体发泡等手段。其中，静电纺丝支架因其高孔隙率及与细胞外基质相似的三维结构，被广泛地应用于骨修复、人工血管、神经再生等组织工程领域。然而，静电纺丝支架中纤维的紧密堆积阻碍了细胞的浸润，不利于植入后的组织再生。传统增加支架孔径大小的方法有共纺水溶性纤维、盐粒浸出、使用特定结构的接收器等方法，然而孔隙的增大往往会使支架的力学性能受到损害，这极大地限制了静电纺丝多孔支架的产业化及实际应用。

3、因此，如何通过简单可行的方法来调控静电纺丝多孔支架的结构，使其具有增大孔隙的同时又具有良好力学性能成为一项关键技术。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种具有更大孔隙的同时又能保持良好力学性能的多孔支架。

2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明的第一技术目的在于，提供一种多尺度结构设计的多孔支架，所述支架由横纵交错的网格状梁结构及宏观大孔组成，其既有毫米级的宏观大孔，又有微米级的微观小孔；其中，所述横纵交错的网格状梁结构是由高分子纤维组成；所述宏观大孔中分布有稀疏高分子纤维；所述高分子纤维的直径为2-6μm，其中最佳范围为2.5-3.5μm。

4、值得说明的是，传统静电纺丝所用的接收器表面光滑，得到的静电纺丝支架不具有特定的拓扑结构。其纤维堆积紧密，孔隙小，不利于细胞浸润和组织再生，因此在产业化应用中受到较大限制。而本发明公开的网格状静电纺丝支架具有宏观大孔结构，利于植入后的组织再生。

5、虽然传统3d打印也可以制备出有该网格状梁结构的多孔支架，然而3d打印得到多孔支架的梁为实心结构，因具有较大的硬度而不易弯曲，不适合用于软组织中。

6、然而，本发明得到的网格状支架的梁由静电纺丝纤维组成，具有良好的柔软性，同时纤维间的孔隙利于细胞浸润从而实现支架与周围组织的整合，更加适合用于心脏瓣膜等软组织植入物中。

7、此外，当多孔支架的大孔孔径达到毫米级的宏观尺度时，细胞只能粘附于大孔孔壁上，无法对整个大孔空间实现均匀的填充，从而影响组织再生速度。本发明得到的网格状支架的宏观大孔在孔径达到毫米级的同时，又能保证孔中间分布有微米或纳米级的纤维，从而为细胞在大孔空间范围内的粘附与浸润提供了支撑场所，更有利于后期的组织再生。

8、且当纤维直径过小时，纤维间的紧密堆积导致细胞浸润困难；当纤维直径过大时，又会降低支架的力学性能。为了保证支架兼具良好的细胞浸润性和力学性能，本发明中支架的纤维直径为2-6μm，其中最优范围为2.5-3.5μm。

9、更进一步的，所述网格状梁结构的高分子纤维具有取向分布。

10、值得说明的是，传统增大支架孔隙的方法大都会对支架的力学性能产生影响，这对于需要足够力学强度的医用植入物来说是不利的。本发明中的支架梁上的纤维会呈现出沿着梁方向的取向分布，从而可以弥补孔隙增大带来的力学性能下降，使得支架具有可靠的力学性能。

11、进一步的，所述用于制备支架的高分子包括多糖类生物高分子、蛋白类生物高分子、可降解聚酯、不可降解的合成高分子或上述几类材料的共混物。

12、更进一步的，所述多糖类生物高分子包括纤维素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、葡萄糖，所述蛋白类生物高分子包括胶原、明胶、丝素蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白原、谷物蛋白，所述可降解聚酯包括聚乳酸、聚氨酯、聚己内酯、聚乙交酯、聚对二氧环己酮、聚酸酐、聚磷酸酯、聚碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚对二氧环己酮、聚乙醇酸中的一种或多种共聚物，所述不可降解的合成高分子包括聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚醋酸乙烯酯、聚碳酸酯、聚酰亚胺、聚苯并咪唑、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚偏氟乙烯、聚酰胺。

13、本发明的第二个目的在于，提供一种如上所述多尺度结构设计的多孔支架的制备方法，具体包括如下步骤：

14、将高分子搅拌溶解于挥发性溶剂中，配成溶液；随后将所述溶液装入带有静电纺丝针头的注射器中，放于静电纺丝机上，使用带有网格结构的网格接收器进行静电纺丝，即制得所述多尺度结构设计的多孔支架。

15、可选的，所述挥发性溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、水、六氟异丙醇、二甲基甲酰胺、丙酮、三氟乙醇、甲酸、乙酸、三氟乙酸、二硫化碳、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种或几种的混合溶液。

16、可选的，所述高分子的分子量为1kda至1000kda，溶液的质量浓度为1％-90％，推注速度为0.1ml/min-10ml/min，所用纺丝针头的直径为15g-25g，纺丝距离为5-50cm，纺丝所用电压为1kv-20kv。

17、可选的，使用网格尺寸为0.1mm-10mm、网格丝的直径为0.1mm-10mm的金属接收器，利用静电纺丝技术在高压电场下进行静电纺丝。

18、本发明的第三个目的在于，提供一种如上所述多尺度结构设计的多孔支架在制备生物医用材料中的应用。

19、进一步的，所述多尺度结构设计的多孔支架在制备心脏瓣膜、封堵器、心血管支架、人工血管、消化道支架、伤口敷料、心肌补片中的应用。

20、更进一步的，将该多孔支架通过多层堆叠、与水凝胶复合、与3d打印结合后加以利用。与现有技术相比，本发明优点在于：

21、1、本发明公开的多孔支架具有毫米级的宏观大孔，同时大孔中分布有稀疏的高分子纤维，为细胞提供粘附和生长场所同时利于细胞浸润。

22、2、本发明公开的多孔支架具有由微米纤维组成的梁结构，柔软且利于细胞浸润，更加适合用于软组织中。

23、3、本发明通过简单的静电纺丝即可直接制得增大孔径的静电纺丝支架，无需任何后处理，制备方法简单，适合产业化生产。

技术特征：

1.一种多尺度结构设计的多孔支架，其特征在于，所述支架由横纵交错的网格状梁结构及宏观大孔组成，所述支架既有毫米级的宏观大孔，又有微米级的微观小孔；其中，所述横纵交错的网格状梁结构是由高分子纤维组成；所述宏观大孔中稀疏地分布有高分子纤维；所述高分子纤维的直径为2-6μm。

2.根据权利要求1所述的一种多尺度结构设计的多孔支架，其特征在于，所述网格状梁结构的高分子纤维具有取向分布。

3.根据权利要求1或2所述的一种多尺度结构设计的多孔支架，其特征在于，所述用于制备网格状梁结构的高分子至少包括多糖类生物高分子、蛋白类生物高分子、可降解聚酯、不可降解的合成高分子中的一种。

4.根据权利要求3所述的一种多尺度结构设计的多孔支架，其特征在于，所述多糖类生物高分子包括纤维素、甲壳素、壳聚糖、透明质酸、葡萄糖；所述蛋白类生物高分子包括胶原、明胶、丝素蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白原、谷物蛋白；所述可降解聚酯包括聚乳酸、聚氨酯、聚己内酯、聚乙交酯、聚对二氧环己酮、聚酸酐、聚磷酸酯、聚碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚对二氧环己酮、聚乙醇酸中的一种或多种共聚物；所述不可降解的合成高分子包括聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚醋酸乙烯酯、聚碳酸酯、聚酰亚胺、聚苯并咪唑、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚偏氟乙烯、聚酰胺。

5.一种如权利要求1所述的多尺度结构设计的多孔支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

6.根据权利要求5所述的一种多尺度结构设计的多孔支架的制备方法，其特征在于，所述挥发性溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、水、六氟异丙醇、二甲基甲酰胺、丙酮、三氟乙醇、甲酸、乙酸、三氟乙酸、二硫化碳、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种或几种的混合溶液。

7.根据权利要求5所述的一种多尺度结构设计的多孔支架的制备方法，其特征在于，所述高分子的分子量为1kda～1000kda，所述溶液的质量浓度为1％-90％，推注速度为0.1ml/min-10ml/min，所用纺丝针头的直径为15g-25g，纺丝距离为5-50cm，纺丝电压为1kv-20kv。

8.根据权利要求5所述的一种多尺度结构设计的多孔支架的制备方法，其特征在于，使用网格尺寸为0.1mm-10mm、网格丝的直径为0.1mm-10mm的金属接收器，利用静电纺丝技术在高压电场下进行静电纺丝。

9.一种如权利要求1～4任一所述的多尺度结构设计的多孔支架或如权利要求5～8任一所述方法制备的多尺度结构设计的多孔支架在制备生物医用材料中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述多尺度结构设计的多孔支架在制备心脏瓣膜、封堵器、心血管支架、人工血管、消化道支架、伤口敷料、心肌补片中的应用。

技术总结
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种多尺度结构设计的多孔支架及其制备方法与应用。本发明利用网格状接收器进行静电纺丝，制备得到的网格状静电纺丝支架具有毫米级的宏观大孔从而利于组织再生，同时大孔中分布的稀疏纤维为细胞的粘附和浸润提供了场所。网格状静电纺丝支架的梁由取向分布的静电纺丝纤维组成，为支架提供足够的力学性能同时又有微米级孔隙以利于细胞浸润。本发明公开的制备过程简单，适合产业化生产和临床使用。本发明公开的具有多尺度结构设计的多孔支架在生物医用材料领域具有重要的应用价值。

技术研发人员：丁建东,汪群松
受保护的技术使用者：复旦大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22