一种评估混合污染物生殖暴露风险的方法

本发明属于有机污染物暴露风险及环境评价领域，具体涉及一种基于污染物环境赋存浓度，对污染物混合生殖毒性的暴露风险进行评估。

背景技术：

1、造成不孕不育的因素有很多，其中污染物暴露导致生殖方面的影响被认为是一个重要的因素。一些污染物(如：邻苯二甲酸酯，全氟类化合物，新烟碱等)广泛存在于我们日常生活环境中的空气，灰尘，水，以及一些消费品当中。越来越多的研究证明了，这些污染物可以通过手口暴露，呼吸暴露，饮食和饮水等暴露途径进入人体，从而造成生殖、神经、免疫和遗传等方面的毒性。特别是生殖毒性，有研究表明污染物的暴露会显著影响雌性大鼠孕酮，促卵泡生成素和促黄体生成素的浓度表达，造成卵泡、窦卵泡和闭锁卵泡的病理形态学发生显著变化，卵巢重量减轻的影响。

2、近十年来环境污染对人体生殖健康的影响已逐渐成为环境领域热点关注问题，但以往研究主要聚焦于单种污染物的生殖健康影响。然而在真实环境中，人总是同时暴露于多种污染物的混合暴露中。早在2012年，在美国环保署的综合、跨学科研究计划中，评估多污染物暴露对健康的影响就已被确定为优先研究领域。2018年science上发表的文章同样强调了调节混合物暴露风险评估的重要性。但是由于污染物毒性数据缺失，污染物之间存在的高度复杂的相互作用，以及人体和不同环境的个体差异，制定一种多污染物健康评价方法是极具挑战性的。

3、目前评估污染物混合暴露风险的方法存在以下问题：

4、(1)评估结果忽略了污染物在毒性效应方面的相互作用。目前方法一般是通过先评估单个污染物的暴露风险，然后进行简单的加和得到污染物的混合暴露风险。但是污染物之间是存在相互作用(如协同，拮抗)的，这种相互作用会促进或抑制污染物的毒性表达，而目前的评估方法忽略了污染物之间的相互作用。

5、(2)评估结果不准确，不能反映真实的暴露风险。目前的方法在评估暴露风险时选取的每日最大耐受量(tdi)，是各个污染物单独的tdi，只能用来反映各个污染物单独暴露时的毒性剂量，在评估混合暴露风险时没有对tdi进行处理，这样的评估方法会影响最终的评估结果。

6、(3)评估结果存在偶然性，不能反映真实的暴露环境。目前的方法在计算每日摄入量时选取的污染物浓度为平均值或中值，没有进行蒙特卡洛模型的多次模拟计算，与实际环境的暴露浓度具有偏差，会导致评估结果的偏高或偏低。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供针对环境中多种污染物混合暴露风险的评估方法，其基于可以反映污染物理化性质的分子描述符，建立定量构效(qsar)模型预测污染物的混合生殖毒性，并给出混合污染物的tdi，最终根据实际环境中污染物的赋存浓度，对污染物的混合暴露风险进行评估。

2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种对环境污染物进行混合暴露风险评估的方法，具体步骤包括如下：

3、1.根据在环境中检测到的污染物数量和种类，确定进行混合暴露风险评估模型的污染物名单。搜集污染物的cas号，smiles结构，分子结构，并将这些信息输入到padel软件获取污染物的分子描述符。

4、2.收集文献中单个污染物与生殖毒性相关的每日最大可耐受摄入量(tdi)，毒性数据可以通过epa化学仪表盘获得。毒性数据的类型包括未观察到不良效应的水平(noael)，观察到有害作用的最低水平(loael)，半数致死量(ld50)和参考剂量(rfd)。对于没有适当实验毒性数据的化学品，使用epa毒性估计软件工具(test，版本4.2.1)估计其ld50值，并用于tdi预测。由于获得的毒性数据大多为动物实验，且实验类型和毒性数据类型不同，所以需要对获得的毒性数据按照公式(1)进行校正：

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6、其中，ufs表示不确定性因子，包括:uf1表示从实验动物数据推断到人类的不确定性(默认值为10)；uf2表示人群中个体的易感性差异(默认值为10)；uf3表示从低于终生暴露的研究中获得的数据推断的不确定性(慢性研究的默认值为1；亚慢性研究的赋值为2，亚急性研究的赋值为5，急性研究的赋值为10)；uf4代表使用loael或ld50代替noael来估计tdi(使用loael值为3,ld50值为10)。

7、3.通过qsarins软件对步骤1中收集的单个污染物分子描述符进行筛选，筛选原则如下：(1)剔除标准偏差小于0.0001的描述符；(2)剔除至少有一个缺失值的描述符；(3)剔除相关性大于等于0.8的描述符；(4)剔除与毒性值之间pearson相关系数大于0.3的描述符。

8、4.通过excel嵌套的水晶球软件进行蒙特卡洛模型模拟，模拟(10000次)污染物在实际环境中的浓度占比，并结合公式(2)-(10)计算污染物的混合分子描述符和混合tdi：

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18、其中，i表示单个污染物的编号，n表示污染物的总数量，dmix,i表示通过不同计算公式得到的污染物混合分子描述符，xi表示单个污染物经过步骤3筛选后剩余的分子描述符，pi表示通过蒙特卡洛模型模拟计算的污染物浓度占比，tdii表示步骤2中单个污染物的tdi。

19、5.对步骤4中计算获得的污染物混合分子描述符进行筛选，筛选原则如下：(1)剔除标准偏差小于0.0001的描述符；(2)剔除至少有一个缺失值的描述符；(3)剔除相关性大于等于0.8的描述符；(4)剔除与毒性值之间pearson相关系数大于0.3的描述符。

20、6.将筛选后的混合分子描述符与步骤4中计算的混合tdi纳入qsar模型中，利用遗传算法选择最优描述符，并建立最终模型。

21、7.模型建立完成后对模型的统计参数进行内部和外部验证，具体参数如下：决定系数r2＞0.6，内部验证选择留一法(loo)，对应参数为留一法交叉验证相关系数则说明模型的内部预测能力和稳健性良好。对于外部检验，可以通过以一个统计量来评估模型的预测能力，对应参数为相关系数差值和相关系数平均值

22、本发明提供了一种针对环境中多种污染物混合生殖暴露风险的评估方法，该方法与一般风险评估方法的不同在于考虑了污染物的混合暴露风险。所以本发明的难点在于混合分子描述符的计算以及最终qsar模型的构建和验证。本发明通过计算实际环境中污染物的混合暴露风险，为环境污染治理提供更加准确的数据基础，为当地污染治理提供方向。

技术特征：

1.一种评估混合污染物生殖暴露风险的方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤如下：

技术总结
一种评估混合污染物生殖暴露风险的方法属于环境评价领域。其基于可以反映污染物理化性质的分子描述符，建立定量构效(QSAR)模型预测污染物的混合生殖毒性，并给出混合污染物的每日最大可耐受摄入量(TDI)，最终根据实际环境中污染物的赋存浓度，实现对污染物的混合暴露风险进行评估。与已有方法相比，本发明在评估多种污染物混合暴露风险时，考虑了污染物之间的相互作用以及对健康效应终点的非线性和非加性效应，对限制污染物浓度水平提供指导性意见，具有实用价值。

技术研发人员：高珂,王林啸,华凯,王世元,李伟,鲁理平
受保护的技术使用者：北京工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25