一种锌合金植入物表面用可降解杂化涂层及其制备方法和应用

本发明属于医用材料，具体涉及一种锌合金植入物表面可降解杂化涂层及其制备方法和应用，该涂层可用于可降解金属植入物骨科植入物、心血管支架、伤口固定器械的表面。

背景技术：

1、近年来随着人口老龄化程度的加剧，骨科类疾病以及心血管类疾病的发病概率将会显著提高，这必将导致对骨植入物和血管介入支架等植入器件的巨大需求。医用金属材料具有优异的力学性能、抗疲劳性和易加工性，一直是制备骨植入物及血管支架等承力植入物的首选材料。锌及其合金作为新一代可降解金属骨植入材料，具备多项优点。首先，锌合金材料具有良好的生物相容性，能够减少植入物引发的免疫反应和炎症，有助于提高植入物的耐用性。其次，锌合金材料具有优异的机械性能和生物力学特性，其弹性模量与骨组织相近，能够减少由于材料刚度不匹配导致的应力集中问题。此外，锌合金还具备较低的毒性和较好的耐腐蚀性能，有利于植入物在体内长期稳定运行。

2、然而，锌合金的临床应用仍然面临着两个主要问题。首先，锌合金在植入体内后的初期，会发生zn2+的突释，导致局部zn2+浓度过高，过量的zn2+会对成骨细胞的黏附、铺展和增殖起到抑制作用，造成严重的细胞毒性；只有将zn2+控制在较低水平(3.9-5.2μg/ml)时才会对成骨细胞的增殖分化表现出促进作用。其次，骨修复是一个复杂的多阶段过程，通常包括血肿形成、软骨形成、软骨血管化和纤维骨形成等步骤，其中软骨形成和软骨血管化这两个步骤对于骨修复进程至关重要；而锌合金表面通常被认为是一种生物惰性的表面，不能满足骨修复过程中多种生物功能的需求。并且手术过程引起的细菌感染问题也常常导致锌合金植入的失败。因此，缺乏生物活性的锌合金表面难以满足复杂的骨修复过程。

3、表面涂层处理是基材表面性质，赋予基材表面功能的常用办法。在先前的相关研究中(cn115068699a，cn115181874a)，研究人员已经针对锌合金表面开展了无机涂层的研究，包括znp和碳酸盐等，用于降低锌合金的腐蚀速率并提高其表面腐蚀的均匀性。虽然其制备方法较为简单，但是在抑制zn2+释放方面表现较差，且难以提升锌合金表面的生物相容性，无法满足对锌合金表面生物功能多样性的需求，以适应骨科修复过程中特殊的要求。聚合物涂层种类丰富，可设计成具有丰富生物功能的涂层，受到了研究人员的广泛关注。研究人员(cn114246992a和cn115177433a)曾公布过利用天然大分子在锌合金表面制备的载药涂层，以有效改善锌合金表面的生物相容性，赋予锌合金表面丰富的生物功能。虽然天然大分子在体内可以实现无毒降解，但其固有弱机械性能，导致其难以在锌合金表面长期保持涂层完整性。并且植入手术中的细菌感染问题也未能在前人研究中得到广泛关注。

4、因此，需要探索更新的材料用于改善锌合金表面涂层性能。

技术实现思路

1、发明目的：本发明旨在克服现有技术中的不足，为此，本发明提出锌合金植入物表面可降解杂化涂层的制备方法与应用。人体骨骼是由60％的无机组分、30％的有机组分和10％的水组成，这种有机-无机复合结构带给了骨组织较强的机械性能和丰富的生物功能。我们以骨骼的有机-无机复合结构作为启发，期望赋予锌合金骨植入物与骨修复过程相匹配的生物功能。在锌合金表面构建了一种具有抑制zn2+释放、mg2+控制释放、增强锌合金表面生物相容性、抗菌性能优异、促进成骨细胞分化和血管生成的可降解有机-无机仿生杂化涂层，并且这种有机-无机复合结构也能提供较好的力学性能。首先合成了儿茶酚和叠氮苯功能化的双亲性可降解聚碳酸酯，并将其溶液与含镁纳米粒子分散液混合，利用儿茶酚基团对纳米粒子的吸附稳定作用得到含镁纳米粒子/聚碳酸酯混合分散液，并通过浸涂等成膜技术在锌合金表面制备得到可降解杂化涂层，最后利用紫外光使涂层固化。涂层中的双亲性可降解聚碳酸酯具有逐层降解的面降解特性，能够控制mg2+均匀释放，保持涂层的完整性，并且其改性后具备的儿茶酚和叠氮苯基团赋予了聚合物螯合金属离子和光固化功能，能够有效抑制zn2+的释放，同时稳定吸附含镁纳米粒子使其均匀分散。通过mg2+的均匀释放和zn2+抑制释放，改善锌合金表面的生物相容性。mg2+和zn2+的协同作用也促进成骨细胞的增殖分化和血管的形成，从而满足复杂的骨修复过程，加速整体的骨修复进程。同时含镁纳米粒子是一种优异的无机抑菌剂，对各类细菌表现出高效广谱的抗菌性能。

2、本发明的目的通过以下手段来实现：

3、本发明的第一个目的是，提供一种锌合金植入物，其表面具有可降解杂化涂层，所述可降解杂化涂层为负载有含镁纳米粒子的双亲性可降解聚碳酸脂涂层，所述含镁纳米粒子包括氧化镁纳米粒子、镁合金纳米粒子和镁硅酸盐纳米粒子其中任意一种。

4、可选的，在本发明的一种实施方式中，所述含镁纳米粒子为双亲性可降解聚碳酸脂的1-15％质量分数。

5、可选的，在本发明的一种实施方式中，所述含镁纳米粒子为双亲性可降解聚碳酸脂的1-10％质量分数。

6、可选的，在本发明的一种实施方式中，所述可降解杂化涂层的水接触角低于60°，黏附力高于3mpa。

7、可选的，在本发明的一种实施方式中，所述可降解杂化涂层的水接触角为50°-60°，黏附力为3-4mpa。

8、本发明的第二个目的是，提供一种锌合金植入物表面可降解杂化涂层的制备方法，包括以下步骤：

9、s1单体、引发剂及催化剂i于有机溶剂i中，在无水无氧条件下进行开环聚合反应，得可降解聚碳酸酯；其中，所述单体包括单体i和单体ii，所述单体i为5-甲基-5-五氟苯基羰基-1,3-二恶烷-2-酮tmcf，所述单体ii包括1,3-二氧杂环己烷-2-酮tmc、丙交酯la和己内酯cl其中任意一种或多种；

10、s2将所述可降解聚碳酸酯溶解于溶剂ii中，加入改性剂、催化剂ii进行后聚合改性反应，得到双亲性可降解聚碳酸酯，所述的改性剂包括改性剂i和改性剂ii，所述改性剂i为含有光敏基团的氨基小分子，所述改性剂ii为带有金属离子螯合功能和对纳米粒子稳定吸附作用的氨基小分子；

11、s3将所述双亲性可降解聚碳酸脂溶解于有机溶剂iii中，形成聚合物溶液，向所述聚合物溶液中加入含镁纳米粒子分散液得到混合分散液，所述含镁纳米粒子分散液由含镁纳米粒子分散于有机溶剂ⅳ中获得，所述含镁纳米粒子包括氧化镁纳米粒子、镁合金纳米粒子和镁硅酸盐纳米粒子其中任意一种；

12、s4将所述混合分散液在锌合金表面制备成膜，烘干，紫外光固化，得到可降解聚碳酸酯杂化涂层。

13、本发明首先合成可降解聚碳酸酯作为一个聚碳酸酯改性平台以改性各种官能团，在本发明中选择了叠氮苯基团和儿茶酚基团，其中，叠氮苯基团属于光敏基团，儿茶酚基团属于一种带有金属离子螯合功能和对纳米粒子稳定吸附作用的基团。可降解聚碳酸酯经带有儿茶酚基团的氨基小分子和带有叠氮苯基团的氨基小分子改性后，其儿茶酚基团可与金属离子螯合，并且吸附稳定纳米粒子，可在抑制zn2+释放的同时均匀释放mg2+。故本发明所得的有机-无机复合仿生结构涂层可以在保证骨组织力学强度的同时实现金属离子的控制释放，并且弥补锌合金应用上的不足。

14、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s1中，所述单体中，单体i的摩尔含量为10-40％。

15、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s1中，所述开环聚合反应的反应温度为15-100℃，反应时间为24-48h。

16、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s1中，所述引发剂包括苯甲醇、乙醇、端羟基peg、异丙醇和丙炔醇其中任意一种或几种。

17、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s1中，所述催化剂i包括三氟甲磺酸、辛酸亚锡、二氮杂二环dbu、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯tbd、1-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯mtbd其中任意一种或多种。

18、可选的，在本发明的一种实施方式中，所述有机溶剂i包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二甲亚砜及n,n-二甲基甲酰胺其中任意一种或多种。

19、可选的，在本发明的一种实施方式中，所述引发剂的添加量为所述单体的0.5％-2％摩尔量，所述催化剂i的添加量为所述单体的1％-5％摩尔量。

20、可选的，在本发明的一种实施方式中，所述引发剂的添加量为所述单体的1％摩尔质量，所述催化剂i的添加量为所述单体的2％摩尔质量。

21、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s2中，所述含有光敏基团的氨基小分子包括含有叠氮苯基团的有机物。

22、进一步可选的，在本发明的一种实施方式中，所述含有叠氮苯基团的有机物包括n-(2-氨乙基)-4-叠氮苯甲酰胺(cas：81416-99-1；benzamide,n-(2-aminoethyl)-4-azido-(9ci,aci))、n-(2-氨丙基)-4-叠氮苯甲酰胺(cas：851138-13-1，benzamide,n-(3-aminopropyl)-4-azido-(9ci,aci))其中任意一种或多种。

23、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s2中，所述带有金属离子螯合功能和对纳米粒子稳定吸附作用的氨基小分子包括：含有儿茶酚基团的有机物、4-(2-氨乙基)吡啶、n-(3-氨丙基)咪唑、氨基乙基膦酸、3,4-二羟苯乙胺其中任意一种或多种。

24、进一步可选的，在本发明的一种实施方式中，所述含有儿茶酚基团的有机物包括4-(2-氨基乙基)-1,2-苯二酚盐酸盐。可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s2中，所述改性剂的总添加量为所述单体i的添加量的1-1.5倍摩尔量，其中，所述改性剂中，改性剂i的添加量是5-30％摩尔量，所述改性剂ii的添加量是70-95％摩尔量。

25、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s2中，所述后聚合改性反应的反应温度为15-40℃，反应时间为1.5-4h。

26、可选的，在本发明的一种实施方式中，所述有机溶剂ii包括四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈中其中任意一种或多种。

27、可选的，在本发明的一种实施方式中，所述催化剂ii包括三乙胺tea、三亚乙基二胺teda、1-羟基苯并三唑水合物hobt其中任意一种或多种。

28、可选的，在本发明的一种实施方式中，所述催化剂ii的投料量为改性剂投料量的1-1.5倍摩尔量。

29、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s3中，所述有机溶剂iii、有机溶剂ⅳ独立地选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、丙酮中其中任意一种或多种。

30、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s3中，所述聚合物溶液中，双亲性可降解聚碳酸酯的浓度为50-200mg/ml。

31、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s3中，所述含镁纳米粒子包括氧化镁纳米粒子、镁合金纳米粒子和镁硅酸盐纳米粒子其中任意一种，一种示例中，所述含镁纳米粒子为氧化镁纳米粒子。

32、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s3中，所述含镁纳米粒子分散液的制备方法为超声分散，分散时间为3h。

33、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s3中，所述含镁纳米粒子分散液中，含镁纳米粒子分散液的浓度为5-30mg/ml。

34、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s3中，混合分散液中，含镁纳米粒子的含量为双亲性可降解聚碳酸酯的1-15％质量分数。

35、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s3中，混合分散液中，含镁纳米粒子的含量为双亲性可降解聚碳酸酯的1-10％质量分数。

36、可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤s4中，所述锌合金包括锌合金片、锌合金心血管支架、锌合金骨钉、多孔锌合金骨植入物、锌合金伤口固定器械中的一种或多种；

37、可选的，在本发明的一种实施方式中，所述成膜的方法包括使用浸涂、旋涂、刮涂、喷涂中的一种成膜方法；

38、所述紫外固化的紫外光波长为365nm或254nm，固化时长为30-300s。

39、可选的，在本发明的一种实施方式中，当成膜的方法采用浸涂时，将锌合金浸入上述含镁纳米粒子/聚碳酸酯混合分散液中，浸泡时间为10-60s；后以200-500rpm的转速慢慢将样品提出重复三次。将样品垂直置于40℃烘箱中干燥3h，制备得到的膜厚度为20-30μm。

40、所述紫外固化的紫外光波长为365nm或254nm，固化时长为30-300s。

41、本发明的第二个目的是，提供以上所述的表面具有可降解杂化涂层的锌合金植入物，在骨科植入物、心血管支架、伤口固定器械中的应用。

42、有益效果：本发明提供的一种锌合金植入物表面可降解杂化涂层，与现有技术相比，具有以下优势：

43、1)本文制备的可降解有机-无机杂化涂层厚度均匀，附着力良好；含镁纳米粒子在涂层表面和内部均分散均匀，未出现明显团聚现象，且可通过控制含镁纳米粒子含量调控涂层粗糙度和表面弹性模量。

44、2)与现有的聚碳酸酯相比，本发明制备的双亲性可降解聚碳酸酯将儿茶酚基团和叠氮苯基团同时引入聚碳酸酯中，定制化的赋予了聚碳酸酯金属离子螯合功能和光固化功能，利用zn2+螯合功能和涂层的屏蔽效应协同作用，能够有效抑制锌合金zn2+的释放，降低锌合金基材的腐蚀速度。

45、3)与现有的锌合金植入物表面涂层相比，本文制备的可降解有机-无机杂化涂层通过含镁纳米粒子的负载，可实现涂层在骨科植入物、心血管支架、伤口固定器械中的应用，具有普适性。

46、4)与现有的杂化涂层相比，本文制备的可降解杂化涂层具有表面溶蚀降解特性，且可和对纳米粒子稳定吸附作用的儿茶酚基团使含镁纳米粒子均匀分散，能够长期控制mg2+均匀释放。

47、5)本发明制备得到的可降解有机-无机杂化涂层，有效提升了成骨细胞碱性磷酸酶的表达和矿化结节的形成，提高成骨细胞的成骨分化能力；改善了锌合金表面的生物相容性，促进了细胞的粘附、增殖及分化，提升了促血管生成性能；并且对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均表现出良好的抗菌性能。