本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种含有安石榴苷和鸟嘌呤核苷的抗炎药物组合物及其应用。
背景技术：
1、stat3(信号传导及转录激活因子3)参与调控细胞生理病理进程的相关基因。在包括胃癌的许多实体瘤中发现stat3蛋白的组成型激活是普遍的促炎致癌特征。stat3能被janus激酶家族磷酸化和激活。
2、在il-6信号传导中，il6st促进jak2磷酸化及stat3磷酸化，stat3同源二聚化，转运到核内结合dna并激活stat3靶基因的转录。
3、tff1(三叶草因子1)主要在胃粘膜凹陷处上皮细胞中表达，tff1包含一个三叶草结构域。tff1通过形成完整的粘液层和粘膜屏障保护胃粘膜完整，促进黏膜损伤的修复。在tff1缺陷小鼠模型缺少这种粘膜保护机制，促进胃癌发生级联反应。胃粘膜中tff1的沉默可以通过多种分子机制发生，包括杂合性丢失、启动子甲基化、转录抑制。最近发现tff1具有抗炎、促凋亡功能，保护胃粘膜并保持其完整性，但是tff1的缺失会启动致癌的nf-κb和β-catenin通路。研究结果表明，tff1在抑制il6介导的stat3的激活中起重要作用。
4、jak/stat通路作为应激的炎症信号通路，其反应必须要迅速。jak和stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分，这一通路涉及到il-6(gp130)受体家族，它帮助调节b细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。
5、il-6结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的jak蛋白，活化的jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有sh2结构的stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和mapk、pi3k/akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的stat蛋白被jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表达。
6、细胞因子信号传导抑制分子(socs)家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。stat在未被激活的情况下就处于细胞浆中闲逛，一旦有危险信号，马上磷酸化武装起来，迅速集结至细胞核发挥转录功能，这样的转录因子动员模式理论上说应该是非常快的，这样应对来自胞外的信号非常有利。另外，炎症中最为常见的nf-kb也是这样类型的一种转录因子，不过它是受到抑制蛋白ikba的调控。
7、为了控制炎症，机体必须精确调控炎症基因和抗炎症基因以及产物之间的平衡。密歇根大学医学院的病理学教授peter a.ward博士正研究这种复杂的平衡机制。他的目的是帮助研究人员开发新的药物以治疗像copd这种与免疫相关的疾病。在论文中，ward及其同事报道说，患有严重肺炎的实验大鼠中存在一种称为stat3的抗炎症蛋白。
8、stat3之所以成为研究的热点，是因为它是重要的转录因子，与开启细胞分裂、生长和死亡所需基因相关。现在研究人员发现它也参与调节肺部的炎症反应。研究发现在肺部发生急性肺损伤后stat3被激活，看来是做为抗炎症细胞因子的中间体，这是第一个揭示出肺部stat3功能的研究。
9、研究人员对stat3很感兴趣，因为近期的几项研究已经表明它在炎症反应中扮演重要角色，例如，脓毒病(一种全身的、不受控制的炎症反应)动物模型，stat3被证明是巨噬细胞中抗炎症信号的最重要的中间体。另外，敲除hematopoietic-specific stat3基因的小鼠会患上进行性炎性肠疾病(progressive inflammatory bowel disease)，这种疾病通常是致命的。”在实验中，研究人员使得实验大鼠的呼吸道中积累过量的igc免疫复合物(igg immune complexes)，从而引发炎症反应。大鼠的免疫系统调集大量的嗜中性粒细胞和巨噬细胞聚集于损伤的肺部来进行响应，这些细胞诱导产生一系列蛋白质和其它因子的级联反应，对损伤组织进行修复。然后，研究者对大鼠的肺部组织进行分析，来确定炎症反应期间所产生的各种蛋白质的位置、时间和数量。
10、在igg免疫复合物诱导大鼠肺部组织损伤后，肺部组织会产生stat3蛋白，stat3活性依赖于巨噬细胞、嗜中性粒白细胞和细胞因子白介素-6和白介素-10的存在，这个过程还包括存在一个抑制细胞因子信号传导的socs3蛋白，和触发产生调控蛋白的c5a蛋白。
11、研究发现的是一个能调节炎症反应、避免整个系统过度活化的调节系统，“如果阻断了这个通路中的任一种产物，调节炎症反应的功能就会丧失。炎症反应失控意味着炎症反应强度不断扩大，最终导致组织严重损伤。
12、研究人员在开发新的免疫相关疾病治疗药物时往往试图阻断特定的促炎症物质从而防止炎症反应，但却采用了相反的方法。他不是阻断引致发炎通路而是提高stat3、socs3和其它天然的抗炎症蛋白的活性。
13、研究的策略是利用有关调节炎症反应的天然抑制剂的知识，这与标准的抗炎症方法很不同。这种针对炎症诱导的组织损伤的新治疗方法对慢性阻塞性肺病的治疗是必要的，因为copd病人对类固醇药物(如cortisol)的抗炎症作用没有反应。非类固醇的抗炎症药物如vioxx和celebrex只能缓解症状但不能阻止进行性组织破坏的发生。
14、现在真的很需要强有力的、价格合理的抗炎症药物，能广泛地应用到风湿性关节炎、狼疮、copd和其它炎症疾病的治疗，如果我们能找到一种能诱导像stat3这种有抗炎症作用的基因或者蛋白质活性的方法，制药公司将可能运用这些知识发展新一代的抗炎症的治疗药物。
15、生物发光其本质为化学发光，荧光素被荧光素酶氧化的过程中可以释放波长广泛的可见光，波长范围为460-630nm(平均波长为560nm)。在哺乳动物体内，血红蛋白是吸收可见光的主要成分，能吸收蓝绿光波段中的大部分可见光；水和脂质主要吸收红外线，但其均对波长为590-800nm的红光近红外线吸收能力较差，因此波长超过600nm的红光虽然有部分散射消耗但大部分可以穿透哺乳组织被高灵敏的ccd检测到。
16、coelenterazine:普遍认为是天然的腔肠荧光素，是海肾荧光素酶(r-luc)的作用底物，具有许多用途。可用于检测活细胞中钙离子浓度，基因报告分析，bret(生物发光共振能量转移)研究，elisa，hts，组织或细胞中超氧阴离子和过亚硝酸盐的化学发光检测。coelenterazine h:与renilla荧光素酶或gaussia荧光素酶使用具有一定的局限性。体外研究中比其他类似物更适合与钙离子激活发光蛋白共用。据报道，coelenterazine h的发光强度高于天然腔肠荧光素10-20倍，因此是用来检测钙离子浓度微小变化的有力工具。coelenterazine 400a:是bret研究中rluc的首选底物，此腔肠素衍生物在390nm和400nm之间发蓝色光，对gfp acceptor的光发射干扰最小。
17、石榴，又名安石榴，作为药用，有悠久的历史，各种古医籍均有记载。历代医家认为石榴性凉，有清热、解毒、健胃、润肺、涩肠、止血等功效。其中，药用最多的是石榴皮。石榴花，有止鼻阻、吐血及外伤出血的作用，亦可治白带过多。石榴嫩叶健胃理肠、消食积、助消化，外用可治疗眼疾和皮肤病。现代医学研究认为，石榴皮内含有“鞣花丹宁ellagitannins包括punicalagins、punicalins和多酚类"，对各种杆菌和皮肤病菌都有抑制作用。酸石榴含有较多的鞣质，有收敛杀菌效果，可治腹泻、痢疾，并可助消化。红石榴中富含有两大抗氧化成份--红石榴多酚和花青素，石榴可延缓衰老。近来研究人员发现，石榴中含有延缓衰老预防动脉粥样硬化和减缓癌变进程的高水平抗氧化剂鞣花酸ellagic acid和鞣花丹宁ellagitannins包括punicalagins和punicalins。这项发现首次为石榴及其产品的抗氧化和抗炎症功效提出了科学依据。无论是榨取鲜果汁还是发酵后的石榴酒，还是石榴提取物，其抗氧化多酚类的含量均超过红葡萄酒，氧化多酚类可中和人体内诱发疾病与衰老的氧自由基。hbxian石榴提取物(hbxian pomegranate extract powder)氧化多酚类高达80％。这是一种非常独特有效的抗氧化剂，可用以抵抗人体炎症和氧自由基的破坏作用。研究人员称，动脉硬化、衰老和癌症都是一个长期、缓慢的发展过程。如果能更早地坚持食量石榴产品，将有益于自身的健康与长寿。
18、安石榴苷punicalagin为鞣花酸(ellagic acid)二到三个的低聚合化合物，因为其含有配糖基，所以水溶性也很好，人体容易吸收，从肠胃进入人体后，降解形成鞣花酸(ellagic acid)，以发挥其抗癌，抗氧化作用。石榴皮提取物用于防治结肠癌，食管癌、肝癌、肺癌、皮肤肿瘤及多种炎症等病症。还可增强人体免疫功能，并起到降压、镇静、缓解关节炎的功效。用于保健类食品及药品添加剂。安石榴苷具有抗氧化作用。鞣花丹宁和紫金花甲素不能被人体直接吸收。首先，它转化为鞣花酸，鞣花酸被人类结肠菌群进一步转化为生物可利用尿石a衍生物。它诱导活化b细胞核因子卡帕轻链增强剂(nf-κb)信号通路的抑制作用，从而保护癌症、神经炎症、氧化应激和记忆损伤。对金黄色葡萄球菌具有抗菌和抗菌膜活性。
19、安石榴苷的提取石榴皮为安石榴苷的提取原料，采用乙醇浸提出安石榴苷粗提液，并将其作为吸附液，采用大孔树脂对安石榴苷粗提液中的安石榴苷进行树脂吸附，解吸附过程采用等度洗脱方式对安石榴苷进行洗脱，采用高速逆流色谱对浓缩后的树脂洗脱液进行纯化，本发明的分离纯化方法步骤简单、工业化操作成本低，且对安石榴苷的提取率高，提纯效果佳，纯化物中安石榴苷纯度达98％以上。
20、鸟嘌呤核苷(鸟苷)是一种内源性核苷，是合成dna和rna的原料之一。在医药工业上，其主要的用途是作为合成三氮唑核苷、无环鸟苷的中间体。在食品工业上，其作为呈味核苷酸鸟苷酸二钠的主要原料，与肌苷酸二钠混合简称i+g，添加到味精中即为第二代、第三代味精。专利申请cn111840309a公开了鸟嘌呤核苷作为stat3抑制剂，能够明显减轻模型小鼠的哮喘症状。然而，单独的鸟嘌呤核苷作为stat3抑制剂的效果有限，因此，如何进一步提高鸟嘌呤核苷作为stat3抑制剂的效果，仍然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
技术实现思路
1、本发明一方面涉及一种抗炎药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括作为活性成分的安石榴苷和鸟嘌呤核苷；所述安石榴苷和鸟嘌呤核苷的重量比例为10：1至1：10。本发明中安石榴苷与鸟嘌呤核苷联用的抗炎效果明显优于单独使用安石榴苷和鸟嘌呤核苷，二者具有协同效应
2、在本发明的一个优选实施方式中，所述安石榴苷和鸟嘌呤核苷的重量比例优选为8：2至2：8，优选为7：3至4：6，特别优选为6：4。本发明中安石榴苷与鸟嘌呤核苷以该优选的比例联用，可以进一步提高抗炎效果。
3、本发明另一方面还涉及上述药物组合物在制备抗炎药物中的应用。
4、在本发明的一个优选实施方式中，所述抗炎药物用于治疗stat3介导的炎症；优选的，所述stat3介导的炎症包括脓毒病和肺炎。