一种包含伊布替尼的药物制剂及用途的制作方法

本发明属于药物制剂，涉及一种包含伊布替尼的药物制剂及其制备方法和医药用途。这种药物制剂可以通过干法制粒得到药物颗粒，然后通过灌装获得胶囊。

背景技术：

1、伊布替尼(ibrutinib)，化学名称为(r)-1-[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，其结构式如下所示。

2、

3、伊布替尼是由美国pharmacyclics公司开发的用于治疗套细胞淋巴瘤(mantlecell lymphoma，mcl)、慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia，cll)/小淋巴细胞性淋巴瘤(smalllymphocytic lymphoma，sll)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinaemia，wm)等疾病的药物，2013年11月13日由美国fda批准上市。

4、布鲁顿酪氨酸激酶(bruton’s tyrosine kinase，btk)是至少三种关键b细胞生存机制的重要介质，它的这种多重作用可以使其指挥b细胞恶性肿瘤进入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。由伊布替尼制成的靶向制剂能够选择性地抑制btk，继而达到抗肿瘤的作用。美国食品药品管理局(fda)已授予伊布替尼“突破性疗法”以用于治疗两种b细胞恶性肿瘤。

5、us2013/0338172a1、wo2013/184572a1和cn104736178a中都公开了如表1所示的包含伊布替尼的胶囊剂。然而，该制剂存在下列问题：(1)作为主药的伊布替尼的可压性较差，因此需要添加较多的辅料来改善其可压性，导致胶囊内容物的重量较大；(2)胶囊内容物密度较低，单位质量的内容物体积较大，且内容物流动性较差，必须采用0#胶囊壳进行灌装，0#胶囊壳体积较大，服药方式较为不便，患者的用药依从性较差；(3)崩解剂和润滑剂未区分内外加的方式，易带来溶出速率不理想、装量差异大等质量问题。

6、表1

7、

8、wo2016/164404a1和cn107530293a中均公开了如表2所示的包含伊布替尼的胶囊剂，其中对伊布替尼进行了微粉化，并将交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠(即十二烷基硫酸钠)和硬脂酸镁分别以颗粒内和颗粒外的形式添加。上述辅料添加方式的改变虽然改善了制剂的溶出速率及胶囊灌装差异问题，但仍无法克服伊布替尼可压性较差，需要添加较多的辅料，进而必须采用0#胶囊壳进行灌装，患者用药依从性较差的难题。此外，还存在流动性差的问题。因此，改善伊布替尼胶囊的内容物装量及胶囊的大小，以提高患者服药依从性，同时提高制剂内容物的流动性，仍是伊布替尼药物制剂亟待解决的难题。

9、表2

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技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、现有的伊布替尼制剂大多存在主药可压性较差、辅料用量较多、单位制剂的重量较大的问题，患者的用药依从性较差。因此本技术的发明人通过尝试不同的制剂配方，意外发现引入不溶性骨架材料作为辅料后获得的药物制剂在颗粒的流动性、辅料用量、单位制剂重量、药物溶出、制剂稳定性、制剂含量均匀度等方面中至少一个方面存在优势，特别是制剂内容物的流动性好，内容物装量少、可装填于更小的胶囊壳，患者依从性好。

3、用于解决问题的方案

4、第一方面，本发明提供了一种口服固体药物制剂，其包含(r)-1-[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(即伊布替尼)和药学上可接受的辅料。

5、优选地，所述药物制剂为胶囊剂。

6、优选地，以重量百分比计，所述药物制剂的一个剂量单位中包含70％-90％的伊布替尼，更优选包含82.84％的伊布替尼。

7、在所述药物制剂中，所述伊布替尼为伊布替尼晶型a，所述伊布替尼晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)谱图在2θ值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰；更优选地，其xrpd谱图在2θ值为16.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.9°±0.2°、23.2°±0.2°处也具有特征峰；最优选地，其xrpd谱图基本上与图1一致。

8、在所述药物制剂中，所述药学上可接受的辅料选自阻滞剂、表面活性剂、润滑剂中的至少一种。

9、在所述药物制剂中，所述阻滞剂选自乙基纤维素(ec)、醋酸纤维素(ca)中的至少一种，优选醋酸纤维素。

10、优选地，以重量百分比计，所述药物制剂的一个剂量单位中包含6％-10％的醋酸纤维素，更优选包含8.28％的醋酸纤维素。

11、在所述药物制剂中，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠(sds)、泊洛沙姆(poloxamer)中的至少一种，优选十二烷基硫酸钠。

12、优选地，以重量百分比计，所述药物制剂的一个剂量单位中包含6％-10％的泊洛沙姆，更优选包含8.28％的泊洛沙姆。

13、在所述药物制剂中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂富马酸钠中的至少一种，优选山嵛酸甘油酯。

14、优选地，以重量百分比计，所述药物制剂的一个剂量单位中包含0.4％-0.8％的山嵛酸甘油酯，更优选包含0.60％的山嵛酸甘油酯。

15、更优选地，以重量百分比计，所述药物制剂的一个剂量单位中包含70％-90％的伊布替尼、6％-10％的醋酸纤维素、6％-10％的泊洛沙姆和0.4％-0.8％的山嵛酸甘油酯，优选包含82.84％的伊布替尼、8.28％的醋酸纤维素、8.28％的泊洛沙姆和0.60％的山嵛酸甘油酯。

16、第二方面，本发明提供了上述药物制剂的制备方法，其包括下列步骤：

17、称量：分别将伊布替尼、阻滞剂、表面活性剂和润滑剂进行称量；

18、初混：将步骤1)中称量后的伊布替尼、阻滞剂和表面活性剂进行混合，得到混合物料；

19、干法压制：将步骤2)中得到的混合物料进行干法压制，得到薄片，再将薄片进行粉碎，得到中间体颗粒；

20、终混：将步骤3)中得到的中间体颗粒和步骤1)中称量后的润滑剂进行混合，得到最终物料；

21、灌装或压片：将步骤4)中得到的最终物料灌装到胶囊壳中或者进行压片，得到药物制剂。

22、优选地，在所述制备方法中，步骤3)中所述干法压制的参数设定如下：模具直径为10-25mm，优选20mm；压力为5-30kn，优选10kn；片重为200-2000mg，优选500mg。

23、优选地，在所述制备方法中，步骤3)中所述粉碎的参数设定如下：转速为100-1000rpm，优选800rpm；筛网孔径为0.6-1.5mm，优选0.9mm。

24、可选地，所述制备方法还包括在步骤1)之前进行的原料的气流粉碎步骤。优选地，在所述气流粉碎步骤中，原料经气流粉碎至d90粒径小于20μm，优选小于10μm。

25、可选地，所述制备方法还包括在步骤1)之前进行的原料的过筛步骤。优选地，在所述过筛步骤中，用于伊布替尼过筛的筛网为60-100目筛网，优选80目筛网；用于表面活性剂过筛的筛网为30-50目筛网，优选35目筛网；用于润滑剂过筛的筛网为30-50目筛网，优选35目筛网。

26、可选地，所述制备方法还包括在步骤1)和步骤2)之间进行的润滑剂分配步骤。优选地，在所述润滑剂分配步骤中，所述润滑剂被分成内加部分和外加部分，其中：所述内加部分用于在步骤2)中与其他组分进行混合，从而制备混合物料；所述外加部分用于在步骤4)中与中间体颗粒进行混合，从而制备最终物料。更优选地，在所述润滑剂分配步骤中，所述内加部分和所述外加部分的重量比为1:2-2:1，优选1:1。

27、可选地，所述制备方法还包括在步骤5)之后进行的含量检测、包装和贴标步骤。

28、第三方面，本发明提供了由上述制备方法制备得到的药用组合物。

29、第四方面，本发明提供了上述药物制剂或上述药用组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。

30、优选地，在所述用途中，所述至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。

31、第五方面，本发明提供了上述药物制剂或上述药用组合物用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的用途。

32、第六方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病的方法，其包括将治疗有效量的上述药物制剂或上述药用组合物施用于对其有需求的患者的步骤。

33、优选地，在所述方法中，所述至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。

34、发明的效果

35、相比于现有的伊布替尼制剂，本发明的包含伊布替尼的药物制剂具有下列优点：

36、提高患者的用药依从性：基于配方组成及用量上的优化，api含量得到显著提高，由现有技术制剂中的42.4％提高至80％以上，减少了辅料的使用，此外内容物的堆密度得到提高，降低了单位制剂的体积，相比于采用0#胶囊壳装填的原研制剂，本发明的药物制剂可以采用1#胶囊壳装填；或者减少了单位制剂的使用量，例如采用0#胶囊壳进行双倍量装填，减少服用粒数；

37、降低生产成本：药物制剂的颗粒得率与现有技术制剂相比有所增加，由50％左右的颗粒得率提高至87％，颗粒流动性得到改善，进而提高了工艺效率，降低了生产成本；

38、提高药品质量：通常情况下，如果物料的流动性较差，在装填胶囊或者压片后会引入较大的装量差异，而由于本发明药物制剂的物料流动性得到显著提高，因此能够降低单位制剂之间的装量差异，极大提高了药品质量；

39、改善制剂溶出：由于制剂组成及组分含量的优化，使得本发明中胶囊剂的溶出情况优于现有技术胶囊剂，将45分钟内41.7％的溶出度提高至74.7％，提高1.8倍。