靶向鞘磷脂受体S1PR1PET探针在制备治疗阿尔茨海默病疗效监测产品中的应用

本发明属于中医针灸学，更具体地，涉及靶向鞘磷脂受体s1pr1pet探针在制备评价针灸治疗阿尔茨海默病疗效的产品中的应用。

背景技术：

1、阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，ad)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，主流病理假说包括：β-淀粉样蛋白沉淀、tau蛋白过度磷酸化及神经炎症等(scheltens p,de strooper b,kivipelto m,et al.alzheimer's disease.lancet,2021,397(10284):1577-90.；中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组.阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021.中华神经科杂志.2022.55(05):p.421-440.)。在过去的几十年里，ad的治疗并没有取得显著的进展。面对对全球防治ad的激烈竞争环境，考虑到疾病负担的持续增加，开展对阿尔茨海默病的治疗手段进行疗效及预后评价探索，对于阿尔茨海默病的临床干预和治疗手段的研究具有重要意义。

2、目前尚无fda批准的ad抗神经炎性疗法，尽管目前临床及基础研究成果已经提示中医电针疗法作为改善ad的有效抗炎非药物替代方案(lin c j,yeh ml,wu s f,etal.acupuncture-related treatments improve cognitive and physical functions inalzheimer's disease:a systematicx review and meta-analysis of randomizedcontrolled trials.clin rehabil.2022.36(5):609-35.；wen j,chen x,yang y,etal.acupuncture medical therapy and its underlying mechanisms:a systematicreview.am j chin med.2021.49(1):1-23.)具有重要的临床意义。但仍需要更多的科学证据来说明其潜在机制，从而支持电针疗法(ea)作为阿尔茨海默病(ad)的有效补充替代治疗策略。

3、正电子发射计算机断层扫描(pet)作为一种无创、动态和灵敏的检查方法，适用于早期诊断疾病，发现亚临床病变以及评价治疗效果，pet在肿瘤、和脑部疾病等的诊疗中尤其显示出重要的价值。

4、近年来，在中医针灸领域研究中，也逐步引入了包括pet在内的各种影像检查技术。可以在针灸干预前、干预后、干预期间的任何时间节点进行定量和成像数据的收集和比较，这在一定程度上促进了高水平针灸研究方案的设计和高质量证据的输出(he z,hou l,sun r,yin t,ma p,chen l,cheng s,liu x,hong x,hou j,zeng f.the status of theacupuncture mechanism study based on pet/pet-ct technique:design and qualitycontrol.evid based complement alternat med.2019,9062924.)。针对ad而言，目前应用的疾病诊断pet探针包括靶向ad经典病理产物的淀粉样蛋白(aβ)amyloid-pet，tau蛋白tau-pet以及非特异性葡萄糖fgd-pet等。

5、而从中医针灸角度而言，在评价针灸疗法改善阿尔茨海默病疗效方面，现有报道应用的pet探针有靶向淀粉样蛋白aβ的[18f]av-45(sun rq,wang zd,zhao j,wang s,liuyz,liu sy,li zg,wang x.improvement of electroacupuncture on app/ps1transgenic mice in behavioral probably due to reducing deposition of aβinhippocampus.anat rec(hoboken).2021；304(11):2521-2530.)及葡萄糖代谢[18f]fdg(xua,tang y,zeng q,wang x,tian h,zhou y,li z.electroacupuncture enhancescognition by promoting brain glucose metabolism and inhibiting inflammationin the app/ps1 mouse model of alzheimer's disease:a pilot study.j alzheimersdis.2020；77(1):387-400.)等。不能满足对于针灸疗法有效机制的评价及对于多种ad病理机制的诊治评价需求。

6、因此，提供一种新的具有高敏性的应用于评价中医针灸及更多疗法治疗阿尔茨海默病有效性的pet探针具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供靶向鞘磷脂受体s1pr1 pet探针在制备阿尔茨海默病治疗的疗效监测产品中的应用。

2、本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：

3、本发明首先提供靶向鞘磷脂受体：鞘氨醇-1-磷酸受体1(sphingosine-1-phosphate receptor 1，s1pr1)的pet探针在制备阿尔茨海默病治疗的疗效监测产品中的应用。

4、神经炎症作为加速阿尔茨海默病病理进程中的重要因素，研究表明s1pr1表达信号的失调在中枢神经系统(cns)炎症性疾病中起着关键的生理病理学作用，同时也是神经炎症成像的重要标志物。因此，本发明从神经炎症角度出发对阿尔茨海默病疗效进行评价，首次应用靶向鞘磷脂受体s1pr1 pet探针评价中医针灸改善阿尔茨海默病的疗效，经过实验验证，靶向鞘磷脂受体s1pr1 pet探针与现有评价治疗阿尔茨海默病有效作用的pet探针相比，本发明应用的靶向鞘磷脂受体s1pr1 pet探针更加灵敏和快速，可以从分子水平更加灵敏的客观评价阿尔茨海默病的疗效。

5、进一步地，所述治疗为中医针灸治疗。

6、优选地，所述治疗为中医针刺治疗。

7、进一步地，所述疗效监测包括疗效预测、疗效评价、预后评估。

8、优选地，所述疗效监测为疗效评价。

9、本发明还提供一种用于阿尔茨海默病疗效监测的显像剂，所述显像剂包括靶向鞘磷脂受体s1pr1 pet探针及药学上可接受的辅料。

10、所述显像剂是指包括成像部分的任何化合物。显像剂允许检测、成像和/或监测病状、病理病症和/或疾病的存在和/或进展。通常，显像剂可投与个体以提供与个体(例如人类)的至少一部分有关的信息。在一些情况下，显像剂可用以突显个体的特定区域，使器官、血管、组织和/或其它部分更可检测且更清楚地成像。通过提高所研究区域的可检测性和/或图像品质，可确定疾病和/或损伤的存在和程度。

11、本发明还提供一种用于阿尔茨海默病疗效监测的试剂盒，所述试剂盒含有上述显像剂。

12、进一步地，所述试剂盒中可以包括使用说明书；使用说明书典型地包括有形表示，其描述了使用所述试剂盒的组分实现所期望的筛选结果。任选地，所述试剂盒还含有本领域技术人员容易了解的其他有用组分，诸如稀释剂、缓冲剂、药学上可接受的载体、注射器、导管、敷涂器、吸移工具或测量工具、包扎材料或其他有用的附件。

13、装配在试剂盒中的材料和组分可以提供给从业人员，以保持其可操作性和效用的任何便利且适合的方式储存。举例来说，这些组分可以在室温、冷藏温度或冷冻温度下提供。这些组分典型地包含在合适的包装材料中。在某些实施方案中，包装材料是由众所周知的方法构造，优选地以提供无菌、无污染的环境。包装材料可以具有指示所述试剂盒和/或其组分的内含物和/或目的的外部标签。

14、进一步地，上述靶向鞘磷脂受体s1pr1 pet探针为[18f]tz4877探针，所述[18f]tz4877探针结构式如式ⅱ所示：

15、

16、进一步地，所述[18f]tz4877探针的制备方法为放射性同位素118f化合物与前体化合物反应获得18f标记的前体化合物，再在酸性条件下反应得到[18f]tz4877探针。

17、进一步地，所述前体化合物的结构式如式ⅰ所示：

18、

19、进一步地，所述18f标记的前体化合物由放射性同位素18f取代前体化合物a的对甲苯磺酸根基团(-tso)得到。

20、进一步地，所述放射性同位素18f化合物为k[18f]。

21、进一步地，所述18f标记的前体化合物通过k222(穴醚k222)/k2co3溶液淋洗获得[18f]离子，与前体化合物、乙腈(acn)混合后反应制得。。

22、优选地，所述反应为反应温度110℃，反应时间为15min。

23、进一步地，所述酸性条件下反应为18f标记的前体化合物与hcl、acn混合后进行反应。

24、优选地，所述hcl为6m hcl。

25、优选地，所述反应为110℃反应7min。

26、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

27、本发明提供靶向鞘磷脂受体s1pr1 pet探针在制备阿尔茨海默病治疗的疗效监测产品中的应用。所述靶向鞘磷脂受体s1pr1 pet探针为[18f]]tz4877探针，本发明应用靶向鞘磷脂受体s1pr1 pet探针评价中医针灸改善阿尔茨海默病的疗效，经验证表明，靶向鞘磷脂受体s1pr1 pet探针与现有探针相比更加灵敏和快速，可以从分子水平更加灵敏的客观评价阿尔茨海默病的疗效，在多种阿尔茨海默病抗炎症疗法的有效性客观评价中具有非常大的应用价值。