一种以对氨基苯酚为原料制备5-羟色胺盐酸盐的方法与流程

本发明属于医药领域，具体涉及以对氨基苯酚为原料制备5-羟色胺盐酸盐的方法。

背景技术：

1、5-羟色胺是又名血清素，是一种抑制性神经递质，具有重要的药理作用，也是一种重要医药合成中间体。5-羟色胺盐酸盐是其自然条件下能够稳定存在的盐态。

2、目前5-羟色胺盐酸盐常规的合成路线如下：

3、方法1：

4、cn107827806a公开方法中，以香蕉皮为原料，经过多步提取与分离步骤，需要大量工绪、设备和人员，同时植物组织提取法还存在原料供应受限、提取率低、综合成本高等问题。

5、方法2：

6、

7、化学法合成法(tetrahedron,72(18),2233-2238；2016)，该方法以苄基保护5-羟基吲哚和n-苄基乙醇胺为原料，在二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(iii)二聚体和碳酸铯条件，高温密闭统合；后以钯炭催化脱苄。产率适中，但催化剂昂贵，其它试剂和原料需较贵，反应设备要求高，整体成本高，不适合工业化生产。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明公开一种以对氨基苯酚为原料制备5-羟色胺盐酸盐的方法，具体涉及以对氨基苯酚为原料，经保护、肼化、环合和氢解四步合成5-羟色胺盐酸盐，本发明提供的5-羟色胺盐酸盐的制备方法是一种低成本、三废少、产品质量好和适宜工业化的制备方法。

2、反应方程式如下：

3、

4、本发明解决以上技术问题的技术方案是：一种以对氨基苯酚为原料制备5-羟色胺盐酸盐的方法，步骤如下：

5、（1）在反应瓶中加入dmf（用量相对于对氨基苯酚质量的3-9倍），加入对氨基苯酚5mol和碱ⅰ7.5~15mol，保温55℃~60℃搅拌，再滴加保护剂ⅰ6-15mol，保温80℃~130℃反应至完全，蒸馏后加水，以二氯甲烷萃取，干燥后浓缩至干得中间体ⅰ；

6、（2）在反应瓶中加入盐酸中，搅拌下加入中间体ⅱ3.6-4.6mol，冷却至-10~10℃，搅拌后缓慢滴加亚硝酸钠4.3~6.0mol和水形成的溶液，加毕保温反应。再滴加氧化剂ⅰ6.5~11.8mol和水形成的溶液，加毕恢复室温，再搅拌反应完全，过滤，以甲基叔丁醚重结晶后烘干，得中间体ⅱ；

7、（3）反应瓶中加入二氯甲烷和碱ⅰ3.2~7.8mol，搅拌下加入中间体ⅱ 2.6-3.9mol，10-40℃搅拌后加入2-甲酰基乙醛3.1~5.9mol，搅拌反应至完成后，以水洗涤，干燥后过滤，浓缩至干。加无水乙醇，通入氮气保护，分批加入催化剂ⅰ3.8~7.5mol，升温回流反应，减压浓缩至干，加水，搅拌1小时后过滤。滤饼以乙酸乙酯重结晶，得中间体ⅲ。

8、（4）氢化釜中加入溶剂ⅰ，加中间体ⅲ 1.59~2.76mol和催化剂ⅱ（加入量为中间体ⅲ质量的5-30%），氮气置换后保温30℃~80℃加氢，反应结束，过滤，浓缩后以乙酸乙酯溶解，通干燥氯化氢气体成盐，过滤后烘干，得5-羟色胺盐酸盐。

9、步骤（1）中所述碱ⅰ为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠中的一种。

10、步骤（1）中所述保护剂ⅰ为对甲氧基溴化苄、对甲氧基氯化苄中的一种。

11、步骤（2）中所述氧化剂ⅰ为氯化亚锡、亚硫酸钠中的一种。

12、步骤（3）中所述碱ⅰ为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉中的一种。

13、步骤（3）中所述催化剂ⅰ为无水氯化锌、无水三氯化铁中的一种。

14、步骤（4）中所述溶剂ⅰ为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。

15、步骤（4）中所述催化剂ⅱ为钯碳、铂炭中的一种。

16、本发明一种以对氨基苯酚为原料制备5-羟色胺盐酸盐的方法，其优点：（1）反应过程中产生的废水、废液、废渣少；（2）成本低、收率高；（3）产品质量好。

技术特征：

1.一种以对氨基苯酚为原料制备5-羟色胺盐酸盐的方法，其特征在于：具体包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的以对氨基苯酚为原料制备5-羟色胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述碱ⅰ为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠中的一种。

3.根据权利要求1所述的以对氨基苯酚为原料制备5-羟色胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述保护剂ⅰ为对甲氧基溴化苄、对甲氧基氯化苄中的一种。

4.根据权利要求1所述的以对氨基苯酚为原料制备5-羟色胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述氧化剂ⅰ为氯化亚锡、亚硫酸钠中的一种。

5.根据权利要求1所述的以对氨基苯酚为原料制备5-羟色胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述碱ⅰ为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉中的一种。

6.根据权利要求1所述的以对氨基苯酚为原料制备5-羟色胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述催化剂ⅰ为无水氯化锌、无水三氯化铁中的一种。

7.根据权利要求1所述的以对氨基苯酚为原料制备5-羟色胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（4）中溶剂ⅰ为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。

8.根据权利要求1所述的以对氨基苯酚为原料制备5-羟色胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述催化剂ⅱ为钯碳、铂炭中的一种。

技术总结
本发明涉及一种以对氨基苯酚为原料制备5‑羟色胺盐酸盐的方法，具体涉及以对氨基苯酚为原料，经保护、肼化、环合和氢解四步合成5‑羟色胺盐酸盐，本发明提供的5‑羟色胺盐酸盐的制备方法是一种低成本、三废少、产品质量好和适宜工业化的制备方法。

技术研发人员：韩月林,王坤鹏
受保护的技术使用者：南京法恩化学有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/16