一种苯氧芳酸酯类衍生物及制备方法和在制药中的应用

本发明涉及苯氧芳酸酯类衍生物及制备方法和在制药中的应用，属于药物制备的。

背景技术：

1、贝特类药物是指非诺贝特、吉非罗齐、苯扎贝特等一系列典型的过氧化物酶增殖体激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor α，pparα)的激动剂，临床主要用于治疗以甘油三酯升高，高密度脂蛋白降低为特征的血脂异常。其通过与pparα结合活化pparα，活化的pparα与位于基因启动子中的过氧化物酶体增殖反应元件（ppre）结合，诱导参与脂质代谢的多个基因的激活或抑制。贝特类通过改变编码参与脂肪酸代谢的蛋白质（脂肪酸转运蛋白、酰基辅酶a合成酶等）的多种基因的表达以及增加脂蛋白脂肪酶合成和减少载脂蛋白c-iii合成来降低血浆甘油三酯水平。贝特类通过增加载脂蛋白 a-i 和载脂蛋白 a-ii 合成来增加高密度脂蛋白胆固醇水平。此外，贝特类通过间接调节核因子-κb的活性，起到抗炎作用；通过提高no水平，抑制vegf诱导的内皮细胞迁移，上调血管内皮vegf的表达，增加vegf的分泌量，可改善内皮细胞功能产生抗动脉粥样硬化的作用。

2、阿魏酸（ferulic acid）是一种广泛存在于植物中的酚酸，阿魏酸及其衍生物具有广泛的药理作用，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗心血管疾病等。近年来阿魏酸的研究表明在体外环境中，阿魏酸调节关键脂肪细胞因子和酶，通过hsl/perilipin级联反应增强脂肪分解，显示出显著的抗脂肪和成脂活性。此外，阿魏酸还可以抑制脂肪酶活性，通过抑制脂质消化吸收发挥脂代谢调节作用。

3、目前主要的降脂类药物有，降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的他汀类和树脂类，降低血清三酰甘油的贝特类和烟酸类，但是各种药物的不良反应仍然是制约高脂血症治疗的主要因素，这促使人们继续探索制备新型降脂药物。贝特类药物在高脂血症的治疗中起到举足轻重的作用，但在使用过程中仍存在相当的不良反应，苯氧芳酸基团是贝特类药物的药效基团，将苯氧异丁酸衍生物与阿魏酸链接仍有潜力设计并合成出降脂活性更好、不良反应更轻微的新型贝特类药物。

技术实现思路

1、技术问题：

2、本发明的目的是提供一种能起到靶向治疗高脂血症作用的苯氧芳酸酯类衍生物；

3、本发明的另一个目的是提供一种上述苯氧芳酸酯类衍生物的用途，此类苯氧芳酸酯类衍生物能够通过激动参与脂质和糖代谢过程中的受体，起到治疗高脂血症的作用；

4、本发明还有一个目的在于提供一种苯氧芳酸酯类衍生物的制备方法。

5、技术方案：

6、本发明的目的是通过以下技术措施实现的：

7、一种苯氧芳酸酯类衍生物，该苯氧芳酸酯类衍生物为具有下述结构通式ⅰ的化合物：

8、其中，n=2或n=3或n=4；r1、r2、r3及r4是氢、卤素、碳原子数为1-2的饱和烷基或卤素取代的烷基、碳原子数为1-2的饱和烷氧基。

9、本发明的苯氧芳酸酯类衍生物的一种优选为：

10、n=4；

11、r1是溴；

12、r2、r3、r4是氢。

13、化合物选自：

14、(e)-3-(4-(2-((2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

15、(e)-3-(4-(2-((2-(2-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

16、(e)-3-(4-(2-((2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

17、(e)-3-(3-甲氧基-4-(2-((2-甲基-2-(对甲苯氧基)丙酰基)氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸

18、(e)-3-(4-(2-((2-(4-乙基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

19、(e)-3-(3-甲氧基-4-(2-((2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸

20、(e)-3-(4-(2-((2-(4-乙氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

21、(e)-3-(4-(2-((2-(3,5-二氯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

22、(e)-3-(4-(2-((2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

23、(e)-3-(4-(3-((2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

24、(e)-3-(4-(3-((2-(2-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

25、(e)-3-(4-(3-((2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

26、(e)-3-(3-甲氧基-4-(3-((2-甲基-2-(对甲苯氧基)丙酰基)氧基)丙氧基)苯基)丙烯酸

27、(e)-3-(4-(3-((2-(4-乙基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

28、(e)-3-(3-甲氧基-4-(3-((2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丙氧基)苯基)丙烯酸

29、(e)-3-(4-(3-((2-(4-乙氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

30、(e)-3-(4-(3-((2-(3,5-二氯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

31、(e)-3-(4-(3-((2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

32、(e)-3-(4-(3-((2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

33、(e)-3-(4-(4-((2-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丁氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

34、(e)-3-(4-(4-((2-(2-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丁氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

35、(e)-3-(3-甲氧基-4-(4-((2-(3-甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丁氧基)苯基)丙烯

36、(e)-3-(3-甲氧基-4-(4-((2-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙酰基)氧基)丁氧基)苯基)丙烯酸

37、(e)-3-(4-(4-((2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丁氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

38、(e)-3-(4-(4-((2-([1,1'-联苯基]-4-基氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丁氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

39、(e)-3-(4-(4-((2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丁氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

40、(e)-3-(4-(4-((2-(4-乙基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丁氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

41、(e)-3-(4-(4-((2-(4-乙氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丁氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

42、(e)-3-(4-(4-((2-(3,4-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丁氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

43、(e)-3-(4-(4-((2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丁氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

44、(e)-3-(4-(4-((2-(3,5-二氯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丁氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸

45、(e)-3-(3-甲氧基-4-(4-((2-甲基-2-(对甲苯氧基)丙酰基)氧基)丁氧基)苯基)丙烯酸

46、(e)-3-(3-甲氧基-4-(4-((2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)丁氧基)苯基)丙烯酸。

47、本发明所涉及的苯氧芳酸酯类衍生物的制备方法为：该衍生物以不同取代苯酚、香兰素作为原料，按照下面反应式，经bargellini 反应、成醚反应、酯化反应和克脑文格尔反应得到目标化合物：

48、