专利名称:预防肿瘤转移的天然药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药品领域，特别是一种预防肿瘤转移的天然药物。
背景技术：
进入20世纪以来，恶性肿瘤已成为危害人类健康的三大杀手之一。据有关报道，癌症患者五年生存率还不到50％，主要原因是肿瘤的转移。大约有30％的病人经手术和放疗或化疗后的半年或一年，临床上已有可见的转移病灶发生。临床资料也表明，80％的肿瘤患者死于转移瘤。到目前为止，对转移瘤的治疗和预防，还没有一种行之有效的治疗方法，即使外科手术、化疗和放疗都对转移瘤毫无办法。因此，肿瘤专家和药学家纷纷转换思路，认为必须从转移瘤的发生发展机理着手，寻求新途径和新突破，从根本上预防和控制肿瘤的转移，以提高癌症患者的存活率和生活质量，降低死亡率。
一.肿瘤治疗的新途径——抗新生血管生成抗癌法(Anti-Angiogenesis Therapy)美国哈佛大学及波士顿儿童医院的福克曼医师(Dr.Judah Folkman)，经过三十余年的对“血管新生”课题的艰辛研究，卓有成效。他率先提出了抗新生血管生成抗癌法。他在研究中发现(1)肿瘤的生长不是连续性的，具有两个生长阶段，即无血管阶段和有血管阶段。肿瘤在无血管阶段，大小不超过1～2mm3，肿瘤细胞数不超过106个，这个阶段可持续数月或多年不等；当肿瘤周围开始出现新生血管时，它就进入了第2阶段-有血管阶段，在此阶段肿瘤会迅速增大、恶化和转移。(2)肿瘤生长是新生血管依赖性的。肿瘤的肿大与转移，需要新生血管促进因子激励产生新生血管以供应肿瘤营养，无论哪一种固体肿瘤，都无法逃过血管新生这一机制来长大、转移和恶化。因此血管新生抑制因子(Angiogenesis Inhibitors)就成了癌的克星。
90年代后期，福克曼医师和欧力瑞(Dr.Michael S.O’Reilly)先后在《细胞》、《科学》、《自然》等权威杂志上发表文章报道他们发现了两种强有效的血管新生抑制剂，血管新生阻断剂(Angiostatin)和内皮细胞阻断剂(Endostatin)。实验室研究表明没有一种实验白鼠的癌组织能逃得过血管新生抑制因子的抑制，各肿瘤均被饿死，消退萎缩。
福克曼医师声称将来治癌之道并不限于哪一种，抗癌药不是作用在癌体上，新的治癌之法乃是断绝其血液供应使其饿死萎缩死亡。此制剂不象今天的化学治疗，以毒攻毒，结果是病人与癌玉石俱焚，同归于尽。抗新生血管药物无毒副作用，配足剂量抵抗癌本身之血管新生便可达到治愈的目的，也不会诱导肿瘤组织产生赖药性，并且也不会跟其它的治疗方法产生交差反应。
最初的新生血管抑制因子是从动物的软管中提取的。动物的软管没有血管，软管生长肿瘤的机率低等事实让人们推断软管中存在抗新生血管生长的因子，这种因子具有抑制肿瘤生长的功效。实验室的结果已证明这个推论是正确的。美国哈佛大学的福克曼医师，哥伦比亚大学的普鲁登博士(Dr.John F.Prudden)，麻省理工学院的李安(Dr.Anne Lee)和郎格博士(Dr.Langer R.)以及澳大利亚的格莱格瑞.哈普博士(Dr.Gregory S.Harper)等在这方面做了非常深入的基础和临床研究，先后在《细胞》、《科学》和《自然》等一流杂志上发表了大量的研究论文。
现在的研究表明新生血管抑制因子不仅存在于软管等动物材料中，也广泛存在于植物材料中。本专利发明人邱小益博士的研究表明多种中草药含有新生血管生成抑制因子。
二.转移瘤治疗的突破基于目前没有一种行之有效的治疗方法，越来越多的科研机构和科学家投身于有可能成为当今抗转移瘤治疗最新突破的抗新生血管生成抗癌领域的研究。
在国内外，抗新生血管生成抗肿瘤的新药研究都处在初始阶段，目前只有一种抗新生血管生成抗肿瘤的单体药物即中国的“参一胶囊(rg3)”于2003年底获得中国SFDA的批准在中国上市，rg3是名贵中药人参的重要活性物质，具有明显的抗癌作用。“参一胶囊”是中国批准的唯一生产抗新生血管生成药物，也是国际上第一个进入临床应用的肿瘤新生血管抑制剂，在对200余名肿瘤患者的自愿单独服药者进行观察，临床抗转移有效率为60～70％，但其价格非常贵，不能为一般肿瘤患者接受。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种普通肿瘤患者能够接受的预防肿瘤转移的天然药物，以提高癌症患者的存活率和生活质量。
本发明解决其技术问题采用如下的技术方案本发明提供的预防肿瘤转移的天然药物主要由下述重量份数的原料制成泽泻40～80份，薏苡仁350～450份，冬凌草110～130份，黄芩70～90份，灵芝430～530份，甘草40～80份。
本发明制备上述预防肿瘤转移的天然药物的方法主要采用如下的步骤(1)提取灵芝用超临界CO2萃取技术进行提取和分离总皂甙和灵芝多糖。
(2)煎煮灵芝残渣与泽泻、黄芩、薏苡仁、冬凌草、甘草五味药物按比例加水煎煮。
(3)将煎煮液浓缩和提取浸膏，再烘干，经粉碎过100目筛，得六味药材干浸粉，其水份含量＜7％，烘干温度为50～70℃。
(4)制备中成药物将六味药材干浸粉与灵芝多糖、粘合剂按配比投入搅拌制粒机中制成湿颗粒，湿颗粒进入沸腾干燥器进行干燥，干燥颗粒整粒后放入多维混合机，加入辅料后进行总混，总混后的颗粒进入颗粒存放间存放待检；检验合格的后的颗粒送至片剂压片间，经压片机压片，再经包装和检验合格后入成品库即可。
本发明抗肿瘤的基本原理主要表现在以下两个方面1.组织学工作原理是抗新生血管生成抗癌法——预防肿瘤转移的突破本药品(泽薏抗癌片)中用到的六种天然植物包括泽泻、薏苡仁、灵芝、冬凌草、黄芩和甘草，按照中医药理论组方原则属于天然药物复方制剂。经进一步的研究，本发明人邱小益博士发现泽泻、薏苡仁等含有抗新生血管生成的生物活性物质。由泽泻、薏苡仁等构成本产品的组方，具有抗新生血管生成和抗肿瘤新生血管生成的生物活性(见实验1)；还具有抑制肿瘤细胞增殖的功能(见实验2)，而且毒性非常低(见实验5和实验6)。抗肿瘤新生血管生成的生物活性的机制与本药品的正向调节P53基因有关(见实验4)。本组方对转移瘤的预防可以有两个作用点第一作用点是抑制原发肿瘤周边的新生血管生成，控制肿瘤细胞扩散(图1)；图1中1.肿瘤细胞，2.血管基底膜，3.细胞基质，4.新生血管，5.肿瘤的生长与转移，6.肿瘤细胞，7.转移瘤，8.新生血管。第二作用点是抑制转移瘤周边的新生血管生成，控制转移瘤的生长(图2)。
2.细胞学工作原理——抑制肿瘤细胞的增殖研究表明，灵芝、黄芩等赋予了“泽薏抗癌片”具有抑制肿瘤细胞的增殖的作用。
细胞的增殖周期根据其DNA的变化分成四个连续进行的过程，它们分别是(1)G1期，也称DNA合成前期；(2)S期，即DNA合成期；(3)G2期，也称DNA合成后期；(4)M期，此期为细胞的有丝分裂期，在此期中，细胞内的遗传物质--染色体平均纵裂为2，并随细胞的分裂而均分至两个子细胞中。通常把恶性增殖并且有侵袭性和广泛转移能力的肿瘤细胞称为癌细胞。抑制肿瘤细胞的增殖的药物，一般分为细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物。细胞周期特异性药物是指那些仅对恶性肿瘤细胞增殖周期中某一期细胞有杀灭作用的药物。细胞周期非特异性药物是指对处于细胞增殖周期中的各期(G1、S、G2、M)或是休止期的细胞(Go期)均具有杀灭作用的药物。
长久以来，我国就有人研究用中草药抗肿瘤，但过去大多数的研究仅着重于临床研究以及抗肿瘤化疗药物的提取。随着现代抗肿瘤技术的发展，对中草药抗肿瘤的理论研究也越来越深入，本药品就是在这种情况下问世的，其主要的显著效果如下其一.把传统的抑制肿瘤细胞增殖的原理和当今新的抗肿瘤技术—抗新生血管生成抗癌法结合起来，形成本药品。
本药品含有多种抗肿瘤的生物活性物质，包括抗肿瘤新生血管生成生物活性物质、抑制肿瘤细胞增殖生物活性物质等，主要针对肿瘤转移的预防和治疗，其功效主要表现在试验表明，具有预防肿瘤转移的功能(见实验3)；抑制肿瘤的新生血管生成和肿瘤细胞增殖，可避免转移瘤的发生和控制其发展壮大；逆转肿瘤细胞，缩小肿瘤肿块来控制肿瘤复发；具有止痛效果，可调节免疫和刺激骨髓造血功能。其中，抑制肿瘤细胞增殖具有重要意义，是对转移瘤预防和治疗的一种突破和创新，对等待检查结果的肿瘤患者可作为预先治疗的药物，可成为失去手术和放化疗最佳时机的肿瘤患者的首选替代疗法。另外，利用现代生物技术从中药材、天然植物药材中提取纯天然的抗新生血管生成的生物活性物质，抑制肿瘤细胞增殖生物活性物质等优化配方而成，增强抗肿瘤活性，同时具有低毒性，尤其适用于那些饱受癌症痛苦的病人，通过预防肿瘤的转移来提高癌症病人的存活率，具有着重要的社会意义。
其二.本药品创新的抗肿瘤的基本原理非常重要。在欧美，目前根据抗新生血管生成抗癌法研究的新药进入临床II期研究的已有很多，比如Angiostatin、Endostatin等，它们都是单体，对抑制肿瘤的新生血管生长功能显著，但是它们对肿瘤细胞本身没有明显的增殖抑制作用，因此在I期和II期临床实验中，并没有表现出人们期待已久的抗肿瘤功效。另一方面，过去中国和欧美的科学家对中草药抗肿瘤的研究大多着重于临床研究以及抗肿瘤化疗药物的提取等，对肿瘤的新生血管抑制作用没有做深入的研究。
其三.更重要的是，这种创新的抗肿瘤原理的应用，为预防肿瘤转移开启了一扇研究之窗。
其四.目前，国际上对于这类天然类的预防肿瘤转移和治疗药物的研究仍处在初级阶段，在我国也是这样。本药品为我公司首创的预防肿瘤转移的抗肿瘤天然复方制剂，在国内还没有同类药物出现，不仅填补了空白，各项技术性能指标达到了国内领先水平，而且价格相对便宜。假以时日，本药品将会给企业、社会带来可观的效益，市场前景看好。
图1是本药品预防转移瘤的第一作用点示意图。
图2是本药品预防转移瘤的第二作用点示意图。
图3是本药品抗新生血管生成的活性剂量正相关示意图。
图4是本药品抗新生血管生成的鸡胚胎模型实验照片。
图5是本药品毒性实验——细胞模型(P388)示意图。
具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步说明。
一.预防肿瘤转移的天然药物主要由下述重量份数的原料制成泽泻40～80份，薏苡仁350～450份，冬凌草110～130份，黄芩70～90份，灵芝430～530份，甘草40～80份。
建议由以下重量份数的原料制成灵芝480份，泽泻60份，黄芩80份，薏苡仁400份，冬凌草120份，甘草60份。
二.预防肿瘤转移的天然药物的制备1.提取灵芝用超临界CO2萃取技术进行提取和分离灵芝多糖。
2.煎煮灵芝残渣与泽泻、黄芩、薏苡仁、冬凌草、甘草五味药物按比例加水煎煮。
各原料的重量份数是灵芝残渣301～371份，泽泻50～70份，黄芩70～90份，薏苡仁350～450份，冬凌草110～130份，甘草50～70份。
3.将煎煮液浓缩和提取浸膏，再干燥，经粉碎过100目筛，得六味药材干浸粉，其水份含量＜7％，烘干温度为60～70℃。
4.制备中成药物按重量配比，将六味药材干浸粉156份与灵芝多糖144份、粘合剂淀粉40份投入搅拌制粒机中制成湿颗粒，湿颗粒进入沸腾干燥器进行干燥，干燥颗粒整粒后放入多维混合机，加入辅料后进行总混，总混后的颗粒进入颗粒存放间存放待检，辅料为硬脂酸镁，其与干燥颗粒的重量配比是10份、340份；按照国家保健食品工艺要求，将检验合格的总混后的颗粒送至片剂压片间压片，制成片剂，或经胶囊填充间填充制成胶囊品。
下面举出按照本发明制备的几个实例，仅供参考。
实例1将符合药典标准的灵芝用超临界CO2萃取技术进行提取和分离灵芝多糖；将灵芝残渣336份与符合药典标准的泽泻60份，黄芩80份，薏苡仁400份，冬凌草120份，甘草60份五味药物加适量水煎煮；将煎煮液浓缩和提取浸膏，再干燥，经粉碎过100目筛，得六味药材干浸粉，其水份含量＜7％，烘干温度为60～70℃；将六味药材干浸粉与灵芝多糖、粘合剂淀粉按配比(156份、144份、40份)投入搅拌制粒机中制成湿颗粒，湿颗粒进入沸腾干燥器进行干燥，干燥颗粒整粒后放入多维混合机，加入辅料硬脂酸镁(其与干燥颗粒的重量配比是10份、340份)后进行总混，总混后的颗粒进入颗粒存放间存放待检；检验合格的后的颗粒按照国家药品工艺要求送至片剂压片间压片，制成片剂，或经胶囊填充间填充制成胶囊。
实施例2将符合药典标准的灵芝用超临界CO2萃取技术进行提取和分离灵芝多糖；将灵芝残渣336份与符合药典标准的泽泻80份，黄芩100份，薏苡仁400份，冬凌草100份，甘草40份五味药物加适量水煎煮；以下工序同实施例1。
实施例3将符合药典标准的灵芝用超临界CO2萃取技术进行提取和分离灵芝多糖；将灵芝残渣336份与符合药典标准的泽泻60份，黄芩80份，薏苡仁450份，冬凌草120份，甘草40份五味药物加适量水煎煮；以下工序同实施例1。
实施例4将符合药典标准的灵芝用超临界CO2萃取技术进行提取和分离灵芝多糖；将灵芝残渣301份与符合药典标准的泽泻70份，黄芩90份，薏苡仁450份，冬凌草130份，甘草70份五味药物加适量水煎煮；以下工序同实施例1。
实施例5将符合药典标准的灵芝用超临界CO2萃取技术进行提取和分离灵芝多糖；将灵芝残渣371份与符合药典标准的泽泻50份，黄芩70份，薏苡仁350份，冬凌草110份，甘草50份五味药物加适量水煎煮；以下工序同实施例1。
上述实施例中的片剂产品是本公司研制的哈福牌泽薏抗癌片产品。
三.实验实验1抗肿瘤新生血管生成实验(1)抗肿瘤新生血管生成实验(动物兔角膜肿瘤血管模型)应用动物兔角膜肿瘤血管模型，检测“泽薏抗癌片”抗肿瘤新生血管生成的功能。“泽薏抗癌片”抗新生血管因子形成EVAC(ethylene vinyl acetate copolymer)治疗片，用外科方法种植在兔角膜的V2肉瘤附近。
同一只兔的对侧角膜做为对照。20天后，显微镜发现“泽薏抗癌片”抗新生血管因子明显抑制由V2肉瘤激发的肿瘤新生血管形成(87％)。
(2)抗肿瘤新生血管生成实验(鸡胚胎模型)具体是“泽薏抗癌片”测试剂可直接作用于鸡胚胎新生血管，通过对其新生血管生长观测来判断被测试剂的抑制或激励生物活性。4-6天的鸡胚胎新生血管是最理想的新生血管模型。被测试剂可直接作用于鸡胚胎新生血管，通过对其新生血管生长观测来判断被测试剂的抑制或激励生物活性。此生物模型的特点此模型为生物模型，较接近人体的实体；简便，容易操作，稳定，重复性强；可做到完全定性，半定量生物活性测定表达；快捷，稳定，耗费低，适合材料筛选。此生物模型在本项目中的应用筛选“泽薏抗癌片”的原材料，鉴定产品的生物活性质量。
结果参见图3和图4，“泽薏抗癌片”具有抗新生血管生成的活性。
实验2肿瘤细胞增殖抑制实验(1)对动物移植性肿瘤抑制作用选择二种或以上的小鼠、大鼠或兔的移植性肿瘤，作实验治疗，观察实体型肿瘤的抑制率。
(2)肿瘤细胞增殖抑制实验(肿瘤细胞模型)在实验室初步选取了前列腺癌(男性常见肿瘤)和乳腺癌(女性常见肿瘤)的三个肿瘤细胞株进行实验，实验结果表明“泽薏抗癌片”明显抑制三个肿瘤细胞株的增殖，具体表现在G2-M期。详情见附表1、表2、表3。表1“泽薏抗癌片”明显抑制前列腺PC-3肿瘤细胞株的增殖，表现在G2-M期。表2“泽薏抗癌片”明显抑制前列腺LNCAP肿瘤细胞株的增殖，表现在G2-M期。表3“泽薏抗癌片”明显抑制乳腺癌MCF-7肿瘤细胞株的增殖，表现在G2-M期。
实验3.预防肿瘤转移实验应用小鼠动物模型，检测“泽薏抗癌片”预防肿瘤转移的功能。
具体方法是10只小鼠(C57BL/6J，雄性)，年龄为4周。年龄为5周时，由尾静脉给予黑色素瘤细胞(B16BL6，5×104)。3天后，随机分为两组，其中一组经皮下注射阴性对照物(缓冲液PBS)，另一组注射“泽薏抗癌片”，连续治疗14天后，处死小鼠，小鼠肺取出，经福尔马林固定，借助解剖显微镜进行疗效评价。
结果在阴性对照组，肺转移瘤的数目为118±15，然而在“泽薏抗癌片”治疗组中，肺转移瘤的数目为17±8，P值小于0.05(Student’s Test-Two-tailed)。由此说明，“泽薏抗癌片”在动物模型中，具有明显的预防转移瘤的作用。
实验4.肿瘤基因调控(Gene Regulation)(P53基因正向调控)在“泽薏抗癌片”实验治疗组，60个乳腺癌小鼠病例，用免疫组化的方法测定，38个发现P53蛋白水平明显提高(63.3％)；然而在对照组，仅有3个发现P53蛋白水平有提高(5.0％)；已有大量的实验证明，增强P53的活性，能有效的抑制肿瘤新生血管的生成(Rastinejadet al.，1989；Bouck，1990；Good et al.，1990；Dameron et al.，1994a；1994b；1994c)实验5.小鼠急性毒性试验
结论两组动物均未观察到异常表现，两周内未见动物中毒症状及死亡发生，受试物LD50大于10g/kg BW，属实际无毒级。
实验6.毒性实验——细胞模型(P388)方法P388细胞在大小为10cm2的细胞培养皿中生长到合适状态，培养液为DMEM，加上10％的马血清(GIBCO)以及左旋谷氨酸，培养环境为10％的CO2培养箱。然后，细胞被转移到组织培养皿中(加入99毫升的培养液)，然后加入1毫升的被测试药品(阴性对照及被试药品)，剂量为0.001mg/ml至0.1mg/ml，毒性评价基于生存细胞的ATP水平，阅读仪器为“Wallac Microbeta”。
结果在P388细胞毒性试验中，“泽薏抗癌片”表现出很低的毒性作用(见图5)。
实验7.长期毒性试验以大鼠为长期毒试验动物，设三个剂量组和一个对照组，每级20只大鼠，采用灌胃法给药每周7天2天给药，对照组给水。高剂组给予临床剂量的50倍以上，中剂组给予相当药效学试验的高剂量，低剂组给予略高于动物的有效剂量。给药时间为临床试验用药期的2-3倍。
由上述实验室药理毒理研究表明本产品不仅在鸡胚胎新生血管生长抑制模型和小白鼠动物模型中表现出强大的抗新生血管生成的生物活性，而且在肿瘤细胞模型中表现出强大的抑制肿瘤细胞增殖功能，更重要的是，本产品在细胞模型和小白鼠动物模型实验中表现出极低的毒副作用。
由上述药理毒理实验结果表明本产品预防肿瘤转移安全、有效、有极低的毒副作用。
8.技术成熟程度(1)确定了产品的组方和剂型。通过多年实验室的研究开发，运用正交试验方法和模糊数学等数理统计方法，优选出“泽薏抗癌片”产品组方，制成片剂剂型，具有安全、有效、质量可控的特点。
(2)通过实验室药效学的研究，规定了中药材及天然药物的产地、来源、加工及炮制等；对各种活性成份的理化性质及纯度做了完整的研究分析，完成了实验室的提取方法、合成工艺。
(3)实验室药理毒理研究表明，本产品不仅在鸡胚胎新生血管生长抑制模型和小白鼠动物模型中表现出强大的抗新生血管生成的生物活性，而且在肿瘤细胞模型中表现出强大的抑制肿瘤细胞增殖功能，更重要的是，本产品在细胞模型和小白鼠动物模型实验中表现出极低的毒副作用。药理毒理实验结果表明，本产品预防肿瘤转移安全、有效、有极低的毒副作用。
附表表1“泽薏抗癌片”抑制前列腺癌细胞生长(PC-3，G2-M)。
表2“泽薏抗癌片”抑制前列腺癌细胞生长(LNCAP，G2-M)。
表3“泽薏抗癌片”“泽薏抗癌片”抑制乳腺癌细胞生长(MCF-7，G2-M)。
表1
表2 表3
权利要求
1.一种预防肿瘤转移的天然药物，其特征是主要由下述重量份数的原料制成泽泻 40～80份，薏苡仁 350～450份，冬凌草 110～130份，黄芩 70～90份，灵芝 430～530份，甘草 40～80份。
2.根据权利要求
1所述的预防肿瘤转移的天然药物，其特征是主要由下述重量份数的原料制成灵芝480份，泽泻60份，黄芩80份，薏苡仁400份，冬凌草120份，甘草60份。
3.预防肿瘤转移的天然药物的制备方法，其特征在于预防肿瘤转移的天然药物的制备方法主要采用如下的步骤(1)提取灵芝用超临界CO2萃取技术进行提取和分离灵芝多糖，(2)煎煮灵芝残渣与泽泻、黄芩、薏苡仁、冬凌草、甘草五味药物按比例加水煎煮，各原料的重量份数是灵芝残渣301～371份，泽泻50～70份，黄芩70～90份，薏苡仁350～450份，冬凌草110～130份，甘草50～70份，(3)将煎煮液浓缩和提取浸膏，再烘干，经粉碎过100目筛，得六味药材干浸粉，其水份含量＜7％，烘干温度为50～70℃，(4)制备中成药物将六味药材干浸粉与灵芝多糖、粘合剂按配比投入搅拌制粒机中制成湿颗粒，湿颗粒进入沸腾干燥器进行干燥，干燥颗粒整粒后放入多维混合机，加入辅料后进行总混，总混后的颗粒进入颗粒存放间存放待检；检验合格的后的颗粒送至片剂压片间，经压片机压片，再经包装和检验合格后入成品库即可。
4.根据权利要求
3所述的预防肿瘤转移的天然药物的制备方法，其特征在于六味药材干浸粉与灵芝多糖、粘合剂的重量配比依次是156份、144份、40份。
5.根据权利要求
3所述的预防肿瘤转移的天然药物的制备方法，其特征在于辅料为硬脂酸镁，其与干燥颗粒的重量配比是10份、340份。
专利摘要
本发明是一种预防肿瘤转移的天然药物，其主要由下述重量份数的原料制成泽泻40～80份，薏苡仁350～450份，冬凌草110～130份，黄芩70～90份，灵芝430～530份，甘草40～80份；其主要由提取、煎煮、浓缩和提取浸膏、粉碎过100目筛和制备中成药物步骤制成。本发明将传统的抑制肿瘤细胞增殖的原理和当今新的抗肿瘤技术—抗新生血管生成抗癌法结合起来，所制成的药品能够明显抑制肿瘤的新生血管生长和肿瘤细胞的增殖，更重要的是，本发明所创新的抗肿瘤原理将为预防肿瘤转移开启了一扇研究之窗。
文档编号A61P35/00GK1990031SQ200510120538
公开日2007年7月4日 申请日期2005年12月27日
发明者邱小益 申请人:武汉哈福科技有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan