专利名称:制备1，3-双取代咪唑盐的方法
本发明涉及咪唑鎓盐化合物。该化合物的结构通式为
式中Q代表亚芳基或杂亚芳基;-NR1R2基表示碱性氨基;R3代表氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基或卤代烷基;R4代表碱性氨基或-N＝CRc-Ra、-(NH)n-CH(Rc)-Ra′、-NH-CO-Rb、-CH2-CO-Rb基;R5代表氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基、低级卤代烷基、芳基或稠苯环;R6代表氢或低级烷基;Ra代表芳基、杂芳基或一个碱性氨基;Ra′代表芳基或杂芳基;Rb代表氢、-Q′、-OQ′或芳基、通过低级烷基基团任意相连的杂芳基或碱性氨基;Rc代表氢或低级烷基;n代表数字0或1;点线代表一个加成的双键;Q′代表饱和或部分不饱和低级烃基，其中任含一个或二个醚型或醇型的氧原子;Y-代表药物学上所充许的阴离子。Ⅰ式的化合物和由它生成的可作药物的酸加成盐具有有用的药理学性质。特别是它们具有抗菌性、抗霉菌性、杀灭原生动物和/或驱肠虫的性质。
本发明的目的是提供上述结构式Ⅰ的化合物(其中当R4代表-N＝CH-QNR1R2(R1、R2各代表甲基，R5、R6各代表氢，Q代表1，4-亚苯基，Y代表氯)时，R3代表除氢或甲基以外所规定的基团)和由此化合物生成的可作药物的酸加成盐;一种制造这些化合物的方法和所用的中间体;制造有治疗活性物质所用中间体的用途;用作治疗活性物质的结构式Ⅰ的化合物和它的可作药物的酸加成盐;基于结构式Ⅰ的化合物和它们可作药物的酸加成盐所制得的药剂及其制造方法;这些化合物在控制和预防疾病方面的用途;以及这些化合物用于制造有抗菌性、抗霉菌性、杀原生动物和/或驱肠虫活性药物的用途。
上文中术语“低级”是指含有至多7个碳原子，最好是至多4个碳原子的基团或化合物。术语“烷基”在单独使用或组合成象“烷基基团”(“alkyl group”)、“烷氧基”、“烷硫基”之类的术语时均指直链或支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。术语“饱和或部分不饱和烃基”是指链状的和环状的烃基或由它们组合而成的基团。饱和或部分不饱和的低级烃基的例子有低级烷基基团如甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基和异丁基;低级烯基如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基;被低级烷基基团任意取代的低级环烷基团如环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基和3-甲基环己基;被低级烷基基团任意取代的环烯基如3-环戊烯基、1-甲基-3-环戊烯基和3-环己烯基;被低级环烷基或环烯基取代的低级烷基或烯基如环丙基甲基、环丙基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环己烯基甲基和3-环丙基-2-丙烯基。饱和或部分不饱和的低级烃基(其中含有一个或两个醚型的和/或醇型的氧原子)的例子有低级烷氧基烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基和2，2-二乙氧基乙基;低级羟烷基如羟甲基、1-羟乙基和2-羟乙基。
术语“芳基”是指碳环芳基，最好是单环或二环基，特别是苯基和萘基，它们被一个碱性氨基任意取代，还可另外被一个或二个来自下列各类基团的取代基所取代，如低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧基碳酰基、芳基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基。术语“亚芳基”是指具有二个自由价的碳环芳基，最好是单环或二环的芳基，特别是1，4-或1，2-亚苯基和1，4-或1，2-亚萘基，它们可被一个或二个从下列各类基团中选取的取代基所取代，如低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧基碳酰基、芳基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基。
术语“杂芳基”是指杂环芳族基，最好是单环或二环基，特别是五元或六元芳杂环(有的与一个苯环稠合)，它们被一个碱性氨基任意取代，另外，还可被一个或二个来自下列各类基团中的取代基所取代，如低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧基碳酰基、芳基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基。五元芳杂环最好是含有一个氧或硫原子或一个亚胺基，有时还可再含一个或二个氮原子作为杂环中的杂原子。六元芳杂环最好是含有一个、二个或三个氮原子作为杂环中的杂原子。术语“杂亚芳基”是指具有二个自由价的杂环芳基，最好是单环或二环基，特别是具有二个自由价的五元或六元芳杂环(有的与一个苯环稠合)，它们可被一个或二个来自下列各类基团中的取代基所取代，如低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧基碳酰基、芳基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“碱性氨基”是指未被取代的或一元取代的或二元取代的具有碱性的氨基。碱性氨基可用通式-NR1R2来表示，式中R1最好代表氢或低级烷基;R2最好代表氢或一个饱和或部分不饱和的低级烃基，该烃基中任含一个或二个醚型或醇型的氧原子;或者最好是R1和R2与氮原子一起代表一个五元至七元饱和的氮杂环，它被一个或二个低级烷基任意取代，也可用氧原子或硫原子或者
SO、
SO2、
CO、
CH-Rd、
N-Re等基团来替代亚甲基作为杂环中的一元。上式中Rd代表羟基、低级链烷酰基、低级烷氧基碳酰基、氨基甲酰基、单或双低级烷基取代的氨基甲酰基或一个饱和或部分不饱和的低级烃基，该烃基有时通过一个氧原子与之相连，有时还可再含一个或二个醚型和/或醇型的氧原子。Re代表氢、低级链烷酰基、低级烷氧基碳酰基、氨基甲酰基、单或双低级烷基取代的氨基甲酰基或一个饱和或部分不饱和的低级烃基，该烃基有时含一个或二个醚型和/或醇型的氧原子。
如果结构式Ⅰ的化合物含有不止一个碱性氨基，那末这些碱性氨基可以相同或不相同。
在本发明的一个实施例中，涉及到上述结构式Ⅰ的化合物，其中R4代表-N＝CR6-Q-NR1R2，亦即为下列通式的化合物
式中R1、R2、R3、R5、R6、Q和Y-均按上述规定的定义，每种情况下Q、R1、R2和R6可以是相同或不相同。
Q最好是代表1，4-亚苯基或1，4-亚萘基，它被一个或二个低级烷基或低级烷氧基任意取代。在一个最佳实施例中，Q代表1，4-亚苯基。
R1和R2最好是各代表氢或低级烷基或与氮原子一起代表4-吗啉基、1-哌嗪基、4-(低级烷基)-1-哌嗪基、4-(低级烷氧基碳酰基)-1-哌嗪基或被一个或二个低级烷基任意取代的1-吡咯烷基。在一个最佳实施例中，R1和R2各代表低级烷基。
R3最好代表低级烷基，最好是含至少2个碳原子的低级烷基。
在R4不代表-N＝CR6-QNR1R2时，它最好代表-N＝CRc-Ra或-CH2-CO-Rb，式中Ra最好代表被一个或二个以下列各类基团中选取的取代基所取代的苯基，这些取代基如低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧基碳酰基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基;Rb最好代表低级烷基、低级烷氧基或被一个或二个以下列各类基团中选取的取代基所取代的苯基，这些取代基如低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧基碳酰基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基。
R5、R6和Rc最好代表氢。
下列咪唑鎓盐是由结构通式Ⅰ所规定的化合物的代表1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕咪唑鎓盐，3-〔(对-氯苄基)氨基〕-1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓盐，3-〔对-(二甲氨基)苯甲酰甲基〕-1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓盐，1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓盐，1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓盐，1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基-3-〔(对-硝基亚苄基)氨基〕咪唑鎓盐，1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-丙基咪唑鎓盐。
按照本发明，结构式Ⅰ的新化合物以及它们的可作药物用的酸加成盐可以下列方法制得a)通式Ⅱ、Ⅲ或Ⅲa′表示的化合物与通式Ⅳa、Ⅳb或Ⅳc表示的化合物反应。
Ⅱ，Ⅲ，Ⅲa′中，R1、R2、R3、R4R5、R6和Q按上述的定义，Ya-为阴离子。
Ⅳa、Ⅳb、Ⅳc中，R1、R2、R6、Ra、Rc和Q按上述定义，Ra＊为碱性氨基，R′为低级烷基。
b)通式Ⅴa′的化合物与通式R41-X(Ⅵ)表示的一个化合物反应
Ⅴa′式中R1、R2、R3、R5、R6和Q按上述规定定义，Ⅵ式中R41代表-CH(Rc)-Ra′或-CH2-CO-Rb基，X代表一个离去基团，Ra′、Rb和Rc按上述规定定义，c)上述通式Ⅲa′的化合物与通式为的一种化合物发生反应，式中Ra′、Rc和X按上述规定定义，
d)上述通式Ⅲa′的化合物与通式为的化合物发生反应，式中Rb′代表氢、-Q′、-OQ′、芳基、杂芳基、碱性仲氨基或者通过一个低级烷基基团连结的芳基、杂芳基或碱性氨基，Q′和X按上述规定定义，e)通式Ⅶ的一种化合物
(式中R1、R2、R3、R5、R6、Q和Ya-均按上述规定定义，R代表被低级烷基、低级烷氧基或卤素任意取代的苯基)与氨或一种对应的碱性伯胺或仲胺发生反应，f)根据需要可以一种药学上允许使用的阴离子来代替化合物中Ya-所代表的阴离子，g)根据需要，把所得结构式Ⅰ的化合物转化成可作药物的盐的形式。
上述本发明的方法中，有几步需要用保护基团对起始原料中存在的任何活性氨基和/或活性羟基加以保护。这种情况对本领域的技术人员是很容易辨认的，而且各个恰当的保护基团的选用也不会有问题。
根据方法a)，氨与醛、酮或缩醛之间的反应是一种公知的反应，对本领域的任何技术人员都是熟知的。作为合适的溶剂例如有低级脂肪酸类如乙酸、丙酸;低级醇类如甲醇、乙醇和2-丙醇;低级脂族酸酯类如乙酸乙酯;低级醚类如乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和二噁烷;卤代低级烃类如二氯甲烷、氯仿、氯化乙烯;芳烃如苯、甲苯和二甲苯;乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。反应温度要求不严，例如可在约0℃直至所选用溶剂沸点的温度范围内进行反应，但是反应最好在室温下进行。在与反应活性较小的通式Ⅳ(Rc＝低级烷基)表示的酮类和酮缩醇类反应中，最好使用一种缩合剂，例如四氟硼酸三乙基氧嗡盐。
通式Ⅰ中R4代表-CH(Rc)-Ra′或-CH2-CO-Rb的化合物，可根据方法b)使通式Ⅴa′的咪唑衍生物烷基化来制备。这个反应也是公知的反应，对本领域任何技术人员都是熟知的。合适的溶剂例如有卤代低级烃类如二氯甲烷、氯仿和氯化乙烯;链状或环状醚类如乙醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷;低级脂肪酸酯类如乙酸乙酯;低级醇类如甲醇、乙醇和异丙醇;芳烃如苯、甲苯和二甲苯;乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。反应温度要求不严，例如可在约0℃直至所选用溶剂沸点的温度范围内进行反应。
通式Ⅰ中R4代表-NH-CH(Rc)-Ra′的化合物，可根据方法c)用烷基化通式Ⅲa′的胺的方法来制备。这个反应也是公知的反应，对本领域任何技术人员都是熟知的。合适的溶剂，尤其是极性溶剂例如有低级醇类如甲醇、乙醇、异丙醇;链状和环状醚类如乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷;N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。反应温度要求不严，例如可在约0℃直至所选用溶剂沸点的温度范围内进行反应。
在通式Ⅰ中R4代表-NH-CO-Rb′的化合物中，Rb′代表氢、芳基、杂芳基、碱性仲氨基或通过一低级烷基连接的芳基、杂芳基或碱性氨基;或者代表通过一氧原子任意连结的饱和或部分不饱和的低级烃基，其中任含一个或二个醚型和/或醇型的氧原子。该化合物可根据方法d)使通式Ⅲa′的胺类酰化来制备。这个反应也是公知的反应，对本领域的技术人员来说是很熟悉的。上文提到的极性溶剂极为合适。反应温度要求不严，可在约0℃直至所选用溶剂沸点的温度范围内进行反应，但反应最好是在约0℃至室温的范围内进行。
通式Ⅰ中R4代表-NH-CO-Rb″的化合物(Rb″又代表一个碱性氨基)可按方法e)使通式Ⅶ的化合物酰胺化来制备。这个反应也是公知的反应，对本领域技术人员是熟悉的。合适的溶剂例如有链状的或环状的醚类如乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和二噁烷;N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。反应温度要求不严，例如可在约0℃直至所选用溶剂沸点的温度范围内进行反应，但反应最好在室温下进行。
所得化合物中用Ya-表示的阴离子可按方法f)被一种药学上允许使用的阴离子所代替。这种置换反应也是人们公知的反应，本领域的技术人员是熟悉的。最好采用通常的离子交换剂，其中载有药学上允许使用的阴离子。
通式Ⅰ表示的化合物可按方法g)被转化成可作药物的酸加成盐。这样的酸加成盐可按照公知的方法来制备，这种方法对本领域的技术人员来说是熟悉的。这种场合，不仅要考虑与无机酸加成的盐，而且还要考虑与有机酸加成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等等。
上文提及的作为起始原料的各种化合物，可按下面反应图解Ⅰ的方式来制备。图中R1、R2、R3、R41、R5、R6、Ra、Ra′、Rb′、Rb″、Rc、R、Q和Ya-均按上述规定定义反应图解Ⅰ
虚线箭头代表并不是所有给定的起始原料都被考虑用于所讨论的反应中;详见注解1)至4)1)用于此反应的起始原料是通式Ⅴa的化合物，其中Ra代表被低级烷基、低级烷氧基或氢任意取代的苯基，Rc代表氢。
2)用于此反应的起始原料是通式Ⅲa的化合物，其中Ra代表被低级烷基、低级烷氧基或卤素任意取代了的苯基，Rc代表氢。
3)用于此反应的起始原料是通式Ⅲa的化合物，其中＝CRc-Ra代表＝C(R6)-Q-NR1R2，Q、R1、R2和R6按上述规定定义。
4)用于此反应的起始原料是通式Ⅲa的化合物，其中Ra代表芳基或杂芳基。
对于图解中反应步骤A至H，将在下文详细阐明，这些反应毫无例外都是公知的，对本领域的技术人员是很熟悉的。
Aa该反应步骤是亲电子胺化反应，采用亲电子胺化剂，例如羟胺基O-磺酸或它与无机碱生成的盐，最好是采用相应的碱金属盐，例如钠盐。反应在水溶液中进行。该反应一般得到由通式Ⅱ表示的二胺和通式Ⅸ表示的一元胺所组成的混合物。这两种化合物可按公知的方法将它们互相分离开来，这种方法对本领域的技术人员是很熟悉的。下文中实施例介绍了有关分离所得混合物的详细情况。
Ab该反应步骤是亲电子胺化反应，采用亲电子胺化剂，例如O-二苯基氧膦基羟胺。其中，在式Ⅷ表示的化合物与亲电子胺化剂反应前，先用强碱将其转化成碱金属盐。合适的碱例如有低级碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和碱金属氢化物如氢化钠。合适的溶剂例如有N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、低级醇类、醚类如四氢呋喃、二甘醇二甲基醚、二甘醇二乙基醚。反应温度最好在约0℃～100℃范围内，反应最好在室温下进行。
Ac该反应步骤是亲电子胺化反应，采用亲电子胺化剂，例如O-二苯氧膦基羟胺。合适的溶剂例如有卤代低级烃类如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷;醚类如乙醚和四氢呋喃;低级醇类如乙醇;乙腈;N，N-二甲基甲酰胺;二甲亚砜及其它们的混合物。反应温度范围约0℃直至所选用溶剂的沸点，反应最好在室温下进行。
B在该反应步骤中，相应起始原料与上述通式Ⅵ的化合物进行反应。合适的溶剂例如有卤代低级烃类如二氯甲烷、氯仿和氯化乙烯，链状和环状醚类如乙醚、二异丙基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二乙醚、四氢呋喃和二噁烷;乙腈和N，N-二甲基甲酰胺。此反应可在约0℃直至所选用溶剂沸点的温度范围内进行。
C在该反应步骤中，相应起始原料与通式Ⅳ的醛或酮发生反应，分别生成相应的醛亚胺或酮亚胺。合适的溶剂例如有低级脂肪酸如乙酸和丙酸;低级醇类如甲醇、乙醇和2-丙醇;卤代低级烃类如二氯甲烷、氯仿和氯化乙烯;链状或环状醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二乙醚、四氢呋喃和二噁烷;乙腈;N，N-二甲基甲酰胺;二甲亚砜。反应可在约0℃至所选用溶剂沸点的温度范围内进行，反应最好在室温下进行。在与通式Ⅳ(Rc＝低级烷基)的活性较低的酮或缩酮发生反应时，最好使用一种缩合剂如四氟硼酸三乙基氧鎓盐。
D该反应步骤包含醛亚胺的水解。在最佳实施例中，相应起始原料用一种酸的水溶液进行处理，所得的芳香族醛用水蒸汽蒸馏脱除掉。合适的酸例如有稀盐酸和稀氢溴酸。
Ea在该反应步骤中，相应起始原料与上述通式ⅩⅢ的化合物发生反应。合适的溶剂例如有卤代低级烃类如二氯甲烷、氯仿和氯化乙烯;链状或环状醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和二噁烷;低级脂肪酸酯类如乙酸乙酯和乙酸甲酯;乙腈。反应可在约0℃至所选溶剂沸点的温度范围内进行。
Eb该反应是一种与通式为的化合物进行的酰化反应，式中Ⅹ′代表卤素，R按上述规定定义。此反应可在反应步骤Ea中规定的相同反应条件下进行。
F在该反应步骤中，相应起始原料与氨或一种相应的伯胺或仲胺进行反应。合适溶剂例如有链状或环状醚类如乙醚、四氢呋喃和二噁烷;N，N-二甲基甲酰胺;二甲亚砜。反应可在约0℃至所选用溶剂沸点的温度范围内进行，但是最好在室温下进行反应。
G在该反应步骤中，相应起始原料与上述通式Ⅵa的一种化合物发生反应。合适的溶剂例如有链状或环状醚类如乙醚、四氢呋喃和二噁烷;N，N-二甲基甲酰胺;二甲亚砜。反应可在约0℃至所选用溶剂沸点的温度范围内进行，但是在室温下进行反应更为方便。
H在该反应步骤中，醛亚胺或酮亚胺作为起始原料，被还原成相应的胺。还原反应最好用氢气在合适的催化剂存在下进行。合适的催化剂例如有钯/碳和氧化铂。特别合适的溶剂是低级醇类如甲醇和乙醇。还原反应最好在室温下进行。
上述被用作起始原料的新型化合物以及它们可用于制造医疗活性物的用途，也是本发明一个目的。这些治疗活性物质都有一个通式为
的基团作为共同的结构特征，式中R3、R5和Y-均按上述规定定义。它们是上述通式Ⅱ、Ⅲ(其中R3代表除氢或甲基以外所规定的基团)和通式Ⅶ的化合物以及通式分别为ⅩⅤ和ⅩⅥ的化合物，
ⅩⅤ，ⅩⅥ式中R7代表-(NH)n-CH(Rc)-Ra′，-NH-CO-Rb，-CH2-CO-Rb或-NH-COOR;R8代表-N＝CRc-Ra，-CH(Rc)-Ra′，-NH-CO-Rb，-CH2-CO-Rb或-NH-COOR;R31代表至少含二个碳原子的低级烷基，低级羟烷基，低级烷氧基烷基或低级卤代烷基;R、R3、R5、Ra、Ra′、Rb、Rc、Ya-和n均按上述规定定义。
正如前面已经提到，通式Ⅰ的化合物具有有用的药理性能。例如，它们呈现出杀灭寄生虫的性能，特别是杀灭寄生的原生动物和蠕虫。它们杀灭寄生蠕虫的活性，特别是杀灭如丝虫之类线虫的活性更为明显。这些药理特性可借助公知的测试方法来测定，这对本领域技术人员是很熟悉的。
例如通式Ⅰ化合物的杀丝虫的活性可在已经受棉鼠丝虫感染的棉鼠(Sigmodon hispidus属)动物体上进行测定。棉鼠丝虫是通过吸血的柏氏禽刺螨传播的，在这种螨身上微丝幼长成传染性的幼虫。棉鼠通过被传染性的螨叮咬而遭到侵染。侵染十四周后，以待测化合物对实验组(每2-4只为一组)作皮下处理。用待测化合物治疗42天后，解剖实验动物，从其胸腔中摘除出丝虫成虫，将活的和死的或者包囊着的丝虫分开并分别称重。杀丝虫的活性以每个实验组中死亡的丝虫成虫所占的百分数来表示。然后，从不同剂量给药组所得数据借助概率分析法来确定ED90，ED90是指当从胸腔中摘除出死亡丝虫的比例达到90%时的给药剂量。对通式Ⅰ规定的化合物类别中的代表性化合物，进行上述活性测定试验，其结果汇集在下列表中。并且，该表中包含有关这类化合物中部分化合物的急性毒性数据，这是对鼠一次口服给药所测定的，以毫克/公斤来表示。
通式Ⅰ的化合物可被用作药物，例如作为肠内吸收的或非经肠胃道应用方式的药物制剂。给药方式例如口服方式，有片剂、糖衣片、糖衣药丸、硬的或软的胶囊、溶液、乳液或悬浮液;经直肠给药的方式，例如有栓剂;或非经肠胃道的方式，例如有针剂注射液。
制备药物制剂可以按本领域技术人员熟知的方式来进行，把上述化合物与其它有治疗作用的物质任意组合，再与某些无毒、惰性的，适应于治疗用途的固体或液体的载体材料(如果需要还可加进通常的药物辅剂)一起构成盖仑制剂。
作为药物载体材料，不仅有合适的无机载体材料，而且也有合适的有机载体材料。因此，对于片剂、糖衣片剂、糖衣药丸、硬胶囊来说，可用作载体材料的例如有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或它的盐类。对软胶囊合适的载体材料例如有植物油、蜡、油脂、半固状和液状的多元醇(根据活性物质的性质，软胶囊制剂有时可不用载体材料)。制备溶液和糖浆，合适的载体材料例如有水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。制备针剂合适的载体材料例如有水、醇类、多元醇类、甘油和植物油。制备栓剂合适的载体材料例如有天然油或硬化油、蜡、油脂、半液状或液状的多元醇类。
作为药物辅剂，通常考虑的有稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、矫味剂、调节渗透压的盐类、缓冲剂、增溶剂、着色剂、包衣剂和抗氧剂。
根据不同的疾病，病人的年龄和个人身体状况，以及不同的给药方式，上述化合物的剂量可在较宽的范围内进行调节，当然应调节到满足每个病例具体要求。对于由细菌、霉菌或寄生虫所引起的传染病的预防和治疗，成年患者每天剂量应考虑为约0.01～4克，最好是约0.05～2克。根据不同剂量，将每天剂量分为若干个单位给药是很方便的。
本发明的药物制剂含有约10～1000毫克的本发明的化合物，这是较为方便的，最好是含有约50～500毫克。
下列实施例将更为详细地阐述本发明，但是它们并不限制本发明的范围。所有给出的温度以摄氏度表示。
例1a)将21.2克(211毫摩尔)2-乙基咪唑溶在70毫升水中的溶液，在30分钟内用另一个溶液处理，该溶液由25.0克(211毫摩尔)羟氨基-O-磺酸和18.5克(220毫摩尔)碳酸氢钠，在150毫升水中于0℃下制备而得。其中，反应溶液升温至约30℃，该溶液在室温下搅拌20小时后，用65毫升2N盐酸将其酸化，把15.5克(146毫摩尔)苯甲醛溶在50毫升乙醚中所得的溶液加入其中，搅拌该混合物6小时。将沉淀出的产物滤出，用甲醇重结晶。得到产物为1，3-双(亚苄基氨基)-2-乙基-咪唑鎓苯甲醛肟O-磺酸盐，熔点180～182℃。
母液用乙醚洗涤，以3N氢氧化钠溶液中和，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥萃取液之后蒸发所得材料并在乙醚/石油醚中进行结晶，获得1-亚苄基氨基-2-乙基咪唑，熔点67～68℃。
2.5克(7.4毫摩尔)1，3-双(亚苄基氨基)-2-乙基-咪唑鎓-苯甲醛肟O-磺酸盐，20毫升水和9.2毫升2N盐酸在蒸汽浴上加热，用水蒸汽将生成的苯甲醛蒸馏出来。所得溶液被真空蒸发。剩余物被放在装填有20克Amberlite IRA 400(氯化物)的色谱柱中，用水进行洗脱。洗脱得的水溶液被蒸发(最后在高真空中蒸发)，残渣再在乙醇/乙醚体系中结晶。获得1，3-二氨基-2-乙基-咪唑鎓氯化物，它是熔点为181～182℃的白色晶体。
对19.9克(0.1摩尔)1-亚苄基氨基-2-乙基-咪唑在200毫升1.5N盐酸中形成的溶液进行水蒸汽蒸馏，直至不再产生苯甲醛为止，该混合物被蒸发，所得产物再在乙醇/乙醚体系中重结晶。获得1-氨基-2-乙基咪唑盐酸盐14.5克，其熔点为90～91℃。
以类似的方式b)从2-(羟甲基)咪唑获得1，3-双(亚苄基氨基)-1-(羟甲基)-咪唑鎓氯化物，其分解点为230℃，以及1-亚苄基氨基-2-(羟甲基)咪唑，其熔点为136～138℃;
从1，3-双(亚苄基氨基)-1-(羟甲基)-咪唑鎓氯化物获得1，3-二氨基-2-(羟甲基)-咪唑鎓氯化物，其熔点为126～128℃;
从1-亚苄基氨基-2-(羟甲基)-咪唑获得1-氨基-2-(羟甲基)咪唑盐酸化物，其熔点150～152℃;
c)从4-甲基咪唑获得1，3-双(亚苄基氨基)-4-甲基咪唑鎓氯化物，其分解点为137～139℃;
从1，3-双(亚苄基氨基)-4-甲基咪唑鎓氯化物获得1，3-二氨基-4-甲基咪唑鎓氯化物，其熔点194～196℃(用乙醇重结晶);
d)从4-(羟甲基)-咪唑获得1，3-双(亚苄基氨基)-4-(羟甲基)咪唑鎓氯化物，其熔点为173～175℃;
从1，3-双(亚苄基氨基)-3-(羟甲基)-咪唑鎓氯化物获得1，3-二氨基-4-(羟甲基)咪唑鎓氯化物，其熔点为60～61℃;
e)从2-(乙氧基甲基)咪唑获得1，3-双(亚苄基氨基)-2-(乙氧基甲基)咪唑鎓氯化物，其熔点为205～206℃(用乙醇重结晶);
从1，3-双(亚苄基氨基)-2-(乙氧基甲基)咪唑鎓氯化物获得1，3-二氨基-2-(乙氧基甲基)咪唑鎓氯化物，其熔点为129～130℃;
f)从1，3-双(亚苄基氨基)-2-(氯甲基)-咪唑鎓氯化物〔将1，3-双(亚苄基氨基)-4-(羟甲基)咪唑鎓氯化物与亚硫酰氯反应而制得，熔点138～160℃(用乙醇重结晶)〕获得1，3-二氨基-2-(氯甲基)咪唑鎓氯化物。
g)将705毫克(4.7毫摩尔)4-二甲氨基苯甲醛加进由348毫克(2.1毫摩尔)1，3-二氨基-2-乙基咪唑鎓氯化物溶在4.4毫升冰醋酸中形成的溶液中，搅拌其混合物20小时。生成的黄色晶体被滤出，再用乙醇重结晶，获得1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓氯化物，其熔点为248℃。
以类似的方式h)从1，3-二氨基-2-乙基咪唑鎓氯化物和4-二乙氨基苯甲醛获得1，3-双〔〔对-(二乙氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基-咪唑鎓氯化物，其熔点225～226℃(用乙醇/乙醇重结晶);
i)从1，3-二氨基-2-乙基咪唑鎓氯化物和4-二甲基氨基-3，5-二甲氧基-苯甲醛获得1，3-双〔〔4-(二甲氨基)-3，5-二甲氧基亚苄基〕氨基〕-2-乙基-咪唑鎓氯化物，其熔点223～224℃(用乙醇/乙醚重结晶);
j)从1，3-二氨基-2-乙基咪唑鎓氯化物和4-氨基-3，5-二甲氧基-苯甲醛获得1，3-双〔(4-氨基-3，5-二甲氧基-亚苄基)氨基〕-2-乙基-咪唑鎓氯化物，其熔点226～228℃(用乙醇/乙醚重结晶);
k)从1，3-二氨基-2-乙基咪唑鎓氯化物和对-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲醛获得2-乙基-1，3-双〔〔对-(4-甲基-1-哌嗪基)亚苄基〕氨基〕-咪唑鎓氯化物，其熔点242℃(用乙醇/乙醚重结晶);
l)从1，3-二氨基-2-乙基咪唑鎓氯化物和对-(N-吗啉代)苯甲醛获得2-乙基-1，3-双〔(对-吗啉代亚苄基)氨基〕咪唑鎓氯化物，其熔点为244～245℃(用乙醇重结晶);
m)从1，3-二氨基-2-乙基咪唑嗡氯化物和4-二甲氨基-1-亚萘基-甲醛，获得1，3-双〔〔〔4-(二甲氨基)-1-萘基〕亚甲基〕氨基〕-2-乙基-咪唑鎓氯化物，其熔点215℃(用乙醇/乙醚重结晶)。
n)从1，3-二氨基-2-(羟甲基)咪唑鎓氯化物和4-二甲氨基苯甲醛，获得1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基-2-(羟甲基)咪唑鎓氯化物，其分解点为265℃(用甲醛重结晶);
o)从1，3-二氨基-4-甲基咪唑鎓氯化物和4-二甲氨基苯甲醛，获得1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-4-甲基咪唑鎓氯化物，其熔点为230～232℃(用甲醇/乙醚重结晶);
p)从1，3-二氨基-4-(羟甲基)咪唑鎓氯化物和4-二甲氨基苯甲醛，获得1，3-双〔〔对-(二甲基氨基)亚苄基〕氨基〕-4-(羟甲基)-咪唑鎓氯化物，其分解点为243～245℃(用乙醇重结晶);
q)从1，3-二氨基-2-(乙氧基甲基)咪唑鎓氯化物和4-二甲氨基苯甲醛，获得1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-(乙氧基甲基)-咪唑鎓氯化物，其熔点为244℃(用甲醇重结晶);
r)从1，3-二氨基-2-(氯甲基)咪唑嗡氯化物和4-二甲氨基苯甲醛，获得1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-(氯甲基)-咪唑鎓氯化物，其分解点为242℃(用甲醇重结晶);
s)从1，3-二氨基-2-乙基咪唑鎓氯化物和2-(二甲氨基)-5-甲基苯甲醛，获得1，3-双〔〔2-(二甲氨基)-5-甲基亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓氯化物，其熔点为185℃(用乙醇/乙醚重结晶)。
例2a)1.0克(6.2毫摩尔)1，3-二氨基-2-乙基咪唑鎓氯化物被放在装填有30克Amberlite IR45(乙酸盐)的色谱柱中，用约600毫升水进行洗脱，洗脱液被蒸发，获得1，3-二氨基-2-乙基咪唑鎓乙酸盐，熔点约为20～25℃。
b)1.15克(6.2毫摩尔)1，3-二氨基-2-乙基-咪唑嗡乙酸盐溶解在10毫升冰醋酸中，将其用1.85克(12.4毫摩尔)4-二甲氨基苯甲醛处理，混合物在室温下放置16小时，以30毫升乙醇稀释此溶液，加进乙醚使产物沉淀出来。用乙醇/乙醚重结晶后获得的1，3-双〔〔(对-二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓乙酸盐，熔点为166-167℃(分解)。
例31.95克(7.4毫摩尔)对-〔4-(乙氧基碳酰基)-1-哌嗪基〕苯甲醛加进由0.69克(3.7毫摩尔)1，3-二氨基-2-乙基-咪唑鎓乙酸盐溶在10毫升冰醋酸中所形成的溶液中，混合物在室温放置18小时，然后用30毫升乙醇稀释，再加进乙醚使产物结晶析出。获得1，3-双〔〔对-〔4-(乙氧基碳酰基)-1-哌嗪基〕亚苄基〕氨基〕-2-乙基-乙咪唑鎓乙酸盐，其熔点为187～188°例4a)1.5克(9.25毫摩尔)1，3-二氨基-2-乙基-咪唑鎓氯化物被放在装填有30克Amberlite IR45(丙酸盐)的色谱柱中，用约600毫升水进行洗脱，洗脱液被蒸发，获得1，3-二氨基-2-乙基-咪唑鎓丙酸盐，其熔点约为20～25℃。
b)3.88克(18.5毫摩尔)4-二甲氨基-3，5-二甲氧基苯甲醛加进由1.85克(9.25毫摩尔)1，3-二氨基-2-乙基-咪唑鎓丙酸盐溶在10毫升丙酸形成的溶液中，混合物在室温下放置16小时，加进乙醚和石油醚使产物结晶析出。用乙醚重结晶后，获得1，3-双〔〔4-(二甲氨基)-3，5-二甲氧基亚苄基〕氨基〕-2-乙基-咪唑鎓丙酸盐，其熔点为138～139℃。
例5a)324毫克(2毫摩尔)1，3-二氨基-2-乙基-咪唑鎓氯化物被放在装填有30克Amberlite IR45(柠檬酸盐)的色谱柱中，用约500毫升水进行洗脱。洗脱液经蒸发后获得1，3-二氨基-2-乙基-咪唑鎓柠檬酸盐，是一种黄色油状物。
b)910毫克(1.5毫摩尔)1，3-二氨基-2-乙基-咪唑鎓柠檬酸盐被溶解在20毫升2-丙醇中，该溶液用630毫克(3毫摩尔)4-二甲氨基-3，5-二甲氧基苯甲醛处理，并室温下放置2天，浓缩所得黄色溶液。加进石油醚使产物结晶析出。经用乙醇/石油醚重结晶后，获得1，3-双〔〔4-(二甲氨基)-3，5-二甲氧基亚苄基〕氨基〕-2-乙基-咪唑鎓柠檬酸盐，其熔点为140～144℃。
例6a)2.98克(20毫摩尔)对-二甲氨基苯甲醛被加进由3.24克(20毫摩尔)1，3-二氨基-2-乙基咪唑鎓氯化物溶在180毫升冰醋酸中的溶液中。混合物在室温下搅拌50小时，将沉淀的1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓氯化物滤出，用乙醇洗涤。将母液蒸发，残渣被放在装填有200克硅胶(颗粒尺寸0.063～0.200毫米)的色谱柱中，用二氯甲烷/甲醇(9∶1体积/体积)进行洗脱，获得另一部分1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基-咪唑鎓氯化物。
用二氯甲烷/甲醇(3∶2体积/体积)进行洗脱，然后用乙醇/乙醚将所得材料重结晶，获得3-氨基-1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基-咪唑鎓氯化物，其熔点为207～208℃(分解)。
b)293毫克(1毫摩尔)3-氨基-1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓氯化物被溶解在40毫升乙醇中，对该溶液在室温下在50毫克钯(碳为载体，含量5%)上进行加氢反应，经由乙醇/乙醚结晶后，获得3-氨基-1-〔〔对-(二甲氨基)苄基〕氨基-2-乙基咪唑鎓氯化物，其熔点为153～154℃。
c)0.5克(3.38毫摩尔)对-二甲基苯甲醛加进1.0克(3.38毫摩尔)3-氨基-1-〔〔对-(二甲氨基)苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓氯化物溶在15毫升冰醋酸中的溶液中，室温下搅拌该混合物24小时，蒸发此溶液，粗产品在装填有60克硅胶(颗粒尺寸0.063～0.200毫米)的色谱柱上，用二氯甲烷/甲醇(3∶1体积/体积)进行洗脱。经由乙醇/乙醚对生成产物重结晶后，获得2-乙基-1-〔〔对-(二甲氨基)苄基〕氨基〕-3-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕咪唑鎓氯化物，其熔点为201～202℃。
例70.61克(4毫摩尔)对-硝基苯甲醛加进1，19克(4毫摩尔)3-氨基-1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓氯化物溶在10毫升冰醋酸的溶液中，室温下搅拌该混合物16小时，加入乙醚使产物沉淀析出。然后滤出，用乙醇重结晶，获得1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕2-乙基-3-〔(对-硝基亚苄基)氨基〕咪唑鎓氯化物，其熔点为250℃。
例80.58克(4.14毫摩尔)对-氯苯甲醛加进1.0克(4.18毫摩尔)3-氨基-1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓氯化物溶在40毫升冰醋酸中的溶液中，室温下放置该混合物24小时。然后滤出产物，用乙醚洗涤，再用乙醇重结晶，获得3-〔对-(氯亚苄基)氨基〕-1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓氯化物，其熔点为246℃(分解)。
例9a)2.16克(10毫摩尔)3，4，5-三甲氧基苄基氯加进由1.99克(10毫摩尔)1-亚苄基氨基-2-乙基咪唑溶在10毫升乙腈中的溶液中，回流加热该混合物28小时。将结晶析出的产物滤出，用乙醚洗涤，获得1-亚苄基氨基-2-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苄基)咪唑鎓氯化物，其熔点为205℃。
b)3.1克(7.45毫摩尔)1-亚苄基氨基-2-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苄基)咪唑鎓氯化物溶解在70毫升水中，用8毫升25%盐酸处理该溶液。生成的苯甲醛以水蒸汽蒸馏除去。蒸发之后产物用乙醇/乙醚重结晶，获得1-氨基-2-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苄基)咪唑鎓氯化物，其熔点为174℃。
c)1.9克(5.8毫摩尔)1-氨基-2-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苄基)咪唑鎓氯化物溶解在38毫升冰醋酸中，该溶液用0.86克(5.8毫摩尔)对-二甲氨基苯甲醛处理，并在室温下搅拌52小时，然后蒸发。产物用乙醇/乙醚重结晶，获得2-乙基-1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-3-(3，4，5-三甲氧基苄基)咪唑鎓氯化物，其熔点为211℃。
例10a)2.23克(10毫摩尔)4-甲氧基苯甲酰甲基溴加进由1.99克(10毫摩尔)1-亚苄基氨基-2-乙基咪唑溶在80毫升氯化乙烯中的溶液中。在60℃搅拌该混合物3小时，滤出结晶析出的产物，用乙醚洗涤，获得1-(亚苄基氨基)-2-乙基-3-(对-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑鎓氯化物，其熔点221～222℃。
b)0.86克(2毫摩尔)1-(亚苄基氨基)-2-乙基-3-(对-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑鎓溴化物和10毫升5%氢溴酸的混合物一起加热，生成的苯甲醛用水蒸汽蒸馏脱除。蒸发后所得产物用乙醇/乙醚重结晶，获得1-氨基-2-乙基-3-(对-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑鎓溴化物，其熔点为213～215℃。
c)1.18克(7.9毫摩尔)对-二甲氨基苯甲醛加进2.7克(7.9毫摩尔)1-氨基-2-乙基-3-(对-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑鎓溴化物在40毫升冰醋酸中的溶液中。室温下搅拌该混合物4天，加进乙醚使产物结晶析出，并滤出，用水洗涤，室温下干燥，再用乙醇重结晶，获得1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基-3-(对-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑鎓溴化物，其熔点为244～246℃。
例11a)1.99克(10毫摩尔)1-(亚苄基氨基)-2-乙基咪唑加进1.79克(10毫摩尔)1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮溶在30毫升氯化乙烯中的溶液中。在60℃搅拌该混合物5小时，滤出结晶析出的产物，用乙醚洗涤，获得1-(亚苄基氨基)-2-乙基-3-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物，其熔点219～221℃。
b)756毫克(2毫摩尔)1-(亚苄基氨基)-2-乙基-3-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物与5毫升水和1毫升48%氢溴酸一起混合进行水蒸汽蒸馏，直至苯甲醛不再逸出为止。蒸发所得混合物，残剩物用乙醇/乙醚进行重结晶，获得1-氨基-2-乙基-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-咪唑鎓溴化物，熔点为222～223℃。
c)2.38克(8.2毫摩尔)1-氨基-2-乙基-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)咪唑鎓溴化物溶解在30毫升冰醋酸中，将该溶液用1.22克(8.2毫摩尔)对-二甲氨基苯甲醛处理，室温下搅拌48小时后，加进乙醚对产品进行重结晶，在20克硅胶(颗粒尺寸0.063～0.200毫米)的色谱柱中，用二氯甲烷/甲醇(19∶1体积/体积)洗脱，获得1-〔〔4-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕2-乙基-3-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物，其熔点188～189℃。
例12a)2.24克(15毫摩尔)对-二甲氨基苯甲醛加进2.22克(15毫摩尔)1-氨基-2-乙基咪唑盐酸化物在40毫升冰醋酸中的溶液之中。在室温放置24小时后，加进乙醚使产物结晶析出，然后用乙醇/乙醚进行重结晶，获得1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑盐酸化物，其熔点为226～228℃。
以类似的方式，采用1-氨基-2-(羟甲基)咪唑盐酸化物可获得1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-(羟甲基)-咪唑盐酸化物，其熔点245～247℃(用乙醇重结晶)。
b)7.3克(26毫摩尔)1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑盐酸化物与饱和碳酸氢钠溶液反应释放出碱，该碱被吸收在二氯甲烷中。溶液以硫酸钠干燥，并被浓缩，获得1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑，其熔点为120～121℃。
以类似的方式，从1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-(羟甲基)咪唑盐酸化物与碳酸钠溶液，可获得1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-(羟甲基)-咪唑，其熔点为205～207℃。
c)1.82克(7.5毫摩尔)1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑溶解在50毫升氯化乙烯之中，用1.95克(10毫摩尔)溴乙酸叔丁基酯处理该溶液。室温下放置18小时后，浓缩该溶液，剩余物用乙醇/乙醚重结晶，获得3-〔(叔丁氧基碳酰基)甲基〕-1-对-〔〔(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓溴化物，其熔点为192℃(分解)。
d)以类似的方式，从1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-(羟甲基)咪唑可获得3-〔(叔丁氧基碳酰基)甲基〕-1-对〔〔(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-(羟甲基)-咪唑鎓溴化物，其熔点为195～196℃(用水重结晶)。
例13a)1.44克(6毫摩尔)1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑溶解在20毫升二氯甲烷之中。用1.72克(6毫摩尔)3，4，5-三甲氧基苯甲酰甲基溴处理该溶液，并在室温下放置46小时。加进乙醚使产物结晶析出，用乙醇重结晶，获得1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰甲基〕咪唑鎓溴化物，其熔点为232℃(分解)。
b)以类似的方式，从1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-异丙基咪唑与1-溴-叔己酮，获得3-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-异丙基-1-(新戊酰基甲基)咪唑鎓溴化物，其熔点为236～237℃(分解)(用乙腈/乙醚重结晶)。
例142.42克(10毫摩尔)1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑的溶液与2.42克(10毫摩尔)对-二甲氨基苯甲酰甲基溴反应。在40℃搅拌30分钟后，加进乙醚使产物结晶析出，用二氯甲烷/乙醚重结晶，获得3-〔对-(二甲氨基)苯甲酰甲基〕-1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓溴化物，其熔点为247℃。
例15a)将25克(0.23摩尔)2-丙基咪唑悬浮在70毫升水中，该悬浮液与另一溶液边搅拌边进行反应20分钟。该溶液是由25克(0.22摩尔)羟胺基O-磺酸和18.5克(0.22摩尔)碳酸氢钠在150毫升水中于0℃制备的。室温下搅拌20小时后，反应混合物用65毫升2N盐酸酸化，再加进15.5克(0.15摩尔)苯甲醛溶在50毫升乙醚中所得的溶液，室温下搅拌其混合物6小时。生成的白色晶体被滤出并将其溶解在二氯甲烷中。母液如下作进一步处理。溶液以硫酸钠干燥并被浓缩，加进乙醚使残余物结晶析出。用乙醇重结晶，获得1，3-双〔〔亚苄基〕氨基〕-2-丙基-咪唑鎓苯甲醛肟O-磺酸盐，其熔点为143～145℃。
b)上述母液用乙醚洗涤，再与60毫升3N氢氧化钠溶液反应，用二氯甲烷抽提。用硫酸钠干燥该抽提液后，获得微红色的油状物，将它放在装填有硅胶(颗粒尺寸0.063～0.2毫米)的色谱柱上分离，用二氯甲烷/甲醇(99∶1体积/体积)进行洗脱。获得1-(亚苄基)氨基-2-丙基-咪唑，其熔点为61～62℃。
c)以类似的方式，从2-丁基咪唑，羟胺基O-磺酸和苯甲醛，获得1，3-双〔〔亚苄基〕氨基〕-2-丁基-咪唑鎓苯甲醛肟O-磺酸盐，其熔点为137～140℃(未经重结晶)，并可获得d)中化合物。
d)1-(亚苄基)氨基-2-丁基-咪唑，其熔点为60～61℃(用戊烷重结晶)。
e)18.6克(36毫摩尔)1，3-双〔〔亚苄基〕氨基〕-2-丙基-咪唑鎓苯甲醛肟O-磺酸盐被悬浮分散在100毫升水和70毫升2N盐酸之中，在蒸汽浴上进行水蒸汽蒸馏直至苯甲醛不再逸出为止。溶液经蒸发，剩余物用乙醇/乙醚使其结晶。粗产物放在装填有Amerlite IRA400(氯化物)离子交换剂200毫升的色谱柱中，用水进行洗脱。洗脱液被蒸发，剩余物用乙醇/乙醚重结晶，获得1，3-二氨基-2-丙基-咪唑鎓氯化物，其熔点为197～199℃。
f)以类似的方式，以1，3-双〔〔亚苄基〕氨基〕-2-丁基-咪唑鎓苯甲醛肟O-磺酸盐，可获得1，3-二氨基-2-丁基-咪唑鎓氯化物，其熔点为146～147℃(用乙醇/乙醚重结晶)。
g)1.49克(10毫摩尔)4-二甲氨基苯甲醛加进0.88克(5毫摩尔)1，3-二氨基-2-丙基-咪唑鎓氯化物在15毫升冰醋酸中的溶液之中。室温下放置2天后，加进乙醚使产物结晶析出，然后再用乙醇重结晶，获得1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-丙基-咪唑鎓氯化物，其熔点为252℃。
以类似的方式h)从1，3-二氨基-2-丁基-咪唑鎓氯化物和4-二甲氨基苯甲醛，可获得2-丁基-1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕咪唑鎓氯化物，其熔点为240℃(用乙醇重结晶)(分解);
i)从1，3-二氨基-2-异丙基咪唑鎓氯化物，可获得1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-异丙基咪唑鎓氯化物，其熔点为241℃。
例161.43克(6.8毫摩尔)4-二甲氨基-3，5-二甲氨基苯甲醛加进0.60克(3.4毫摩尔)1，3-二氨基-2-丙基咪唑鎓氯化物在5毫升冰醋酸中的溶液之中。放置16小时后，加进乙醚使产物结晶析出，然后用乙醇重结晶，获得1，3-双〔〔4-(二甲氨基)-3，5-二甲氨基亚苄基〕氨基〕-2-丙基咪唑鎓氯化物，其熔点为218～219℃℃。
例17a)10克(88毫摩尔)羟胺基O-磺酸和7.4克(88毫摩尔碳酸氢钠在60毫升水中于0℃制备的溶液被滴加进由7.26克(88毫摩尔)2-甲基咪唑溶在30毫升水中所形成的溶液之中。滴加过程温度升至35℃。搅拌该混合物16小时后，用26毫升2N盐酸将它酸化。由6.26克(59毫摩尔)苯甲醛溶在20毫升乙醚中的溶液，被加入到上述混合物中，再搅拌6小时。沉淀析出产物过滤滤出，用甲醇/乙醚重结晶，获得1，3-双(亚苄基氨基)-2-甲基咪唑鎓苯甲醛肟O-磺酸盐，其熔点为249～250℃。
b)19.2克(39毫摩尔)1，3-双(亚苄基氨基)-2-甲基咪唑鎓苯甲醛肟O-磺酸盐在100毫升水和70毫升2N盐酸中进行水蒸汽蒸馏，直至苯甲醛不再产生为止。蒸发该混合物，剩余物放在装填有200毫升Amberlite IRA400(氯化物)离子交换剂的色谱柱中，用约1升水进行洗脱，洗脱液被蒸发，所得材料用乙醇/二氯甲烷进行重结晶，获得1，3-二氨基-2-甲基咪唑鎓氯化物，其熔点为225～227℃。
c)1.0克(6.76毫摩尔)1，3-二氨基-2-甲基咪唑鎓氯化物被放在装填有30克Amberlite IR45(乙酸盐)的色谱柱中，用水洗脱。洗脱液蒸发后，获得1，3-二氨基-2-甲基咪唑鎓乙酸盐，它是一种粘稠油状物，逐渐会固化。
d)1.9克(12.8毫摩尔)4-二甲氨基苯甲醛加进由1.1克(6.4毫摩尔)1，3-二氨基-2-甲基咪唑鎓乙酸盐溶于11毫升冰醋酸形成的溶液之中。室温下放置16小时后，加进50毫升乙醇，再加进乙醚使产物结晶析出。用乙醇/乙醚重结晶后，获得1，3-双〔〔(对-二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑嗡乙酸盐，其熔点为166～167℃(分解)。
以类似的方式e)从4-吡咯烷基苯甲醛，可获得1，3-双〔〔4-吡咯烷基亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物，其熔点为258℃(用乙醇/乙醚重结晶);
f)从3-(二甲氨基)-5-苯基苯甲醛，在用正丁醇/水/乙酸乙酯(4∶1∶1)来洗脱放在装填有硅胶的色谱柱中的化合物后，可获得1，3-双〔〔3-(二甲氨基)-5-苯基亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物，其熔点为268～270℃(用乙醇中的盐酸进行重结晶)。
g)从5-(二甲氨基)-2-噻吩甲醛，在用正丁醇/水/乙酸(4∶1∶1)来洗脱放在装填有硅胶的色谱柱中的化合物后，可获得1，3-双〔〔5-(二甲氨基)-2-噻吩基亚甲基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物，其熔点为260～262℃(用乙醇重结晶)。
例18a)1.61克(10毫摩尔)对-氯代苄基氯加进由1.99克(10毫摩尔)1-(亚苄基)氨基-2-乙基咪唑溶于10毫升乙腈所形成的溶液之中。加热回流24小时后，滤出沉淀出的产物，用乙醇/乙醚重结晶，获得1-(亚苄基氨基)-3-(对-氯代苄基)-2-乙基咪唑鎓氯化物，其熔点大于200℃。
b)500毫克(1.39毫摩尔)1-(亚苄基氨基)-3-(对-氯代苄基)-2-乙基咪唑鎓氯化物，在5毫升水和2毫升3N盐酸中进行水蒸汽蒸馏，直至苯甲醛不再逸出为止。蒸发该混合物，剩余物用乙醇/乙醚重结晶，获得1-氨基-3-(对-氯代苄基)-2-乙基咪唑鎓氯化物，其熔点为223～225℃。
c)2.44克(9毫摩尔)2-(对-氯代苄基)-2-乙基咪唑嗡氯化物溶解在25毫升冰醋酸中，用1.34克(9毫摩尔)4-二甲氨基苯甲醛与该溶液反应。室温下搅拌24小时后，加进乙醚使产物结晶析出，再用乙醇/乙醚进行重结晶，获得3-(对-氯代苄基)-1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑嗡氯化物，其熔点为79～81℃。
例19a)2.33克(10毫摩尔)对-氯代苯甲酰甲基溴加进由1.99克(10毫摩尔)1-(亚苄基)氨基-2-乙基咪唑溶在30毫升氯化乙烯中所形成的溶液之中。在60℃搅拌2小时，滤出产物并用乙醚洗涤，获得1-(亚苄基氨基)-3-(对-氯代苯甲酰甲基)-2-乙基咪唑鎓溴化物，其熔点为236～237℃。
b)864毫克(2毫摩尔)1-(亚苄氨基)-3-(对-氯代苯甲醛甲基)-2-乙基咪唑鎓溴化物在5毫升水和2毫升48%氢溴酸中进行水蒸汽蒸馏，直至苯甲醛不再逸出为止。浓缩该溶液，滤出沉析出的产物，获得1-氨基-3-(对-氯代苯甲酰甲基)-2-乙基咪唑鎓溴化物，其熔点为209～210℃。
c)由1.72克(5毫摩尔)1-氨基-3-(对-氯代苯甲酰甲基)-2-乙基咪唑鎓溴化物和0.74克(5毫摩尔)4-二甲氨基苯甲醛在15毫升冰醋酸中组成的悬浮液，室温下搅拌48小时，加进乙醚，过滤。滤出粗产物在装填有30克硅胶(颗粒尺寸0.063～0.200毫米)的色谱柱中，用二氯甲烷/甲醇(9∶1体积/体积)进行洗脱，再用二氯甲烷/甲醇/乙醚重结晶，获得3-(对-氯代苯甲酰甲基)-1-〔(对-二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓溴化物，其熔点为252～253℃。
例202.2克1，3-二氨基-2-甲基咪唑鎓氯化物和6.9克4-二甲氨基-3，5-二甲氧基苯甲醛，溶解在100毫升冰醋酸中，室温下搅拌此溶液48小时。真空蒸馏蒸出冰醋酸，剩余物溶解在100毫升乙酸乙酯中。结晶开始后，再加入300毫升乙酸乙酯使混合物冷至10℃。吸滤滤出结晶产物，用100毫升乙酸乙酯洗涤，在真空下于80℃用氢氧化钾干燥，获得1，3-双〔〔4-(二甲氨基)-3，5-二甲氧基亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物，其分解点为226℃。
例21a)1.3克(10毫摩尔)1-氨基-2-甲基咪唑氢氯化物和2.2克(15毫摩尔)对-二甲氨基苯甲醛溶在100毫升冰醋酸中，室温下搅拌16小时。蒸发该混合物，剩余物用乙醇处理四次，每次均将乙醇蒸出。结晶剩余物用乙醚洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液处理。用二氯甲烷抽提其混合物，抽提液用硫酸钠干燥，蒸发，所得产物用二氯甲烷/石油醚重结晶，获得1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑，其熔点为166～167℃。
b)228毫克(1毫摩尔)1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑溶解在20毫升二氯甲烷之中(进一步实验中用二氯甲烷/乙醇作溶剂)，该溶液在两周内一边搅拌一边分批加进466毫克(2毫摩尔)O-二苯基氧膦基羟胺与之反应。蒸发该混合物，残余物溶在200毫升水中，放在装填有10毫升Amberlite IRA400(氯化物)离子交换剂的色谱柱中，用水进行洗脱。蒸发其洗脱液，所得材料在装填有20克硅胶(颗粒尺寸0.063～0.200毫米)的色谱柱中，用二氯甲烷/甲醇(7∶3体积/体积)进行洗脱。用乙醇/乙醚重结晶，获得1-氨基-3-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物，其熔点为230～231℃。
c)56毫克(0.2毫摩尔)1-氨基-3-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑嗡氯化物和30毫克(0.2毫摩尔)对-硝基苯甲醛溶解在5毫升冰醋酸中。二天后蒸发该溶液，残余物在装填有5克硅胶(颗粒尺寸0.063～0.200毫米)的色谱柱上，用氯仿/甲醇(87∶13)进行洗脱，再用二氯甲烷/石油醚重结晶，获得1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-甲基-3-〔〔对-硝基亚苄基〕氨基〕咪唑鎓氯化物，其熔点为252℃(分解)。
例22a)7.92克(171毫摩尔)氢化钠(55～60%，分散在油中)用无水四氢呋喃洗涤。13.2克(83毫摩尔)2-甲基-4-苯基咪唑在356毫升N-甲基吡咯烷酮中形成的溶液，在0℃被滴加到氢化钠中。混合物在室温下搅拌直至看不到气体发生为止。36.9克(171毫摩尔)O-二苯基氧膦基羟胺被分批加入，搅拌该混合物18小时。加进400毫升水。混合物又搅拌1小时，每次用1300毫升二氯甲烷进行抽提，共进行四次。抽提物用硫酸钠干燥，蒸发。剩余物在装填有700克硅胶(颗粒尺寸0.063～0.200毫米)的色谱柱中，用二氯甲烷/乙醇(98∶2)进行洗脱。所得的油状的N-氨基-2-甲基-4-苯基咪唑，在浓缩之后，溶解在1150毫升二氯甲烷中，与13.94克(60毫摩尔)O-二苯基氧膦基羟胺反应，搅拌3天后，再加进13.94克(60毫摩尔)O-二苯基氧膦基羟胺，混合物继续搅拌24小时。所得混合物浓缩后，放在装填有Amberlife IRA400(氯化物)的色谱柱中，用水进行洗脱。蒸发其水溶液，残余物在装有300克硅胶(颗粒尺寸0.063～0.200毫米)的色谱柱中，用二氯甲烷/乙醇(1∶9)洗脱。由洗脱液可获得1，3-二氨基-2-甲基-4-苯基咪唑鎓氯化物，其熔点为162～163℃。
b)3.6克(16毫摩尔)上述氯化物溶解在60毫升冰醋酸中，加进4.78克(32毫摩尔)对-二甲氨基苯甲醛。搅拌20小时后，往里加进乙醚，再搅拌24小时。浓缩该混合物，剩余物在装有280克硅胶(颗粒尺寸0.063～0.200毫米)的色谱柱中，用二氯甲烷洗脱，用乙醇/乙醚使其结晶，获得1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-甲基-4-苯基咪唑鎓氯化物，其熔点为254℃。
以类似的方式可获得下列物质c)1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基-4-甲基-咪唑鎓氯化物，其熔点为218～219℃;
d)1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基苯并咪唑鎓氯化物，其熔点为152～153℃。
例23a)86.0克(767毫摩尔)4-羟甲基-2-甲基咪唑溶解在240毫升水中。新鲜制备的89.35克(790毫摩尔)羟胺基O-磺酸和66.4克(790毫摩尔)碳酸氢钠在390毫升水中的溶液，在15分钟内被滴加到上述溶液中。室温下搅拌该混合物20小时。用200毫升2N盐酸酸化此混合物，将溶于280毫升乙醚中的55.4克(522毫摩尔)苯甲醛加入其中，搅拌6小时，滤出沉析出的产物，用水和乙醚洗涤，在40℃高真空下干燥。获得1，3-双〔〔亚苄基〕氨基〕-4-羟甲基-2-甲基咪唑鎓苯甲醛肟O-磺酸盐，其熔点为161-163℃(粗产物)。
b)上述粗产物悬浮分散在200毫升水和100毫升3N盐酸之中，悬浮液在蒸汽浴上进行水蒸汽蒸馏，直至苯甲醛不再逸出为止。蒸发所得溶液，剩余物在装有100毫升Amberlite IRA400(氯化物)离子交换剂的色谱柱中，用水进行洗脱，蒸发洗脱液，剩余物用乙醇/乙醚使其结晶。获得1，3-二氨基-4-(羟甲基)-2-甲基咪唑鎓氯化物，其熔点为129～130℃。另一部分熔点为125～126℃的化合物可从母液中获得。
c)0.89克(5毫摩尔)1，3-二氨基-4-(羟甲基)-2-甲基咪唑鎓氯化物和1.49克(10毫摩尔)4-二甲氨基苯甲醛溶解在20毫升冰醋酸中。22小时后滤出沉析出的产物，用乙醇重结晶。获得1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-4-(羟甲基)-2-甲基咪唑鎓氯化物，其熔点为237℃(分解)。
例24a)3.8克(21.3毫摩尔)1，3-二氨基-4-(羟甲基)-2-甲基咪唑鎓氯化物溶在200毫升二氯甲烷中，与2.56克(21.3毫摩尔)亚硫酰氯反应。室温下搅拌3天，滤出产物，用二氯甲烷洗涤，在40℃高真空下干燥。获得1，3-二氨基-4-(氯甲基)-2-甲基咪唑鎓氯化物，其熔点163～165℃。
b)0.985克(5毫摩尔)1，3-二氨基-4-(氯甲基)-2-甲基咪唑鎓氯化物和7.45克(50毫摩尔)4-二甲氨基苯甲醛溶解在250毫升冰醋酸之中。室温下溶液放置36小时，蒸发，剩余物在装有150克硅胶(颗粒尺寸0.063～0.200毫米)的色谱柱上，用氯仿/甲醇(9∶1)洗脱。蒸发洗脱液，用乙醇/乙醚使产物结晶，获得1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-4-(氯甲基)-2-甲基咪唑鎓氯化物，其熔点188℃(分解)。
例25a)3.24克(20毫摩尔)1，3-二氨基-2-乙基咪唑鎓氯化物和16.5克(100毫摩尔)对-硝基乙酰苯溶在150毫升冰醋酸中所得溶液，放置2天，浓缩后剩余物用乙醇/乙醚结晶。结晶产物在装有50克硅胶的色谱柱上，用二氯甲烷/甲醇(7∶3)进行洗脱，再用乙醇使其重结晶，获得1-氨基-2-乙基-3-〔(α-甲基-对-硝基亚苄基)氨基〕咪唑鎓氯化物，其熔点为201～203℃。
b)1.15克(3.7毫摩尔)1-氨基-2-乙基-3-〔(α-甲基-对硝基亚苄基)氨基〕咪唑鎓氯化物和0.55克(3.7毫摩尔)对-二甲氨基苯甲醛在25毫升冰醋酸中所得溶液，搅拌18小时。加进乙醚使产物结晶析出，用乙醇/乙醚重结晶。获得3-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基-1-〔(α-甲基-对硝基亚苄基)氨基〕咪唑鎓氯化物，其熔点为233℃。
例26a)380毫克(2毫摩尔)三乙基氧鎓四氟硼酸盐溶解在15毫升二氯甲烷中。326毫克(2毫摩尔)对-二甲氨基乙酰苯在-15℃加进此溶液。5分钟之后在相同温度下又加进162毫克((1毫摩尔)1，3-二氨基-2-乙基咪唑鎓氯化物，混合物在-10℃搅拌1小时，在0℃搅拌2小时。加进少量甲醇后，混合物被蒸发，剩余物在装有10克硅胶的色谱柱上，用氯仿/甲醇(87∶13，重量分数)进行洗脱，用乙醚使其结晶。结晶物被溶在80毫升水中，在装有Amberlite IRA400(氯化物)的色谱柱上，用水洗脱。蒸发洗脱液，残余物用乙醇/乙醚使其结晶。获得3-氨基-1-〔〔对-(二甲氨基)-α-甲基亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑嗡氯化物，其熔点为223～225℃。
b)435毫克(1.41毫摩尔)3-氨基-1-〔〔对-(二甲氨基)-α-甲基亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓氯化物和210毫克(1.41毫摩尔)对-二甲氨基苯甲醛溶解在30毫升冰醋酸中，2天后蒸发此溶液，残余物放在装有50克硅胶的色谱柱上，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，用乙醇/乙醚使其结晶。获得3-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-1-〔〔对-(二甲氨基)-α-甲基亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑嗡氯化物，其熔点大于202℃(分解)。
例A1，3-双〔〔(对-二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑嗡乙酸盐，按照公知的方式，作为活性物质用来制造下列组成的片剂
毫克/片活性物质 100乳糖 192玉米淀粉 80水解玉米淀粉 20硬脂酸钙 8药片重量 400毫克
权利要求
1.一种制备通式I的化合物和其药学上可接受的酸加成盐的方法，
(I)式中Q代表亚芳基或杂亚芳基；-NR1R2基团代表碱性氨基；R3代表氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基或低级卤代烷基；R4代表碱性氨基或-N=CRc-Ra、-(NH)n-CH(Rc)-Ra1、-NH-CO-Rb或-CH2-CO-Rb基团；R5代表氢、低级烷基、低级羧烷基、低级烷氧基烷基、低级卤代烷基、芳基或稠合苯环；R6代表氢或低级烷基；Ra代表芳基、杂芳基或碱性氨基；Ra′代表芳基或杂芳基；Rb代表氢、-Q′、-OQ′或芳基、通过一个低级烷基基团连结的杂芳基或碱性氨基；Rc代表氢或低级烷基；n代表数字0或1；虚线代表一个加成的双键；Q′代表任含或二个醚型和/或醇型氧原子的饱和或部分不饱和低级烃基，Y-代表一个学上允许的阴离子；但当R4代表-N=CH-Q-NR1R2，R1R2各代表甲基，R5和R6各代表氢，Q代表1，4-亚苯基和Y-代表氯时，R3代表除氢或甲基以外的上述规定的团基；该方法包括(a)Ⅱ、Ⅲ、Ⅲa式的化合物与通式为
(IVa)、Ra′-C(Rc)=O(IVb)或Ra*-CRc(OR′)2(IVc)的羰基化合物发生反应，
Ⅱ、Ⅲ、Ⅲa式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Q均按上述规定定义，Ya-代表一个阴离子；IVa、IVb、IVc式中R1、R2、R6、Ra1、Rc和Q均按上述规定定义，Ra*代表一个碱性氨基，R′代表低级烷基；或者(b)通式
的一个化合物与通式R41-X(VI)的一个化合物发生反应，Va1式中R1、R2、R3、R5、R6和Q均按上述规定定义，VI式中R41代表-CH(Rc)-Ra1或-CH2-CO-Rb的基团，X代表一个离去基团(Ra′、Rb和Rc均按上述规定定义)；或者(c)上述通式Ⅲa′的化合物与通式Ra′-CH(Rc)-X(VIa)的化合物发生反应，式中Ra′、Rc、X，均按上述规定定义；或者(d)上述通式Ⅲa′的化合物与通式Rb′-CO-X(XⅢ)的化合物发生反应，式中Rb′代表氢、-Q、OQ′、芳基、杂芳基、碱性仲氨基或者通过一个低级烷基相连的芳基、杂芳基或碱性氨基，Q′和X按上述规定定义；或者(e)通式
(VII)的化合物与氨或相应的碱性伯胺或仲胺发生反应，式中R1、R2、R3、R5、R6、Q和Ya-均按上述规定定义，R代表被低级烷基、低级烷氧基或卤素任意取代的苯基，(f)用一种药学上允许的阴离子来任意置换所得化合物中Y-a所代表的阴离子，以及(g)根据需要，把所得通式I的化合物转化成可作药物的盐。
2.根据权利要求
1所述的方法，其中R3代表氢或低级烷基;R4代表基团-N＝CH-Ra，-(NH)n-CH2-Ra′，-NH-CO-Rb或-CH2-CO-Rb;R5和R6各代表氢。
3.根据权利要求
1或2所述的方法，其中R4代表-N＝CR6-Q-NR1R2基团。
4.根据权利要求
3所述的方法，其中Q代表1，4-亚苯基或1，4-亚萘基，由Q表示的此基团可被一个或两个选自低级烷基和低级烷氧基的取代物所取代。
5.根据权利要求
4所述的方法，其中Q代表1，4-亚苯基。
6.根据权利要求
1至5中任一项所述的方法，其中R1和R2各代表氢或低级烷基或与氮原子合在一起代表4-吗啉基、1-
嗪基、4-(低级烷基)-1-
嗪基、4-(低级烷氧基碳酰基)-1-
嗪基或被一个或两个低级烷基任意取代的1-吡咯烷基。
7.根据权利要求
6所述的方法，其中R1和R2各代表低级烷基。
8.根据权利要求
1至7中任一项所述的方法，其特征在于R3代表低级烷基。
9.根据权利要求
2和4至8中的任一项所述的方法，其中R4代表-N＝CRc-Ra或-CH2-CO-Rb基团，Ra代表被一个或两个选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧基碳酰基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基中的取代物任意取代的苯基，Rb代表低级烷基、低级烷氧基或被一个或两个选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧基碳酰基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基中的取代物任意取代的苯基。
10.根据权利要求
1至9中任一项所述的方法，其中R5代表氢。
11.根据权利要求
1至10中任一项所述的方法，其中R6和Rc代表氢。
12.根据权利要求
1所述的方法，其中制备的化合物为3-〔对-(氯代亚苄基)氨基〕-1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓盐。
13.根据权利要求
1所述的方法，其中制备的化合物为3-〔对-(二甲氨基)苯甲酰甲基〕-1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓盐。
14.根据权利要求
1所述的方法，其中制备的化合物为1，3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基咪唑鎓盐。
15.根据权利要求
1所述的方法，其中制备的化合物为1-〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-乙基-3-〔(对-硝基亚苄基)氨基〕咪唑鎓盐。
16.根据权利要求
1所述的方法，其中制备的化合物为1.3-双〔〔对-(二甲氨基)亚苄基〕氨基〕-2-丙基咪唑鎓盐。
17.制备一种药剂特别具有抗细菌、抗霉菌、杀灭原生动物和/或驱肠虫活性的药剂的方法，该方法包括将通式Ⅰ的一个化合物或由此化合物形成的可作药物的酸加成盐，与其它有治疗活性的物质任意组合，再与合适的无毒、惰性的适于治疗的固体或液体载体材料一起构成盖仑制剂的形式，如果需要还可加进通常的辅药，通式Ⅰ如下式表示
式中Q代表亚芳基或杂亚芳基，-NR1R2基团代表碱性氨基，R3代表氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基或低级卤代烷基，R4代表碱性氨基或-N＝CRc-Ra、-(NH)n-CH(Rc)-Ra′、-NH-CO-Rb或-CH2-CO-Rb基团，R5代表氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基、低级卤代烷基、芳基或稠合苯环，R6代表氢或低级烷基，Ra代表芳基、杂芳基或碱性氨基，Ra′代表芳基或杂芳基，Rb代表氢、-Q′、OQ′或芳基，通过一个低级烷基基团任意相连接的杂芳基或碱性氨基，Rc代表氢或低级烷基，n代表数字0或1，虚线代表一个加成双键，Q′代表任含一个或两个醚型和/或醇型的氧原子的饱和或部分不饱和低级烃基，Y-代表药学上允许的阴离子。
专利摘要
通式I表示的化合物和其可作药物的酸加成盐，它们具有药理学性能，特别是它们具有抗细菌，抗霉菌，杀灭原生动物和/或驱肠虫的效能。I式中，基团Q，-NR
文档编号C07D233/54GK86102906SQ86102906
公开日1987年2月11日 申请日期1986年4月26日
发明者埃瓦·马利亚·卡比施卡, 威尔海姆·克洛泽尔, 海尔马特·林克, 马克·蒙塔旺, 里纳特·穆斯纳 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan