专利名称：具有粘液调节和抗局部缺血性质的2，3-二氢-5-氧-4，6，7-三甲基苯并呋喃的2-(rs)-衍 ...的制作方法
众所周知，在病理状态下，游离基及其与氧形成的氧化代谢产物会损害各种器官，如脑、心脏和呼吸系统，并与炎症、肿瘤、血栓、心脏神经机能病和大脑神经机能病的发病机理有关。氧化代谢产物引起的氧化损害会影响组织的蛋白结构和脂结构。
脂过氧化现象是引起细胞损害的主要原因之一，并可被抗氧化物质和游离基清除物质有效地抑制，这些物质可阻止细胞的分解。在蛋白结构水平上，游离的氧基使α-1-蛋白酶抑制剂减活，由此导致肺气肿呼吸系统炎症加重。
对于中枢神经系统来说，游离氧基是在大脑缺血后的再灌注期间发生的组织损害的重要介质。
对于心缺血来说，游离氧基的存在是引起缺血期间和缺血后的再灌注期间发生的心损害的原因之一。
抗氧化和游离基清除物质能中和活性氧代谢产物，因此可被用作治疗肺气肿和与呼吸系统的粘膜有关的炎症的药剂，以及治疗脑血栓和心肌梗塞的后遗症的药剂。
为达到上述目的，制备了一些本发明化合物。这些化合物不但是高活性抗氧化剂和游离基消除剂(特别是在体内)，而且具有突出的粘液溶解和粘液调节性质，这就能使病理状态的气管-支气管粘液回到生理状态，特别是调节粘液的产生、组成和液流。
本发明涉及具有下式(Ⅰ)的2，3-二氢苯并呋喃结构的物质
或其药用盐，其中R为-氢;
-具有1-6个碳原子的直链或支链烷基;
-苄基;
-COR2脂族酰基，其中R2为具有0-6个碳原子的直链或支链烷基;
-二羧酸的半酰基，特别是琥珀酸半酰基;
R1为-氢;
-羟基;
-OCOR3酰氧基，其中R3为低级烷基，特别是甲基;
-巯基;
-SR4硫酯基，其中R4为杂环残基，特别是2-噻唑啉基和2-嘧啶基;
-SCOR3基，其中R3的定义如上所述;
-伯胺基;
-NR5R6二烷基胺基，其中R5和R6为低级烷基或形成饱和杂环，特别是哌啶、吡咯烷、吗啉和N-甲基哌嗪;
-NHCOR7仲酰胺，其中R7为低级烷残基或芳烷残基，特别是甲基和3，4，5-三甲氧苯基;
-卤素，特别是溴或碘。
本发明还涉及制备上述新化合物的方法。按下述反应式1和反应式2分别描述的方法A和方法B合成这些化合物。
上述反应的原料为2-(RS)-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃)乙酸或其甲基酯。该化合物记载在意大利专利申请NO.21603 A/88中，申请日为1988年1月8日。
合成方法A需要用二烷基硫酸酯将上述酸(或其甲基酯)的5位酚式羟基烷基化，或用苄基卤进行苄基化。换句话说，通过用适当的醇(如异丙醇)、三苯膦和偶氮二羧酸二烷基酯处理2-(RS)-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸甲酯，引入支链烷基。然后用氢化锂铝(或其它适当的羧酸还原剂如二异丁基氢化铝或二异丁基溴化铝)于惰性有机溶剂如四氢呋喃或乙醚中处理得到的酚酯，得到2-(RS)-(2-羟乙基)-2，3-二氢-5-烷氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(结构Ⅱ)。此时，可进行适当的伯羟基取代或官能化反应，由此，得到下述化合物物A1)结构Ⅲ的酯，通过用适当的酸酐(或相应的氯酸)在通常的醇酰化条件下处理醇Ⅱ而得到;
A2)结构Ⅳ的伯胺，通过用邻苯二甲酰亚胺、三苯膦和偶氮二羧酸二烷基酯处理醇Ⅱ，分离出N-取代邻苯二甲酰亚胺后，再与水合肼反应而得到;
A3)结构Ⅴ仲酰胺，通过用适当的R7COOH羧酸(R7的定义与上述相同)的活性衍生物于非质子传递溶剂(如氯仿)中(如果可能，还可在有机碱如三乙胺的存在下)处理上述A2)中所得到的伯胺而得到;
A4)结构Ⅵ的2-(RS)-乙基-2，3-二氢-5-烷氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃，是通过在通常的磺化条件下用对甲苯磺酰氯(或其它磺酰氯如三氟甲烷磺酰氯)处理醇Ⅱ，然后分离出磺酸酯，并将其与还原剂如氢化锂铝在惰性有机溶剂如四氢呋喃中反应而制得;
A5)结构Ⅶ的卤化物，是通过用卤素、三苯膦和含氮杂环碱如咪唑于甲苯溶剂或其它相似溶剂中处理化合物Ⅱ，或通过用适当的卤化剂如亚硫酰氯或三溴化磷处理醇Ⅱ而得到;
A6)结构Ⅷ叔胺(其中R5和R6的定义如前所述)，通过用适当的仲胺HNR5R6处理上述A5)中的式Ⅶ的卤化物而得到;
A7)结构Ⅸ的硫酯，通过用适当的硫醇R4SH(其中R4的定义如前所述)在非亲核碱如双环的1，8-二氮双环-〔5，4，0〕十一碳-7-烯的存在下于惰性溶剂如苯中处理上述A5)中的式Ⅶ的卤化物而得到。
当R为苄基时，上述A1、A2、A3、A4和A6化合物可通过催化加氢而去保护，由此得到结构Ⅹ苯酚，再用通常的方法将其酰化，最后得到结构Ⅰ化合物(其中R为酰基或二羧酸的半酰基)。
本发明的另一类化合物可用下述合成方法B(反应式2)来制备备。在该方法中，直接用氢化锂铝(或适当的还原剂如二异丁基氢化铝或二异丁基溴化铝)在惰性有机溶剂如四氢呋喃或乙醚中与2-(RS)-(2，3-二氢-5-羟基-4，5，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸(IRFI 005)反应来还原羧酸，得到化合物2-(RS)-(2-羟乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 039，Ⅺ)。该化合物是随后进行的分子官能化的关键中间体。事实上，从该化合物出发，可得到下述化合物B1)结构Ⅻ的硫酯，是通过与三苯膦、偶氮二羧酸二烷基酯和适当的硫代酸在惰性溶剂如四氢呋喃中反应得到;还可通过在温和条件下的碱性水解(一般用稀氨水)得到结构ⅩⅢ硫醇;
B2)结构ⅩⅣ碘化物(IRFI 066)，是通过用碘化物、三苯膦和含氮杂环碱如咪唑于甲苯或其它相似溶剂中处理式Ⅺ化合物而得到;
B3)结构ⅩⅤ二酰基衍生物，是通过用适当的氯化物或酸酐在标准酯化条件下处理Ⅺ醇而得到。
产物B1和B2可随后将其5位酚式羟基酰化，分别得到结构ⅩⅥ和ⅩⅦ。具体地说，通过用琥珀酸酐在吡啶中于吡啶回流温度和惰性气氛下处理化合物Ⅻ〔其中R3＝CH3(IRFI 061)〕，可得到琥珀酸5-〔2-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-2，3-二氢-4，6，7-三甲基苯并呋喃基〕半酯(IRFI 042，结构式Ⅰ，R＝HO2COH2CH2CO-，R1＝-SCOCH3)。该化合物具有突出的粘液调节性质，且具有可观的体内游离基清除活性。
本发明还涉及式Ⅰ化合物作为粘液溶解和粘液调节药剂的用途。
例如，表Ⅰ给出下列化合物对小鼠体内粘液产生的影响2-(RS)-(2-羟乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 039)，琥珀酸2-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-2，3-二氢-4，6，7-三甲基-5-苯并呋喃基半酯(IRFI 042)，2-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 061)以及2-(RS)-(2-碘乙基)-2，3-羟基-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 066)。
表Ⅱ给出化合物IRFI 039和IRFI 042对兔子体内粘液产生的影响。
表Ⅲ给出化合物IRFI 042对鸽子气管一支气管上皮的纤毛运动的影响。
表Ⅳ给出与服用化合物IRFI 042和四氯化碳中毒后大鼠肝匀浆内脂肪过氧化物的量相关的结果。
表Ⅴ给出化合物IRFI 042在乙醇引起的损害之后的胃保护作用。
表Ⅰ小鼠体内的粘液产生采用Graziani等人描述的方法(I1 Farmaco，Ed.Pr.36，167，1981)，但有适当的改动。用体重在22-24克的雄性albino CD 1(Charles River)小鼠进行实验。计量腹膜内注入于支气管洗液中的红酚，将从处理后动物得到的数值与从对照组动物得到的数值进行比较。口服药物(胃探子)。以几种最著名的用于人体治疗的粘液溶解/粘液调节剂作为对比药剂。
表Ⅱ兔子体内粘液产生采用Scuri等人的方法(Pharm.Chem.Bull.119，191，1980)，用体重为3-3.5公斤的雄性HY(Charles River)兔进行实验。静脉内给药(耳静脉)，药物处理前4小时和处理后4小时收集气管-支气管粘液。选用一些最著名的用于人体治疗的粘液溶解/粘液调节剂作对比药剂。
表Ⅲ鸽子体内粘液纤毛清除用适当改进的Kubo等人的方法(Arzneim.Forsch.25，1028，1975)研究气管-支气管上皮的纤毛运动。用体重为500-700克的雄性和雌性White King鸽进行实验(Morini，S.Paolo d′Enza)。
暴露动物的气管后，在气管上沿纵向切开标记气管粘液。在粘液上施以极细的木炭颗粒，测量颗粒移动一定距离所需的时间。小心服用药物后，每隔5分钟测量一次炭颗粒的移动距离，共测量1小时。将这些数据与处理前得到的数据进行比较。
表Ⅳ脂肪过氧化活性用施用于大鼠肝匀浆的脂肪过氧化物的量来测定物质对四氯化碳产生的毒性的保护作用。这些量尤其证明所检测分子的抗氧化/游离基清除活性。用体重为100-200克的雄性Wister(Charles River)大鼠进行实验。
在通过CCl4+液态烃(1∶1)中毒之前半小时或1小时服用所研究的物质(2.5mg/kg口服)。中毒4小时后动物死亡，取出其肝并匀浆化。采用适当改进的硫代巴比土酸和malondialdehyde方法(Mirano等人，J.Chromatogr417，371，1987;Ohkawa等人，Anal，Biochem.95，357，1979;Wong等人，Clin.Chem.33，214，1987)将脂肪过氧化物计量后与匀浆混合。然后计算与未用药物处理的动物相比的变化百分率。
表Ⅴ乙醇的胃损害用Salim等人所述的方法(J.Charm.Pharmacol.39，553，1987)测量物质对由乙醇引起的胃损害的保护作用。用体重为120-150克的雄性albino Charles River大鼠进行实验。将动物置于代谢支架上，48小时不进食，然后口服药剂，半小时后口服40%乙醇(每只鼠1毫升)，引起胃损害。引起溃疡的处理1小时后，动物死亡，取出其胃，记录溃疡数。然后计算处理后的和未处理的动物的溃疡百分比。
因此，根据本发明，式Ⅰ的化合物可以用作治疗所有呼吸道疾病的粘液调节药物，所说的疾病特征在于存在呼吸道粘膜炎，分泌液粘度和数量增加(支气管炎、毛细支气管炎、慢性支气管炎、细支气管扩张和由哮喘引起的并发症，以及肺气肿、咽炎和急性和慢性气管炎、鼻炎和窦炎)。
式Ⅰ化合物的给药可以以含有标准的无毒药物赋形剂的剂型口服、皮肤表面给药、非肠道给药以及通过吸入或通过直肠给药。这里所用的“非肠道”一词是指通过皮下、静脉、肌肉或胸骨内注射或输注给药。含有有效成分的药物组合物可以是任何适于口服的形式，例如丸剂、水或油的悬浮液、可分散的粉剂或粒剂、硬或软的胶囊、糖浆或酏剂。用于口服给药的组合物可以含有一种或多种甜味剂或各种提供颜色的香味的添加剂，以及保存剂，所有上述添加剂的使用目的都是使药物组合物的外观更好或更易服用。
用于口服给药的剂型包括丸剂，其中使有效成分与无毒的药物可接受的赋形剂混合。所说的赋形剂可以是惰性稀释剂，例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;制粒剂或崩解剂，例如，小麦淀粉或藻酸;粘合剂，例如，淀粉、明胶;润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。
丸剂可以是无包复的或是用常规技术包复的，以延缓物质在胃肠道中的崩解和吸收速度，由此延长药物作用。
含水悬浮液一般含有有效成分和适当的赋形剂的混合物。所说的赋形剂可以是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮;和分散剂或润湿剂。另外，它们还可以含有一种或多种保存剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯;一种或多种着色剂;一种或多种香味剂;和一种或多种甜味剂。
油悬浮液可以通过将有效成分悬浮于植物油或矿物油来制备。这些悬浮液可以含有甜味剂或香味剂以使其味道更令人愉快。
可通过加水制成悬浮液的可分散粉剂和粒剂含有有效成分和分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种保存剂的混合物。
本发明的药物组合物还可以是水-油乳液形式。油相可以由植物油或矿物油代替。乳化剂可以是天然橡胶，例如，阿拉伯橡胶，或天然磷脂，例如卵磷脂或天然或合成脂肪酸酯。
糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖来制备。药物组合物可以是无菌的可注射的水或油悬浮液，该悬浮液可以通过已知技术用分散剂或润湿剂，以及已知悬浮剂来制备。所说的无菌可注射制剂可以是适用于非肠道使用的无毒性溶剂或稀释剂的无菌可注射溶液或悬浮液。
式Ⅰ化合物还可以通过直肠以栓剂形式给药。这些组合物可以通过将有效成分与适当的非刺激性赋形剂混合来制备。所用的赋形剂在室温下为固态，但在直肠温度下则变为液态。因此它在直肠中溶化，释放出药物。适用于制备这些栓剂的有聚乙烯甘油和可可黄油。可以制备各种乳油、软膏、明胶、溶液、悬浮液和其他适当的剂型供局部使用。
以下实施例用以说明本发明，但不构成对本发明的任何限制。
实施例12-(RS)-(2-羟乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 072)将2-(RS)-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸甲酯(38.5g，见意大利专利申请第21603A/88号)的350ml二甲基甲酰胺溶液加入到42.5g的碳酸钾和35.5g的苄基氯中。将得到的混合物在真空中于室温下搅拌48小时。该反应完成后，加水，并用乙酸乙酯进行萃取。将得的萃取液用水洗涤，干燥并在真空下蒸发。将得到的粗残余物用色谱柱(SiO2)提纯，得到37.7g的白色固体。
IR(KBr)1731cm-1(νCOOCH3)1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(5H，m)，5.3-4.8(1H，m)，4.7(2H，s)，3.7.(3H，s)，3.3-2.6(4H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)。
将得到的2-(RS)-(2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸甲酯溶解于250ml的无水四氢呋喃，并将其加入23g氢化锂铝在90ml无水四氢呋喃的悬浮液中。然后将得到的混合物在惰性气氛中搅拌30分钟，之后通过逐渐加入1N的盐酸来分解过量的氢化物。然后滤出无机氢氧化物并使其悬浮于乙醚中约15分钟，之后将滤液收集在一起，干燥并在真空下蒸出溶剂。将得到的33.5g粗产物用己烷结晶。
P.f.94-6[C;IR(KBr)3342cm-1(νOH);1H-NMR(CCl4)δ7.5-7.2(5H，m)，5.1-4.6(1H，m)，4.7(2H，s)，3.8(2H，t)，3.3-2.6(2H，m)，2.5(1H，s)，2.15(6H，s)，2.1(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)。
元素分析 C20H24O3(P.M.312.41)%C %H计算值76.89 7.74实测值77.22 7.82实施例22-(RS)-(2-羟乙基)-2，3-二氢-5-甲氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃将4.0g 2-(RS)-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃)乙酸溶解于16ml乙醇中。将1.8ml的硫酸二甲酯分成多份依次加入1.5g氢氧化钠在4.8ml水中的溶液中。最后，用208mg的氢氧化钠的1.6ml的水溶液进行烷基化。将得到的混合物在惰性气氛中回流4小时。冷却后，将该溶液酸化，并进行萃取。最后将有机相干燥和蒸发，将得到的5.0g粗产物用色谱法(SiO2)提纯。将由此得到的2-(RS)-(2，3-二氢-5-甲氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃)乙酸用实施例1中所述的同样程序还原为醇，得到一种白色固体。
P.f.74-76[C;IR(KBr)3382(νOH)，1239cm-1(νC-O-C);1H-NMR(CCl4)δ5.0-4.5(1H，m)，4.4(1H，s)，3.7(2H，t)，3.5(3H，s)，3.3-2.4(2H，m)，2.05(6H，s)，2.0(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)。
元素分析 C14H20O3(P.M.236.31)%C %H计算值71.16 8.53实测值71.06 8.65实施例32-(RS)-(2-羟乙基)-2，3-二氢-5-异丙氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃将5.9ml的偶氮二羧酸二异丙酯在2ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入到5.0g的2-(RS)-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸甲酯、2.3ml异丙醇和7.8g三苯膦在8ml二氯甲烷中的混合物中。在氮气氛中于室温下将该混合物搅拌一整夜。蒸发溶剂，将残余物用色谱柱(SiO2)提纯，得到4.2g2-(RS)-(2，3-二氢-5-异丙氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸甲酯。使用实施例1中所述的方法将由此得到的酯还原成醇，得到3.2g的产物。
P.f.80-2[C;IR(KBr)3368cm-1(νOH);1H-NMR(CCl4)δ5.0-4.5(1H，m)，4.4(1H，s)，4.1-3.4(3H，m)，3.3-2.5(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)，1.3(6H，d)。
元素分析 C16H24O3(P.M.264.36)%C %H计算值72.69 9.15实测值72.62 9.14实施例42-(RS)-(2-乙酰氧基乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃用0.3ml的乙酸酐处理150ml的2-(RS)-(2-羟乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃在0.6ml的吡啶中的溶液，将该混合物在真空及室温下搅拌6小时。用盐酸酸化后，用乙醚萃取该悬浮液。干燥和蒸发萃取液后，得到165mg的白色结晶固体。
P.f.80-82[C;
IR(KBr)1742cm-1(νAcO);1H-NMR(CCl4)δ7.4-7.1(5H，m)，5.0-4.6(1H，m)，4.6(2H，s)，4.2(2H，t)，3.4-2.6(2H，m)，2.2(3H，s)，2.1(3H，s)，2.0(6H，s)，2.0-1.8(2H，m)。
元素分析 C22H26O4(P.M.354.45)%C %H计算值74.55 7.39实测值74.51 7.43
实施例52-(RS)-(2-胺乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃盐酸盐将5.7ml的偶氮羧酸二异丙酯逐滴加入到6.0g 2-(RS)-(2-羟乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃、7.6g的三苯膦和3.1g邻苯二甲酰亚胺在35ml的无水四氢呋喃中的混合物中。加完后，使其冷却到室温并搅拌2小时。蒸发溶剂后，用色谱柱(SiO2)提纯残余物，得到8.0g的N-〔2-(2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基-2-苯并呋喃基〕乙基〕邻苯二甲酰亚胺。P.f.108-10〔C8IR(KBr)1772，1716cm-1(ro＝CNC＝O)。将由此得到的邻苯二甲酰亚胺溶解于50ml四氢呋喃和20ml无水乙醇的混合物中。逐滴加入3.2ml的水合肼，并使该混合物保持在回流下搅拌2小时。该混合物升温至室温后，滤出生成的邻苯二甲酰肼，并将滤液浓缩至约20ml。滤出另外生成的邻苯二甲酰肼，从滤液中蒸出溶剂后，用由HCl饱和的乙醚处理得到的残余物，以获得盐酸盐产物沉淀。在真空下过滤沉淀，得到4.0g的白色固体。
P.f.192-3[C;IR(KBr)3032cm-1(νNH3+);1H-NMR(CD3OD)δ7.5-7.2(5H，m)，4.7(2H，s)，3.4-2.7(4H，m)，2.4-2.2(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)。
元素分析 C20H26ClNO2(P.M.347.88)%C %H %N计算值69.05 7.53 4.03实测值69.00 7.43 4.25实施例6N-〔2-(2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕乙酰胺将2-(RS)-(2-胺乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃用实施例4中所述的同样方法乙酰化，由此得到一种白色固体。
P.f.138-9[C;IR(KBr)3285(νNH)，1648cm-1(νNHCO);1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(5H，m)，6.8(1H，t)，5.1-4.7(1H，m)，4.7(2H，s)，3.8-3.5 2H，m)，3.3-2.8(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)，1.8(3H，s)。
元素分析 C22H27NO3(P.M.353.46)%C %H %N计算值74.76 7.70 3.96实测值74.83 7.60 3.91
实施例7N-〔2-(2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺将2.85g 3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯在35ml氯仿中的溶液慢慢地加入3.85g 2-(RS)-(2-胺乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃在35ml氯仿和2.0ml三乙胺中的溶液中。室温下搅拌1小时后，加入1M的盐酸，分离出有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤，接着干燥和蒸发。将得到的4.42g产物(白色固体)通过乙醇/乙酸乙酯结晶提纯。
P.f.171-3[C;IR(KBr)3271(νN-H)，1684，1545cm-1(νCONH);1H-NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(5H，m)，7.0(2H，s)，6.8(1H，t)，5.1-4.7(1H，m)，4.7(2H，s)，3.8(9H，s)，3.8-3.4(2H，m)，3.2-2.7(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)，2.1-1.8(2H，m)。
元素分析 C30H35NO6(P.M.505.61)%C %H %N计算值71.27 6.98 2.77实测值71.11 6.90 2.73实施例82-(RS)-乙基-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃将105mg的对甲苯磺酰氯加入到156mg 2-(RS)-(2-羟乙基-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃在0.5ml吡啶中的0℃的溶液中。将反应混合物搅拌3小时，之后将其酸化和萃取，将有机萃取液干燥和蒸发，由此得到185mg的粗产物，然后用色谱柱(SiO2)提纯粗产物。得到153mg 2-〔2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基〕对甲苯磺酸乙基酯。IR(KBr)1359，1177cm-1(γ SO2)。将由此得到的产物溶解于2ml的无水四氢呋喃中，然后加入到45mg的氢化锂铝的5ml无水四氢呋喃悬浮液中。在惰性气氛下将该反应混合物搅拌30分钟。用实施例1中所述的相同方法进行该反应过程。得到1.82mg的白色固体。
P.f.65-7[CIR(KBr)1595(νC-C)，1237cm-1(νC-O-C);1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.1(5H，m)，4.8-4.4(1H，m)，4.7.(2H，s)，3.3-2.5(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)，1.9-1.5(2H，m)，1.0-(3H，t).
元素分析 C20H24O2(P.M.296.41)%C %H计算值81.04 8.16实测值80.89 8.09实施例9
2-(RS)-(2-溴乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃将含有0.8ml溴和15ml甲苯的溶液逐滴加入到含有4.0g 2-(RS)-(2-羟乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃、5.1g三苯膦和1.3g咪唑于70ml甲苯中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌15分钟，然后滤出咪唑＊溴化氢，并将滤液蒸发。将残余物用乙醚处理，得到一种三苯膦氧化物的沉淀，将该沉淀滤出。将残余物蒸发之后，得到7.7g的粗产物，再将该粗产物用色谱柱(SiO2)提纯，得到4.0g黄色固体。
P.f.66-68[C;IR(KBr)1549(νC-C)，1075cm-1(νC-O-C);1H-NMR(CDCl3)δ7.4-7.1(5H，m)，5.0-4.5(1H，m)，4.6(2H，s)，3.5(2H，t)，3.3-2.6(2H，m)，2.3-2.1(2H，m)，2.05(9H，s)。
元素分析 C20H23BrO2(P.M.375.30)%C %H计算值64.01 6.18实测值64.36 6.47实施例102-(RS)-(2-二乙基胺乙基-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃盐酸盐将含有122mg 2-(RS)-(2-溴乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃和1ml 二乙胺的溶液回流6小时。蒸去过量的二乙胺之后，将残余物用碳酸氢钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤、干燥和蒸发。之后用由盐酸饱和的乙醚处理残余物，沉淀出盐酸盐产物，得到100mg的白色固体。
P.f.164-66[C;IR(KBr)2646，2442(νNH+)，1079cm-1(νC-O-C);1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(5H，m)，5.1-4.7(1H，m)，4.7(2H，s)，3.5-2.7(8H，m)，2.5-2.3(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)，1.4(6H，t)。
元素分析 C24H34ClNO2(P.M.403.99).
%C %H %N元素分析 71.35 8.48 3.47实测值71.04 8.16 3.18实施例112-(RS)-〔2-(4-吗啉)乙基〕-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃盐酸盐将6.37g 2-(RS)-(2-溴乙基)-2，3-二氢-4，6，7-三甲基苯并呋喃溶解于100ml的热无水乙醇中。然后逐滴加入3.2ml的吗啉在7ml无水乙醇中的溶液。将得到的混合物在回流下搅拌10小时。蒸发溶剂后，将残余物用30ml的饱和碳酸氢钠溶液处理。使用乙醚来萃取，并将萃取液用水洗涤两次，再干燥和蒸发。用由HCl饱和的乙醚处理得到的残余物。然后在真空下过滤出沉淀(盐酸盐产物)，得到5.05g白色固体。
P.f.196-8[C;IR(KBr)2600cm-1(νNH+);1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(5H，s)，5.1-4.5(1H，m)，4.7(2H，s)，4.3-4.8(4H，m)，3.5-2.6(8H，m)，2.4-2.2(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)。
元素分析 C24H32ClNO3(P.M.417.97)%C %H %N计算值68.97 7.72 3.35实测值68.49 7.63 3.09实施例122-(RS)-〔2-(4-甲基-1-哌嗪)乙基〕-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃将2.5g的2-(RS)-(2-溴乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃溶解于80ml热的无水乙醇中，之后逐滴加入1.7ml 1-甲基哌嗪，并将溶液回流搅拌8小时。蒸出溶剂后，将得到的残余物用20ml饱和碳酸氢钠溶液处理，并用乙醚进行萃取。将有机萃取液用水洗涤两次，之后干燥和蒸发，得到2.2g的白色固体。
P.f.68-71[C;IR(KBr)1456cm-1(δSCH2);1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(5H，m)，5.1-4.5(1H，m)，4.7(2H，s)，3.4-2.7(2H，m)，2.7-2.3(10H，m)，2.25(3H，s)，2.15(6H，s)，2.1(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)。
元素分析 C25H34N2O2(P.M.394.56)%C %H %N计算值76.10 8.69 7.10实测值75.90 8.55 6.90实施例132-〔2，3-二氢-5-甲氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基〕乙基-2-硫-2-噻唑啉盐酸盐(IRFI 074)依次将1.74ml的1，8-二氮双环〔5，4，0〕十一碳-7-烯(1，5-5)(DBU)和2.91g的2-(RS)-(2-溴乙基)-2，3-二氢-5-甲氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃加入1.28g的2-巯基-2-噻唑啉在30ml苯中的溶液中。在室温下将得到的混合物搅拌2小时。过滤出DBU＊HBr之后，蒸发滤液，并用色谱法(SiO2)提纯粗产物，得到2.83g油状物，将其用HCl醚处理进行盐化。在真空下过滤沉淀产生2.72g产物。
P.f.169-71[C;IR(KBr)1570(νC-C)，1084cm-1(νC-O-C);1H-NMR(CDCl3)δ5.1-4.7(1H，m)，4.4(2H，t)，3.9-4.4(4H，m)，3.6(3H，s)，3.2-2.5(2H，m)，2.3-2.1(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)。
实施例142-〔(2，3-二氢-5-甲氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)〕乙基硫-2-嘧啶将0.06ml的DBU和120mg2-(RS)-(2-溴乙基)-2，3-二氢-5-甲氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃的溶液依次加入到40mg2-巯基嘧啶在1ml苯中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，滤出DBU＊HBr，并将滤液用水洗涤、干燥和蒸发。用色谱柱(SiO2)提纯得到的残余物，得到112mg透明的油状物。
IR(liquid film)1080cm-1(νC-O-C);1H-NMR(CDCl3)δ8.5(2H，d)，6.9(1H，t)，5.1-4.6(1H，m)，3.8(3H，s)，3.3(2H，t)，3.2-2.6(2H，m)，2.1(5H，s)，2.05(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)。
元素分析 C18H22N2O2S(P.M.330.45)%C %H %N计算值65.42 6.71 8.48实测值65.35 6.67 8.45
实施例152-(RS)-(2-乙酰氧基乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃将150ml含有5%钯的碳加入到1.8g的2-(RS)-(2-乙酰氧基乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃在25ml无水乙醇中的溶液中。使该溶液保持在室温和50PSi的氢气压力下1小时。用硅藻土滤出催化剂之后，蒸出溶剂，得到1.3g的白色固体。
P.f.90-2[C;(IR)(KBr)3389(νOH)，1738cm-1(νCOCH3);1H-NMR(CDCl3);δ5.1-4.6(1H，m)，4.2(2H，t)，3.3-2.7(2H，m)2.2(3H，s)，2.05(6H，s)，2.0(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)。
元素分析 C15H20O4(P.M.264.32)%C %H计算值68.16 7.63实测值68.12 7.65实施例162-(RS)-(2-胺乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4-6，7-三甲基苯并呋喃盐酸盐使用实施例15中所述的同样方法进行2-(RS)-(2-胺乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃盐酸盐的脱苄基反应，得到一种白色固体。
P.f.198-99[C;IR(KBr)3410(νOH)，3059cm-1(νNH3+);1H-NMR(D2O)δ3.4-2.7(4H，m)，2.3-2.1(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)。
元素分析 C13H20ClNO2(P.M.257.76)%C %H %N计算值60.58 7.82 5.43实测值60.32 7.91 5.39实施例17N-〔2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕乙酰胺用实施例15中所述的相同方法进行N-〔2-(2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕乙酰胺的脱苄基反应，得到一种白色固体。
P.f.142-3[C;IR(KBr)3387(νOH)，1661cm-1(νNHCO);1H-NMR(CD3OD)δ3.5-2.8(4H，m)，2.1(6H，s)，2.05(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)，1.8(3H，s)。
元素分析 C15H21NO3(P.M.263.34)%C %H %N计算值68.41 8.04 5.32实测值68.20 8.15 5.29实施例18N-〔2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺用实施例15中所述的相同方法进行N-〔2-(2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的脱苄基反应，得到一种白色固体。
P.f.172-4[C;IR(KBr)3399(νOH)，1679cm-1(νCONH);1H-NMR(CD3OD)δ7.0(2H，s)，3.8(9H，s)，3.8-3.4(2H，m)，3.3-2.7(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(2H，m)，2.05(3H，s)。
元素分析 C23H29NO6(P.M.415.49)%C %H %N计算值66.49 7.03 3.37实测值66.37 7.09 3.28实施例19
2-(RS)-乙基-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃用实施例15中所述的同样方法进行2-(RS)-乙基-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃的脱苄基反应，得到一种白色固体。
P.f.73-75[C;IR(KBr)3378cm-1(νOH);1H-NMR(CDCl3δ4.9-4.5(1H，m)，4.2(1H，s)，3.3-2.7(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)，1.8-1.5(2H，m)，1.1(3H，t)。
元素分析 C13H18O2(P.M.206.28)%C %H计算值75.69 8.79实测值75.66 8.72实施例202-(RS)-(2-二甲基胺乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃盐酸盐用实施例15中所述的相同方法进行2-(RS)-(2-二甲基胺乙基)-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃盐酸盐的脱苄基反应，得到一种白色固体。
P.f.171-3[C;IR(KBr)3406(νOH)，2651，2438cm-1(νNH+);1H-NMR(CD3OD)δ3.5-2.7(8H，m)，2.5-2.2(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)，1.4(6H，t)。
元素分析 C17H28ClNO2(P.M.313.87)%C %H %N计算值65.05 8.99 4.46实测值64.89 9.08 4.40实施例212-(RS)-〔2-(4-吗啉)乙基〕-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃盐酸盐用实施例15中所述的方法进行2-(RS)-〔2-(4-吗啉)乙基〕-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃的脱苄基反应。得到的白色固体可以用HCl饱和醚进行盐化。
P.f.205-6[C;IR(KBr)3389(νOH)，2612cm-1(νNH+);1H-NMR(CD3OD)δ4.3-3.8(4H，m)，3.6-2.7(8H，m)，2.5-2.2(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)。
元素分析 C17H26ClNO3(P.M.327.85)%C %H %N计算值62.28 7.99 4.27实测值62.08 8.08 4.19
实施例222-(RS)-〔2-(1-甲基-4-哌嗪)乙基〕-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃用实施例15中所述的方法使2-(RS)-〔2-(1-甲基-4-哌嗪)乙基〕-2，3-二氢-5-苄氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃脱苄基，得到一种白色固体。
P.f.76-8[C;IR(KBr)3391cm-1(νOH);1H-NMR(CDCl3)δ5.1-4.5(1H，m)，4.3(1H，s)，3.5-2.7(2H，m)，2.7-2.3(10H，m)，2.25(3H，s)，2.1(6H，s)，2.05(3H，s)，2.01-1.8(2H，m)。
元素分析 C18H28N2O2(P.M.304.43)%C %H %N计算值71.02 9.27 9.20实测值70.95 9.15 9.18实施例235-〔2-(RS)-(2-乙酰氧基乙基)-2，3-二氢-4，6，7-三甲基苯并呋喃基〕丁酸酯将0.7ml的吡啶和0.9ml的丁酰氯逐滴加入到2.0g的2-(RS)-(2-乙酰氧基乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃在8ml的无水四氢呋喃中形成的溶液中。在室温下搅拌1小时后，将形成的吡啶盐酸盐滤出。蒸发后，将滤液用1N的盐酸处理，再用乙醚进行萃取。将得到的萃取液干燥和蒸发。将得到的残余物用苯进行结晶，得到2.1g的白色固体。
P.f.69-71[C;IR(KBr)1729(νCOOR)，1756cm-1(νCOOAr);1H-NMR(CDCl3)δ5.1-4.5(1H，m)，4.2(2H，t)，3.3-2.7(2H，m)，2.4(2H，t)，2.15(6H，s)，2.1(3H，s)，2.0-1.6(4H，m)，1.1(3H，t)。
元素分析 C19H26O5(P.M.334.41)%C %H计算值68.24 7.84实测值68.23 7.86实施例24琥珀酸-〔5-(2-(RS)-(2-乙酰胺基乙基)-2，3-二氢-4，6，7-三甲基苯并呋喃基〕酯将2.6g的N-〔2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕乙酰胺和2.0g的琥珀酸酐在15ml吡啶中形成的混合物在惰性气氛中回流4小时。冷却后，将得到的溶液酸化并用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤后，将有机相用8%的碳酸氢钠溶液再萃取。将水相酸化后，将得到的悬浮液再次萃取。将最后的萃取液干燥和蒸发，用色谱柱(SiO2)提纯残余物。得到3.1g白色固体。
P.f.118-20[C;IR(KBr)1751(νCOOAr)，1716(νCOOH)，1661cm-1(νCONH);1H-NMR(CDCl3)δ5.1-4.5(1H，m)，3.7-2.6(8H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)，1.8(3H，s)。
元素分析 C19H25NO6(P.M.363.41)%C %H %N计算值62.80 6.93 3.85实测值62.73 6.96 3.85实施例252-(RS)-(2-羟乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 039)用实施例1中所述的方法将2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃)乙酸还原成醇。将得到的粗产物用苯结晶。
P.f.123-5[C;IR(KBr)3284(νOH)，1005cm-1(νC-O);1H-NMR(CD3OD)δ5.1-4.4(2H，m)，3.7(2H，t)，3.3-2.6(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)，1.85(2H，m)。
元素分析 C13H18O3(P.M.222.28)%C %H计算值70.24 8.16实测值69.99 8.23
实施例262-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 061)将17.3g的三苯膦于150ml的无水四氢呋喃中的溶液冷却到0℃。搅拌后，将9.8g的2-(RS)-(2-羟乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃和4.7ml的硫代乙酸在60ml四氢呋喃中形成的0℃溶液逐滴加入到上述混合物中。在0℃下放置1小时，在室温下放置2小时后，在真空下将该混合物蒸发，并将产物用色谱柱(SiO2)提纯。用己烷结晶后，得到10.7g的白色晶体。
P.f.89.5-91.5[C;IR(KBr)3406(νOH)，1686cm-1(νSCOCH3);1H-NMR(CDCl3)δ5.1-4.5(2H，m)，3.4-2.6 4H，m)，2.3(3H，s)，2.1(9H，s)，1.9(2H，m)。
%C %H计算值64.26 7.19实测值64.29 7.30实施例272-(RS)-(2-巯乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃将5.1g的2-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃于90ml丙酮中的溶液在氮气气氛下用20ml25%的NH3溶液处理，并搅拌16小时。酸化后，将该混合物用乙酸乙酯萃取，并将萃取液干燥和蒸发。得到4.3g的白色固体，再用苯将该白色固体结晶。
P.f.163-165[C;IR(KBr)3351(νOH)，1237cm-1(νAr-O-CH);1H-NMR(DMSO-d6)δ5.1-4.4(1H，m)，3.5(1H，sb)，3.2-2.6(4H，m)，2.1(2H，m)，2.0(6H，s)，1.95(3H，s)，1.2(1H，m)。
%C %H计算值65.51 7.61实测值65.53 7.45实施例282-(RS)-(2-碘乙基)-2，3-二氢-5-羟基-46，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 066)将4.4g的碘加入到3.1g的2-(RS)-2-羟乙基-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃、5.5g三苯膦和1.4g咪唑在60ml甲苯中形成的混合物中。将该混合物在60℃下搅拌3小时。然后滤出咪唑＊溴化氢，并将滤液蒸发。用色谱柱(SiO2)提纯后，得到3.0g白色固体。
P.f.96-7[C;IR(KBr)3403(νOH)，1195cm-1(w CH2I);1H-HMR(CCl4)δ4.9-4.4(1H，m)，4.0(1H，s)，3.2(2H，t)，3.0-2.5(2H，m)，2.2(2H，m)，2.1(9H，s)。
元素分析 C13H17IO2%C %H计算值47.00 5.16实测值46.98 5.14实施例292-(RS)-(2-乙酰氧乙基)-2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃用实施例4中所述的方法，将2-(RS)-(2-羟乙基)-2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃乙酰化。得到的油状物缓慢结晶。
IR(liquid film)1758(νAcOAr)，1741cm-1(νAcOR);1H-NMR(CCl4)δ5.0-4.5(1H，m)，4.2(2H，t)，3.4-2.7(2H，m)，2.2(3H，s)，2.1(3H，s)，2.0(6H，s)，1.9(3H，s)，1.9-1.7(2H，m)。
元素分析 C17H22O5(P.M.306.36)%C %H计算值66.65 7.24实测值66.63 7.40
实施例30琥珀酸-5-(2，3-二氢-2-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-4，6，7-三甲基苯并呋喃)酯(IRFI 042)将11.4g2-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃和8.1g的琥珀酸酐在60ml吡啶中形成的混合物在氮气氛中回流4小时。冷却后，将得到的溶液用HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤后再用8%的NaHCO3溶液萃取。将水相酸化处理后，再用乙酸乙酯进行萃取，再将粗产物用色谱柱(SiO2)提纯。用EtOH/H2O结晶后，得到8.9g白色固体结晶。
P.f.102-4[C;IR(KBr)1747(νRCOOAr)，1710(νCOOH)，1693cm-1(νSCOCH3)δ5.1-4.5(1H，m)，3.6-2.6(8H，m)，2.3(3H，s)，2.1(3H，s)，1.95(6H，s)，1.8(2H，m)。
元素分析 C19H24O6S(P.M.380.45)%C %H计算值59.98 6.36实测值59.99 6.37实施例312-(RS)-(2-碘乙基)-2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃用实施例4中所述的方法将2-(RS)-(2-碘乙基)-2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃乙酰基化。得到的产物为一种白色固体。
P.f.89-90[C;IR(KBr)1748cm-1(νAcO);1H-NMR(CCl4)δ5.0-4.5(1H，m)，3.2(2H，t)，3.1-2.6(2H，m)，2.3(3H，s)，2.2-2.1(2H，m)，2.1(6H，s)，2.05(3H，s)。
元素分析 C15H19IO3(P.M.374.21)%C %H计算值48.14 5.12实测值48.18 5.08
权利要求
1.具有下式的化合物
或其药用盐，其中R为-氢；-具有1-6个碳原子的直链或支链烷基；-苄基；-COR2脂族酰基，其中R2为具有0-6个碳原子的直链或支链烷基，特别是乙酰基；-二羧酸的半酰基，特别是琥珀酸半酰基；R1为-氢；-羟基；--OCOR2酰氧基，其中R2为低级烷基，特别是甲基；-巯基；--SR4硫酯基，其中R4为杂环残基，特别是2-噻唑啉基和2-嘧啶基；-一SCOR3酰硫基，其中R3的定义如上所述；-伯胺基；--NR5R6二烷基胺基，其中R5和R6为低级烷基或形成饱和杂环，特别是吗啉和N-甲基哌嗪；-NHCOR7仲酰胺，其中R7为低级烷残基或芳烷残基，特别是甲基和3，4，5-三甲氧苯基；-卤素，特别是溴或碘。
2.制备式Ⅰ化合物(其中R为烷基或苄基，R1为羟基)的方法，该方法中采用2-(RS)-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸，并按下述步骤进行a)用一种已知方法将5位羟基烷基化，例如用二烷基硫酸酯于碱溶液中处理或用烷基卤化物于有机溶剂(如二甲基甲酰胺)中进行处理，或再用三苯膦、偶氮二羧酸二烷基酯和适当的醇于有机溶剂(如四氢呋喃)中处理;b)用适当的羧酸还原剂(如氢化锂铝)于醚溶剂(如四氢呋喃)中还原得到的化合物。
3.制备式Ⅰ化合物〔其中R为烷基或苄基，R1为-OCOR3基团(其中R3为低级烷基)〕的方法，在该方法中，通过用R3COOH酸的活性衍生物处理将权利要求2化合物酰化，如果可能，在有机碱如吡啶的存在下进行上述酰化。
4.制备式Ⅰ化合物(其中R为烷基或苄基，R1为伯胺基)的方法，该方法包括a)通过用三苯膦邻苯二甲酰亚胺或偶氮二羧酸二烷基酯于有机溶剂(如四氢呋喃)中处理权利要求2化合物制备适当N-取代的邻苯二甲酰亚胺;b)通过用水合肼于一种或多种有机溶剂(如乙醇和四氢呋喃)中，于溶剂的回流温度下处理上述N-取代的邻苯二甲酰亚胺使伯胺游离出来。
5.制备式Ⅰ化合物〔其中R为烷基或苄基，R1为仲胺基NHCOR7(其中R7的定义与上述相同)〕的方法，在该方法中，用酸R7COOH的活性衍生物于惰性有机溶剂如氯仿中酰化权利要求4的化合物，如果可能，上述酰化过程在有机碱如三乙胺的存在下进行。
6.制备式Ⅰ化合物(其中R为烷基或苄基，R1为氢)的方法，在该方法中，用适宜的磺酰氯(如对甲苯磺酰氯)于碱性有机溶剂(如吡啶)中处理权利要求2的化合物，再用适宜的氢化物(如氢化锂铝)于惰性有机溶剂如四氢呋喃中处理得到的磺酸酯。
7.制备式Ⅰ化合物(其中R为烷基或苄基，R1为溴或碘)的方方法，在该方法中，用溴或碘、三苯膦及含氮杂环碱如咪唑于惰性有机溶剂(如甲苯)中处理权利要求2化合物;或用卤化剂(如三溴化磷)于适宜的有机溶剂(如苯)中处理权利要求2化合物。
8.制备式Ⅰ化合物〔其中R为烷基或苄基，R1为-SR4基(其中R4为杂环残基，特别是2-噻唑啉基和2-嘧啶基)〕，在该方法中，用适宜的巯基杂环化合物(特别是2-噻唑啉-2-硫醇和2-巯基嘧啶)于双环脒〔如1，8-二氮双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)〕的存在下在惰性有机溶剂(如苯或甲苯)中处理权利要求7化合物。
9.制备式Ⅰ化合物〔其中R为烷基或苄基，R1为二烷基胺基NR5R6(其中R5和R6为低级烷基，特别是乙基，或形成饱和杂环，特别是吗啉或N-甲基哌嗪)〕的方法，在该方法中，用适宜的二烷基胺或适宜的饱和含氮杂环化合物于有机溶剂如乙醇中，在溶剂的回流温度下用适宜的时间处理权利要求6化合物。
10.制备式Ⅰ化合物(其中R为氢，R1为权利要求3，4，5，6和9中的定义中的一种)的方法，在该方法中，用加压氢气在催化剂(如披钯炭)的存在下用适宜的时间处理式Ⅰ化合物(其中R为苄基，R1的定义与上述权利要求相同)的溶液(如乙醇溶液)。
11.制备式Ⅰ化合物〔其中R为低级酰基-COR2(其中R2的定义如上所述)或二羧酸半酰基，R1为权利要求3，5，6，8，9和10中的定义中的一种〕的方法，在该方法中，用适宜酸的活性衍生物(特别是乙酸酐或琥珀酸酐)处理式Ⅰ化合物〔R为氢，R1为-OCOR3、-NH2、-NHCOR7、-H、-SR4或-NR5R6(其中R3、R4、R5、R6和R7的定义同上)中的一种〕使其酰化，如果可能，上述酰化过程在有机碱如吡啶的存在下进行。
12.制备式Ⅰ化合物〔其中R＝H，R1＝OH(IRFI 039)〕的方法，在该方法中，用一种已知的羧酸还原剂(特别是氢化锂铝)于醚溶剂(如四氢呋喃)中还原2-(RS)-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基苯并呋喃)乙酸(IRFI005)。
13.制备式Ⅰ化合物〔其中R＝H，R1＝SCOR3(其中R3为低级烷基，特别是甲基)〕的方法，在该方法中，用三苯膦、偶氮二羧酸二烷基酯和适宜的硫代酸R3COSH于惰性溶剂(如四氢呋喃)中处理权利要求12化合物。
14.制备式Ⅰ化合物(其中R＝H，R1＝SH)的方法，在该方法中，用适宜的弱碱(如稀氨水)(其中加有有机溶剂如丙酮)于惰性气氛下水解权利要求13所述的硫酯。
15.制备式Ⅰ化合物〔其中R＝H，R1＝I(IRFI 066)〕的方法，在该方法中，用碘、三苯膦和含氮杂环碱(如咪唑)于有机溶剂(如甲苯)中处理权利要求12的化合物。
16.制备式Ⅰ化合物〔其中R＝COR2，R1＝OCOR3(R3的定义同上)〕的方法，在该方法中，用适宜羧酸的活性衍生物酰化权利要求12化合物，如果可能，上述酰化过程在有机碱(如吡啶)的存在下进行。
17.制备式Ⅰ化合物〔其中R为低级酰基-COR2(其中R2的定义同上)或二羧酸的半酰基，特别是琥珀酸半酰基，R1为-SCOR3基(R3为低级烷基，特别是甲基)〕的方法，在该方法中，用适宜羧酸的活性衍生物酰化权利要求13化合物;具体地说，当R为琥珀酸半酰基时，用琥珀酸酐于吡啶中在吡啶的回流温度下及惰性气氛中酰化适宜的时间。
18.制备式Ⅰ化合物〔其中R为低级酰基-COR2(其中R2的定义同上)，R1为碘〕的方法，在该方法中，用适宜羧酸的活性衍生物处理权利要求15化合物，如果可能，上述处理过程在有机碱(如吡啶)的存在下进行。
19.具有抗氧化游离基消除及粘液调节活性的药物组合物，其特征在于该组合物含有权利要求1的化合物。
20.根据权利要求19的药物组合物，该组合物以溶液、糖浆、片剂、胶囊剂、膏剂及栓剂的形式存在。
全文摘要
本发明涉及新的2，3-二氢-5-氧-4，6，7-三甲基苯并呋喃的2-(RS)-衍生物及其合成方法。该化合物具有粘液调节和抗局部缺血的性质，可作为抗氧化和游离基清除药剂。
文档编号A61K31/00GK1049499SQ9010700
公开日1991年2月27日 申请日期1990年8月18日 优先权日1989年8月18日
发明者马利奥·布鲁法尼, 丝·瑟喀利, 帕·德微利丝, 帕·加尼笛, 阿·皮萨诺, 露·思库里, 瑟·扎纳里利 申请人:韦斯卡玛生物工业化学药物合股公司