噻唑衍生物，制备它们的方法，以及含有它们的药用组合物的制作方法

专利名称：：噻唑衍生物，制备它们的方法，以及含有它们的药用组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的噻唑衍生物。更具体地说，本发明涉及具有药理活性的新的噻唑衍生物及其药学上适用的盐，制备它们的方法，以及含有它们的药用组合物和应用它们的方法。因此，本发明的一个目的是提供新的、有用的噻唑衍生物及其药学上适用的盐。本发明的另一目的是提供制备上述噻唑衍生物及其药学上适用盐的方法。本发明的又一目的是提供含有上述噻唑衍生物及其药学上适用盐的药用组合物。本发明的再一目的是提供应用上述噻唑衍生物或其药学上适用的盐治疗人和动物的风湿病、肾炎、血小板减少症、肿瘤或抗肿瘤剂副作用的方法。本发明的目的物噻唑衍生物是新的，并且可以用下式通式(I)表示其中R1为氢或为可以用卤素取代的酰基，R2为氢、低级烷基、羟基(低级)烷基、卤素或羧基，A为-CH2-、-CO-、-C(＝NOR4)-(这里R4为低级烷基)、或(这里m为零、1或2)，R3为可以由卤素、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基或酰氨基取代的芳基；或者为可以由低级烷基、氨基、羟基或卤代(低级)烷基取代的含氮不饱和的杂环基团。本发明的目的化合物(I)可以用下述方法制备。方法1方法2方法3方法4方法5方法6方法7方法8方法9方法10方法11其中R1、R2、R3、R4和A的定义分别同上，R5为可以由卤素取代的酰基，R6为酰氨基，X为卤素，l为零或1，n为零或1，q为1或2，条件是当n为1时，q为2。一类起始化合物〔II〕可以按下述方法制备。方法A其中R1和X的定义分别同上，R7为低级烷基或羟基(低级)烷基。下面详细叙述本说明书以上和以下叙述中包括在本发明范围内的各种定义的合适实例和说明。除非另有说明，否则术语“低级”是指含1～6个碳原子，合适的“低级烷基”可以是直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基异丁基、叔丁基、戊基、己基等。在术语“羟基(低级)烷基”和“卤代(低级)烷基”中“低级烷基”部分的合适实例可以用以上列举的实例来表示。合适的“卤代(低级)烷基”可以包括“一卤代(低级)烷基”(如氯甲基、溴甲基、氟甲基等)，“二卤代(低级)烷基”(如二氯甲基、二溴甲基、二氟甲基等)，以及“三卤代(低级)烷基”(如三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、三氟乙基等)等。合适的“低级烷氧基”可以包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。合适的“卤素”可以包括氟、氯、溴和碘。“芳基”合适的实例可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、萘基等。合适的酰基可以包括脂肪族酰基、芳香族酰基和芳基取代的脂肪族酰基。脂肪族酰基可以包括饱和或不饱和的无环酰基或环状酰基，例如低级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等)，低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)，低级链烷磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等)，低级链烯酰基(如丙烯酰基、异丁烯酰基、丁烯酰基等)，氨基甲酰基等。芳香族酰基可以包括芳酰基(如苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基等)等。芳基取代的脂肪族酰基可以包括芳基(低级)链烷酰基，例如苯基(低级)链烷酰基(如苯乙酰基、苯丙酰基、苯己酰基等)，芳基(低级)烷氧基羰基，例如苯基(低级)烷氧基羰基(如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)，苯氧基(低级)链烷酰基(如苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等)等。在术语“酰氨基”中“酰基”部分的合适实例可以用以上列举的实例来表示。合适的“含氮不饱和杂环基团”可以是至少含一个氮原子的不饱和杂环基团，可以包括单环或多环杂环基团，较好的杂环基团可以是含1～4个氮原子的三元～六元不饱和的单杂环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等，含1～5个氮原子的不饱和稠杂环基团，例如吲哚基、异氮杂茚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(如四唑并〔1，5-b〕哒嗪基等)等；含1～2个氧原子和1～3个氮原子的三元～六元不饱和的单杂环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑等)等；含1～2个氧原子和1～3个氮原子的不饱和稠杂环基团(如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等)；含1～2个硫原子和1～3个氮原子的三元～六元不饱和的单杂环基团，例如噻唑基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；含1～2个硫原子和1～3个氮原子的不饱和稠杂环基团，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。上述“杂环基团”可以有1～4个取代基(如以上所列举的低级烷基)。目的化合物〔I〕的药学上适用的盐是常用的无毒性的盐，包括有机酸盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)，无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，与氨基酸(如精氨酸、谷氨酸、鸟氨酸等)形成的盐，金属盐。例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)，铵盐，有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′二苄基乙二胺盐等)等。在这方面，要注意的是化合物〔Ia〕～〔Ip〕包括在化合物〔I〕的范围内，因此上述化合物〔Ia〕～〔Ip〕合适的盐可以用以上列举的目的化合物〔I〕的盐来表示。下面详细叙述制备目的化合物〔I〕或其盐的方法。方法1使化合物〔Ia〕或其盐脱酰基，可以制得目的化合物〔Ib〕或其盐。脱酰基反应合适的方法可以包括一般的方法，例如水解等。水解最好在酸存在下进行。合适的酸可以是无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸等)，有机酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)，酸性离子交换树脂等。在该反应中如果应用有机酸(如三氟乙酸和对甲苯磺酸)，那么反应最好在阳离子捕集试剂(如苯甲醚)存在下进行。按照需要脱去的酰基的种类，选择适用于上述水解的酸。水解通常在对反应无有害影响的普通溶剂(如水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷或它们的混合液)中进行，此外，当上述酸为液体时，它们也可以用作为溶剂。水解反应的温度不是严格的，该反应通常在冷却下、于室温或在加热下进行。在该方法中，当起始化合物〔Ia〕或其盐的R3为酰氨基时，该基团也被转变成氨基。方法2使化合物〔II〕或其盐与化合物〔III〕或其盐反应，可以制得目的化合物〔Ic〕或其盐。化合物〔II〕和〔III〕合适的盐可以与以上所列举的目的化合物〔I〕的碱基盐相同。反应通常在溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺中进行，或者在对该反应无有害影响的任何其他有机溶剂中进行。如果在上述反应中应用化合物〔III〕的游离形式，那么反应最好在下述普通碱中进行例如碱金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等)，碱土金属氢化物(如氢化钙、氢化镁等)，碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)，碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，碱金属氟化物(如氟化钾、氟化铯等)，碱金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)，三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)，甲基吡啶，1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯，1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷，1，5-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳烯-5或其它类似物。反应温度不是严格的，反应通常在室温或于冷却、温热或加热下进行。将化合物〔Id〕或其盐还原，可以制得目的化合物〔Ie〕或其盐。可以按普通的方式进行还原，即化学还原或催化还原。用于化学还原的合适的还原剂是金属(如锡、锌、铁等)和氯化铵或碱(如氨、氢氧化钠等)组成的组合物，金属(如锡、锌、铁等)或金属化合物(如氯化铬、氯化亚锡、乙酸铬等)和有机或无机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)组成的组合物，碱金属硼氢化物(如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾等)，碱金属氰基硼氢化物(如氰基硼氢化钠等)，或碱金属氢化铝(如氢化铝锂等)或其它类似物。用于催化还原的合适的催化剂是常用的催化剂，例如铂催化剂(如铂薄片、海绵状铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等)，钯催化剂(如钯碳、胶态钯、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡等)，镍催化剂(如还原镍、氧化镍、阮内镍等)，钴催化剂(如还原钴、阮内钴等)，铁催化剂(如还原铁、阮内铁等)，铜催化剂(如还原铜、阮内铜、Ullman铜等)或其它类似物。上述还原作用通常在溶剂例如水，醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)，乙酸，二噁烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中进行，或者在对该反应无有害影响的任何其他有机溶剂中进行，或者在它们的混合液中进行。如果上述还原剂为液体，那么它也可以用作为溶剂。该反应最好在冷却～温热或加热下进行。方法4使化合物〔If〕或其盐进行氧化，可以制得化合物〔Ig〕或其盐。可以按通常的方式用普通的氧化剂进行该方法中的氧化作用，所用氧化剂可以将-S-基团氧化成-SO-或-SO2-基团，或者将-SO-基团氧化成-SO2-基团。上述氧化剂合适的实例有无机过酸或其盐(如过碘酸、过硫酸等，或者其钠盐或钾盐)，有机过酸或其盐(如过苯甲酸、3-氯过苯甲酸、过甲酸、过乙酸、氯过乙酸、三氟过乙酸等，或者其钠盐或钾盐)，臭氧，过氧化氢，尿素-过氧化氢等。该反应最好在含有周期表中Vb族和VIb族金属的化合物〔例如钨酸、钼酸、钒酸等，或者它们与碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如钙、镁等)形成的盐，或铵盐等〕存在下进行，或者在五氧化二钒存在下进行。氧化作用通常在溶剂例如水、乙酸、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺中进行，或者在对该反应无有害影响的任何其他溶剂中进行。对反应温度没有具体的限制，该反应通常在室温或冷却下进行。方法5将化合物〔Ih〕或其盐氧化，可以制得目的化合物〔Ii〕或其盐。合适的氧化剂可以包括次氯酸盐类化合物(如叔丁基次氯酸盐等)，高锰酸盐(如高锰酸钾等)，或任何其他常用的氧化剂。该反应通常在溶剂例如水、乙酸、乙醚、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中进行，或者在对该反应无有害影响的任何其他有机溶剂中进行，或者在它们的混合液中进行。如果上述酸为液体，那么它也可以用作为溶剂。该反应可以在冷却～温热或加热下进行。方法6将化合物〔Ij〕或其盐卤化，可以制得目的化合物〔Ik〕或其盐。该反应合适的卤化剂可以包括常用的卤化剂，例如卤素(如氯、溴、碘等)，硫酰卤(如硫酰氯、硫酰溴等)，N-卤代琥珀酰亚胺(如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等)，过卤化吡啶氢卤化物(如过溴化吡啶氢溴化物、过氯化吡啶氢氯化物等)，过卤化季铵盐(如过溴化苯基三甲铵基)，ω-三卤苯乙酮(如ω-三溴苯乙酮等)，溴化铜或溴化钾，二氯氧化硒或其它类似物。可以按照所用起始化合物〔Ij〕的类型选择上述卤化剂。该反应通常在常用溶剂例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、乙酸、卤化氢(如溴化氢、氯化氢等)与乙酸的混合物、水、二甲基甲酰胺等中进行。反应温度不是严格的，反应通常在冷却下、于室温或温热或加热下进行。方法7将化合物〔Ib〕或其氨基活性衍生物或它们的盐进行酰化，制得目的化合物〔Ia〕或其盐。化合物〔Ib〕合适的氨基活性衍生物包括在酰胺作用中常用的衍生物，例如由化合物〔Ib〕与羰基化合物反应生成的席夫氏碱类型亚氨基或其互变异构的烯胺类型异构体，由化合物〔Ib〕与甲硅烷基化合物(如三甲基甲硅烷基乙酰胺、双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或其它类似物)反应生成的甲硅烷基衍生物，由化合物〔Ib〕与三氯化磷或光气等反应生成的衍生物等。在该反应中用的合适的酰化剂包括有机酸，例如链烷酸(如甲酸、乙酸、丙酸等)，可以带有卤素的芳烃羧酸(如苯甲酸、甲苯羧酸等)，低级链烷磺酸(如甲磺酸等)，可以带有卤素的芳基异氰酸酯(如苯基异氰酸酯等)以及它们的活性衍生物。合适的活性衍生物可以是一般的衍生物，例如酰卤(如酰基氯、酰基溴等)，酰基叠氮，酸酐，活性酰胺，活性酯等。当应用游离酸作为酰化剂时，酰化反应最好在常用的缩合剂(如N，N′-二环己基碳化二亚胺或其它类似物)存在下进行。该反应通常在对反应无有害影响的溶剂(如水、四氢呋喃、氯仿、二噁烷、吡啶、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或其它类似物)中进行。反应温度不是严格的，反应可以在冷却～加热下任一温度进行。方法8将化合物〔Ie〕或其氨基活性衍生物或其盐进行酰化，制得目的化合物〔Ie〕或其盐。合适的氨基活性衍生物可以用方法7列举的实例表示。该反应可以按方法7大体上相同的方式进行，因此该反应的反应方法和反应条件(如酰化剂、溶剂、反应温度等)可以参照方法7。方法9将化合物〔IV〕或其盐与化合物〔V〕或其盐反应，可以制得目的化合物〔Im〕或其盐。化合物〔IV〕或〔V〕合适的盐与化合物〔I〕所述的相同。化合物〔V〕合适的实例可以是硫代氨甲酰基衍生物，例如硫脲、N-酰基硫脲(如N-甲酰基硫脲、N-乙酰基硫脲、N-丙酰基硫脲、可以有卤素取代的N-苯甲酰基硫脲等)或其它类似物。该反应通常在常用溶剂例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中进行，或者在对反应无有害影响的任何其他有机溶剂中进行。在上述溶剂中，亲水性溶剂可以与水组成混合物应用。反应温度不是严格的，反应通常在室温或温热或加热下进行。方法10将化合物〔VI〕或其盐与化合物〔V〕或其盐反应，可以制得目的化合物〔In〕或其盐。化合物〔VI〕合适的盐可以与目的化合物〔I〕所述的相同。该反应可以按与方法9大体上相同的方式进行，因此该反应的反应方法和反应条件(如溶剂、反应温度等)可以参照方法9。方法11将化合物〔Io〕或其盐与羟胺衍生物〔VII〕或其盐反应，可以制得目的化合物〔Ip〕或其盐。羟胺衍生物〔VII〕合适的盐可以是氢卤化物(如盐酸盐等)。该反应通常在常用溶剂例如水、醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中进行，或在对该反应无有害影响的任何其他有机溶剂中进行。如果化合物〔VII〕是液体，那么它也可以用作为溶剂。反应温度不是严格的，反应可以在冷却～温热或加热下进行。下面详细叙述制备起始化合物〔II〕或其盐的方法。方法A将化合物〔VIII〕或其盐进行卤化，可以制得化合物〔II′〕或其盐。化合物〔II′〕和〔VIII)合适的盐与目的化合物〔I〕所述的相同。该反应可以按与方法6大体上相同的方式进行，因此该反应的反应方法和反应条件(如卤化剂、溶剂、反应温度等)可以参照方法6。目的化合物及其药学上适用的盐是新的并具有药理活性，因此可以用于治疗和预防风湿病(如关节风湿病等)，肾炎，血小板减少症〔如自发的血小板减少性紫癜、继发的血小板减少性紫癜、由于抗肿瘤剂(如丝裂霉素C等的副作用所引起的血小板减少症等〕，肿瘤，抗肿瘤剂的副作用(如体重减轻等)等。为了表明目的化合物〔I〕的用处，下面叙述目的化合物〔I〕的抗风湿病作用、抗肾炎作用、增加血小板数的作用及减轻抗肿瘤剂副作用的活性。抗风湿病作用试验1对胶原引起的小白鼠关节炎的作用方法每组用10只DBA/1品系雄性大白鼠。将II型牛胶原溶于0.1M乙酸中，并且在完全性弗诺因德佐剂(CFA)中乳化。在小白鼠尾巴根部皮内注入125μgII型胶原的CFA乳液。21天后小白鼠用同样方法进行攻击。从攻击的当天经口给药，每天1次共3周，每周用肉眼观察小白鼠关节炎的情况。应用关节炎指数评价药物的效果。通过以下方法，得到关节炎指数给各肢按关节炎严重程度记0～3分，关节肿胀和红斑记1分，可见关节病症记2分，检查出关节僵硬记3分，并将4肢的记分加在一起。结果化合物剂量抑制率(％)(mg/kg)实例18的化合物10050结果(续)化合物剂量抑制率(％)(mg/kg)实例23的化合物10051实例27的化合物10046实例29的化合物10057实例30的化合物10035实例33的化合物10044实例37的化合物10050实例38的化合物10031实例40的化合物10044抗肾炎作用试验2对慢性移植物抗宿主(GVH)疾病(肾炎)的作用方法应用6周令的雌性(57BL/6×DBA/2)F1和DBA/2品系小白鼠。2次注射DBA/2脾细胞，2次间隔为5天，引起(57BL/6×DBA/2)F1小白鼠的移植物抗宿主(GVH)疾病。每次注射物含5×107细胞。在第2次细胞注射3天之后，经口服给药，每天1次，共8周。最后1次细胞注射8周之后，测定蛋白尿以便评定肾病的情况。用兔抗小鼠血清白蛋白抗血清，通过单向辐射免疫扩散法测定尿中血清白蛋白浓度。每组用10只小白鼠。以尿中白蛋白抑制率表示化合物的抗肾炎作用。结果化合物剂量尿中白蛋白的抑制率(％)(mg/kg)实例7的化合物10052实例18的化合物10098实例23的化合物10096实例29的化合物10090实例30的化合物10098实例33的化合物10070实例35的化合物10074实例37的化合物100100实例38的化合物10078增加血小板数的作用试验3对由丝裂霉素C所引起的血小板数减少的增加作用方法给予6或7周令ddY品系的雄性小白鼠口服试验化合物，每天1次，共5天。每组用10只动物。在开始给予试验化合物之后0.2和4天，按3.2mg/kg剂量给小鼠静脉注射丝裂霉素C(以下称为MMC)。在最后1次给予试验化合物5天以后计数血小板数，由小白鼠眼血管丛采血，血小板用自动血液分析仪计数。以未给予试验化合物的小白鼠的血小板数(％)为基础计算各组动物的血小板数。结果化合物剂量血小板数(％)(mg/kg)实例14的化合物32164实例15的化合物32150实例30的化合物32184实例31的化合物32154实例33的化合物32210实例40的化合物32165实例68的化合物32135减轻抗肿瘤剂副作用的活性试验4对于由MMC引起体重减轻的恢复作用方法给予6或7周令ddY品系的雄性小白鼠口服试验化合物，每天1次，共5天。每组用10只动物。在开始给予试验化合物之后0.2和4天，按3.2mg/kg剂量给小鼠静脉注射MMC。在0天和8天检查小白鼠的体重。检查只给MMC而未给试验化合物的动物在0天和8天的体重，并作为对照。结果</tables>(10只小鼠均值)目的化合物〔I〕及其药学上适用的盐以普通的药用组合物形式(如粉剂、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、糖衣丸、微胶囊剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、悬浮液剂、乳剂、糖浆剂等)用于治疗。如果需要，可以用稀释剂或崩解剂(如蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、合成的硅酸铝等)、粘合剂(如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇等)、着色剂、甜味剂、润滑剂(如硬脂酸镁等)或其类似物与上述组合物一起进行配制。本发明的上述组合物的剂量取决于患者的年令、体重、病情等，通常目的化合物〔I〕或其盐口服施用，每天的剂量为1mg～1g，同样条件以10mg～100mg较好，每天1～3次。常用的单位剂量为5mg、10mg、20mg、50mg、100mg等，当然，这些仅是举例，不是对其限制。下面叙述制备和实例，以便更详细地叙述本发明。制备1将2-乙酰氨基-4-羟甲基噻唑(7.0g)和N-氯代琥珀酰亚胺(6.5g)置于乙酸(70ml)中，并于40℃加热和搅拌3.5小时。反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入碳酸氢钠水溶液。混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃(1∶1)的混合液萃取，用水洗涤并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，残余物和异丙醚一起研磨。过滤收集沉淀，用异丙醚洗涤，在真空下干燥，得2-乙酰氨基-5-氯-4-羟甲基噻唑(7.3g，产率78.5％)。mp145-146℃IR液体石蜡3150，1690，1550，1285cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)217(3H，s)，4.17(2H，d，J＝5Hz)，5.17(1H，t，J＝5Hz)质谱M+2208，M+1207，M206，m/e164，147，135制备2将2-氨基-4-甲基噻唑盐酸盐(1.5g)和N-氯代琥珀酰亚胺(1.6g)置于乙酸(15ml)中，并于40℃加热和搅拌5.5小时。反应混合物倒入冰水中，该溶液用碳酸氢钠调节至pH8.5。混合物用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，得2-氨基-5-氯-4-甲基噻唑(1.4g，产率94.6％，为油状物)。NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.09(3H，s)，7.00(2H，brs)质谱M+2150，M+1149，M148，m/e133，113，99制备3于室温和搅拌下向2-氨基-4-甲基噻唑盐酸盐(3.0g)的乙酸(20ml)溶液中一次加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.0g)。混合物在室温下搅拌1.5小时，在冰冷却下将反应混合物倒入异丙醚中。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，在真空下干燥，得2-氨基-5-溴-4-甲基噻唑盐酸盐(4.1g，产率89.1％)。mp175-178℃(分解)IR液体石蜡3200，2500-2700，1635cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.14(3H，s)，8.90(3H，brs)质谱M+3196，m+2195，M+1194，M193，m/e192，191，149，123，113实例1将1-乙酰基-2-(4-硝基苯基)乙烷(9.6g)、过溴化吡啶鎓(18g)在乙酸中的溶液和35％溴化氢的乙酸(21ml)溶液一起在室温下搅拌5小时。反应混合物用异丙醚洗涤并倾析。向残余物中加入硫脲(6g)、乙酸钠(8g)和乙醇(150ml)。将混合物于50℃加热和搅拌2小时。反应混合物在真空下浓缩，向残余物中加入水，然后将混合物调节至pH8。溶液用乙酸乙酯萃取，用10％盐酸水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。在真空下浓缩溶剂，残余物在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；300g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苄基)噻唑(2.0g，产率16.2％)。IR液体石蜡3200，3250，3350，1630，1605，1515，1350cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)2.20(3H，s)，4.10(2H，s)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，8.16(2H，d，J＝9Hz)，8.85(2H，s)质谱M+1250，M249，m/e234，204，190，127实例2于80～90℃和搅拌下向高锰酸钾(4g)的水(400ml)溶液中分批加入2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苄基)噻唑(2.3g)。混合物搅拌和回流2小时。将反应混合物过滤，然后滤液在冰冷却下用稀盐酸调节至pH2.0。过滤收集沉淀，用水洗涤，在真空下干燥，得2-氨基-5-(4-硝基苯甲酰基)-4-噻唑羧酸(1.50g，产率75.0％)。IR液体石蜡3500，2650，2550，1710，1690，1605，1525，1350cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)7.70(2H，s)，8.25(2H，d，J＝10Hz)，8.43(2H，d，J＝10Hz)质谱M293，m/e192，167实例3将2-氨基-5-(4-硝基苯甲酰基)-4-噻唑羧酸(2.6g)和10％钯-碳(1g，50％湿度)置于甲醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)的混合液中，在常压下将混合物氢化2小时。过滤反应混合物，然后在减压下浓缩滤液。残余物与与醚一起研磨，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，在真空下干燥，得2-氨基-5-(4-氨基苯甲酰基)-4-噻唑羧酸(2.10g，产率90.0％)。mp290～295(分解)IR液体石蜡3470，3370，2700-2500，1690-1660，1600cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)5.73(2H，brs)，6.80(2H，d，J＝10Hz)，6.80(2H，brs)，7.70(2H，d，J＝10Hz)质谱m/e220，205，151，137，120实例4将氯甲基-(4-硝基苯基)二酮(2g)、硫脲(1.5g)和乙酸钠(1.6g)置于乙醇(20ml)中，并于50℃加热和搅拌4小时。混合物在真空下浓缩，残余物与水一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；100g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含有目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-4-(4-硝基苯甲酰基)噻唑(0.71g，产率32.4％)。mp194-198℃(分解)IR液体石蜡3300-3450，1660，1600，1520，1350cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)7.30(2H，s)，7.60(1H，s)，8.15(2H，d，J＝9Hz)，8.30(2H，d，J＝9Hz)质谱M+1250，M249，m/e219，205，150，99实例5将2-氨基-4-(4-硝基苯甲酰基)噻唑(0.7g)和10％钯-碳(1g，50％湿度)置于四氢呋喃(50ml)、甲醇(50ml)和乙酸(5ml)的混合液中，在常压下将混合物氢化7小时。过滤反应混合物，然后在减压下浓缩滤液。将残余物溶于水中，并用碳酸氢钠水溶液调节至pH8.0。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-氨基-4-(4-氨基苯甲酰基)噻唑(0.54g，产率87.7％)。mp180-184℃(分解)IR液体石蜡3150，3350，3450，1620，1595cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)6.00(2H，s)，6.55(2H，d，J＝9Hz)，7.10(2H，s)，7.25(1H，s)，7.93(2H，d，J＝9Hz)质谱M+1220，M219，m/e205，160，120实例6将2-氨基-4-(4-氨基苯甲酰基)噻唑(6g)和甲氧胺盐酸盐(13g)置于甲醇(800ml)中，并于室温下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，然后向残余物中加水。在冰冷却下该溶液用10％碳酸氢钠水溶液调节至pH8.5，过滤收集沉淀，用水洗涤，用乙醇重结晶，得2-氨基-4-〔(4-氨基苯基)甲氧基亚氨基甲基〕噻唑(4.9g，产率72.1％)。mp181-183℃IR液体石蜡3350，3100，1605，1510，1380cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)3.73(3H，s)，5.29(2H，s)，6.46(2H，d，J＝9Hz)，6.95(1H，s)，7.00(2H，d，J＝9Hz)质谱M+1249，M248，m/e217，203实例7将2-氨基-5-(4-硝基苯磺酰基)噻唑(4.0g)和氯化铵置于乙醇(80ml)、四氢呋喃(40ml)和水(30ml)的混合液中，并于80℃和搅拌下将铁粉(4g)分批加入。混合物回流并搅拌1.5小时。抽滤反应混合物，在减压下浓缩滤液。将残余物与水一起研磨，过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-氨基-5-(4-氨基苯磺酰基)噻唑(3.10g，产率86.6％)。mp218-219℃IR液体石蜡3400，3300，1620，1595，1535，1380cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)6.07(2H，s)，6.57(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.40(1H，s)，7.77(2H，s)质谱M+1256，M255，m/e191，140实例8将2-乙酰氨基-4-氯甲基噻唑(1.9g)、4-硝基苯硫酚(1.6g)和碳酸钾(2.0g)置于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，并于100℃加热和搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩，残余物与水一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-乙酰氨基-4-(4-硝基苯硫甲基)噻唑(2.95g，产率95.5％)。mp165-166℃IR液体石蜡3150，1655，1595，1545，1500，1335，1290cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)2.17(3H，s)，4.67(2H，s)，7.15(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，8.17(2H，d，J＝8Hz)质谱M+1310，M309，m/e267，246，155，124，113实例9将2-乙酰氨基-4-(4-硝基苯硫甲基)噻唑(11g)和氯化铵(2g)置于四氢呋喃(200ml)、乙醇(200ml)和水(100ml)的混合液中，并于80℃和搅拌下将铁粉(17g)分批加入。混合物回流和搅拌3小时。抽滤反应混合物，在减压下浓缩滤液，然后将残余物与水一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-乙酰氨基-4-(4-氨基苯硫甲基)噻唑(9.3g。产率93.6％)。IR液体石蜡3406，3250，3150，1690，1545，1370，1220cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)2.10(3H，s)，3.90(2H，s)，5.20(2H，s)，6.50(2H，d，J＝8Hz)，6.70(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，12.10(1H，s)质谱M+1280，M279，m/e236，220，216，205实例10于5℃和搅拌下向2-乙酰氨基-4-(4-氨基苯硫甲基)噻唑(9.0g)的乙酸乙酯(300ml)溶液中分批加入3-氯过苯甲酸(17g)。在室温下将混合物搅拌16小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；300g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)和混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-乙酰氨基-4-(4-氨基苯磺酰甲基)噻唑(4.85g，产率48.3％)。mp135-137℃IR液体石蜡3450，3350，3200，1680，1635，1595，1550，1300cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)2.17(3H，s)，4.50(2H，s)，6.17(2H，s)，6.63(2H，d，J＝8Hz)，6.90(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8Hz)实例11将2-乙酰氨基-4-(4-氨基苯磺酰甲基)噻唑(4.8g)置于乙酸(35ml)和6N盐酸水溶液(10ml)的混合液中，并将该溶液回流和搅拌2.5小时。反应混合物倒入冰水中，然后溶液在搅拌下用10％碳酸氢钠水溶液调节至pH8.0。过滤收集沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，得2-氨基-4-(4-氨基苯磺酰甲基)噻唑(2.50g，产率60.2％)。mp203-206℃(分解)IR液体石蜡3450，3350，1630，1595，15301380cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)4.20(2H，s)，6.03(2H，s)，6.27(1H，s)，6.57(2R，d，J＝8Hz)，6.85(2H，s)，7.33(2H，d，J＝8Hz)质谱M269，m/e205，162，140，113实例12将4-硝基苯硫酚(9.3g)、2-氨基-4-氯甲基噻唑盐酸盐(11g)和碳酸钾(20g)置于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中，并于85～90℃加热和搅拌5小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物与水一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，得2-氨基-4-(4-硝基苯硫甲基)噻唑(15.80g，产率98.6％)。IR液体石蜡3400，3100，1630，1530，1340cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)4.23(2H，s)，6.60(1H，s)，7.03(2H，s)，7.63(2H，d，J＝9Hz)，8.20(2H，d，J＝9Hz)质谱M+1268，M267，m/e237，177，113实例13将2-氨基-4-(4-硝基苯硫甲基)噻唑(15g)和氯化铵(2g)置于四氢呋喃(100ml)、乙醇(150ml)和水的混合液中，于80℃和搅拌下将铁粉(15g)分批加入。混合物回流和搅拌2小时。抽滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。残余物用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。在真空下蒸发溶剂。残余物与氯仿一起研磨。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并在真空下干燥，得2-氨基-4-(4-氨基苯硫甲基)噻唑(10.50g，产率73.0％)。mp130-132℃IR液体石蜡3425，3350，1630，1605，1595，1535，1495，1440，1380，1340，1280cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)3.70(2H，s)，5.15(2H，s)，6.10(1H，s)，6.45(2H，d，J＝9Hz)，6.83(2H，s)，7.00(2H，d，J＝9Hz)质谱M+1238，M237，m/e204，124，113实例14将2-氨基-4-(4-氨基苯硫甲基)噻唑(5.1g)置于二氯甲烷(200ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合液中，于5℃和搅拌下向该溶液中滴入3-氯过苯甲酸(4.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液。混合物于5℃搅拌1.5小时。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥得到固体。该固体用乙醇重结晶，得2-氨基-4-(4-氨基苯亚磺酰甲基)噻唑(4.70g，产率86.3％)。IR液体石蜡3350-3100，1620，1600，1500，1380，1300cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)3.87(2H，s)，6.27(2H，s)，6.67(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，s)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，7.67(1H，s)质谱M+1254，M253，m/e237，205，156，139实例15于5℃和搅拌下，向2-氨基-4-(4-氨基苯亚磺酰甲基)噻唑(2.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中分批加入3-氯过苯甲酸(2.6g)。在室温下将混合物搅拌2小时，然后溶液倒入冰水中。过滤收集沉淀，用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗涤，并在真空下干燥，得2-氨基-4-(4-氨基苯磺酰甲基)噻唑(2.85g，产率95.6％)。mp204-208℃(分解)IR液体石蜡3375，3275，3150，1615，1595，1295，1140cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)4.30(2H，s)，6.10(2H，s)，6.30(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8Hz)，6.95(2H，s)，7.43(2H，d，J＝8Hz)质谱M269，m/e220，205实例16将2-乙酰氨基-5-氯噻唑(5g)、4-硝基苯硫酚(4.83g)和碳酸钾(7.8g)置于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，并于120℃加热和搅拌3小时。反应混合物倒入冰水中。过滤收集沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；200g)上进行柱层析，用正己烷和乙酸乙酯(3∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-乙酰氨基-5-(4-硝基苯硫基)噻唑(3.74g，产率50.2％)。mp250-255℃(分解)IR液体石蜡3150，1695，1595，1550，1505，1340，1300，1230cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)2.23(3H，s)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，8.23(2H，d，J＝8Hz)，12.43(1H，brs)质谱M+1296，M295，m/e265，253，223，181，166实例17将2-乙酰氨基-5-(4-硝基苯硫基)噻唑(2.8g)和氯化铵(0.3g)置于乙醇(60ml)、水(30ml)和四氢呋喃(20ml)的混合液中，于80℃和搅拌下将铁粉(3g)分批加入。混合物回流和搅拌2.5小时。抽滤反应混合物，并在减压下将滤液浓缩。残余物与水一起研磨，过滤收集沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，得2-乙酰氨基-5-(4-氨基苯硫基)噻唑(2.0g，产率79.5％)。mp255-257℃(分解)IR液体石蜡3450，3375，1680，1620，1595，1380，1300cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)2.17(3H，s)，5.40(2H，s)，6.60(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.58(1H，s)，12.15(1H，s)质谱M+1266，M265，m/e223，191，181实例18将2-乙酰氨基-5-(4-氨基苯硫基)噻唑(2.5g)置于乙酸(20ml)和6N盐酸水溶液(5ml)的混合液中，该溶液回流和搅拌4小时。反应混合物倒入冰水中，溶液在冰冷却和搅拌下用1N氢氧化钠水溶液调节至pH10。过滤收集沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，得2-氨基-5-(4-氨基苯硫基)噻唑(1.70g，产率81.5％)。IR液体石蜡3400，3300，3150，1630，1600，1515，1380cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)5.27(2H，s)，6.60(2H，d，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，7.27(2H，s)质谱M+1224，M223，m/e191，164，136，125实例19将2-氨基-5-(4-氨基苯硫基)噻唑(4.0g)置于氯仿(140ml)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合液中，于5℃和搅拌下向溶液中滴入3-氯过苯甲酸(4.65g)的氯仿(50ml)溶液。混合物于5℃搅拌4小时，过滤收集沉淀，用10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤。固体在真空下干燥，得2-氨基-5-(4氨基苯亚磺酰基)噻唑(3.75g，产率87.5％)。mp173-175℃IR液体石蜡3500，3350，3225，1640，1595，1525，1380，1320，1225cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)5.67(2H，s)，6.97(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.50(1H，s)，7.62(2H，s)质谱M+1240，M239，m/e223，191，147，140实例20将2-乙酰氨基-5-(4-氨基苯硫基)噻唑(6.6g)置于二氯甲烷(300ml)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合液中，于5℃和搅拌下向溶液中滴入3-氯过苯甲酸(5.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液。混合物于5℃搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物倒入10％碳酸氢钠水溶液中。溶液用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下将溶剂浓缩，得2-乙酰氨基-5-(4-氨基苯亚磺酰基)噻唑(5.0g，产率71.1％)。mp194-196℃(分解)IR液体石蜡3350，3175，1710，1630，1695，1550，1380，1300，1230cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)2.17(3H，s)，5.80(2H，brs)，6.70(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.9(1H，s)质谱M+1282，M281，m/e265，234，222，191实例21将2-乙酰氨基-5-(4-氨基苯亚磺酰基)噻唑(5.0g)置于6N盐酸水溶液(10ml)和乙酸(35ml)的混合液中，并回流和搅拌3.5小时。反应混合物用水稀释，并在冰冷却下用碳酸钠水溶液调节至pH8。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-氨基-5-(4-氨基苯亚磺酰基)噻唑(4.5g，产率100％)。mp205-208℃(分解)NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)5.27(2H，s)，6.55(2H，d，J＝8Hz)，6.67(2H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，s)，7.42(2H，s)质谱m/e223，191，124，99实例22将2-乙酰氨基-5-氯噻唑(5.3g)、4-巯基吡啶(3.4g)和碳酸钾置于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，并于120℃加热和搅拌2.5小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物与水一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，得2-乙酰氨基-5-(4-吡啶硫基)噻唑(6.3g，产率83.7％)。IR液体石蜡3150，1680，1580，1300cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)2.23(3H，s)，7.10(2H，d，J＝6Hz)，7.80(1H，s)，8.40(2H，d，J＝6Hz)，11.90(1H，brs)实例23将2-乙酰氨基-5-(4-吡啶硫基)噻唑(4.7g)、乙酸(35ml)和6N盐酸水溶液(10ml)的混合物回流和搅拌2小时，在减压下将反应混合物浓缩，残余物溶于水中。该溶液在冰冷却下用碳酸氢钠水溶液调节至pH8.5。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-氨基-5-(4-吡啶硫基)噻唑(2.7g，产率69.5％)。mp180-185℃(分解)IR液体石蜡3250，3150，1630，1580，1380cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)，7.13(2H，d，J＝6Hz)，7.30(1H，s)，7.50(2H，s)，8.40(2H，d，J＝6Hz)质谱M+1210，M209，m/e188，150，131，99实例24将2-氨基-5-(4-吡啶硫基)噻唑(4.0g)置于氯仿(300ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合液中，于5℃和搅拌下向其中滴加3-氯过苯甲酸(4.5g)的氯仿(100ml)溶液。在冰冷却下于5℃将混合物搅拌26小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；250g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-5-(4-吡啶基亚磺酰基)噻唑(2.5g，产率58.1％)。mp193-195℃IR液体石蜡3350，3250，1610，1575，1525，1280，1220cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)7.62(2H，d，J＝6Hz)，7.87(1H，s)，7.97(2H，s)，8.80(2H，d，J＝6Hz)质谱M225，m/e209，177，147，131实例25将2-乙酰氨基-5-(4-硝基苯硫基)噻唑(4.0g)置于乙酸(30ml)和6N盐酸水溶液(9ml)的混合液中，并回流和搅拌3小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物溶于水中。溶液用碳酸氢钠水溶液调节至pH8.5。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-氨基-5-(4-硝基苯硫基)噻唑(2.6g，产率76.6％)。mp162-164℃IR液体石蜡3420，3270，1680，1595，1580，1530，1335，1215cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，s)，7.50(2H，s)，8.20(2H，d，J＝8Hz)质谱M+1254，M253，m/e223，191，164，149，121，99实例26将2-氨基-5-(4-硝基苯硫基)噻唑(2.6g)和吡啶(1g)置于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，在冰冷却和搅拌下于5℃向其中滴加丙酰氯(1.1g)。混合物于5℃搅拌3.5小时。反应混合物倒入冰水中，混合物用碳酸氢钠水溶液调节至pH8。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-丙酰基氨基-5-(4-硝基苯硫基)噻唑(2.5g，产率78.7％)。mp227-229℃(分解)IR液体石蜡3150，1710，1595，1580，1555，1505，1340，1180cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)1.20(3H，t，J＝8Hz)，2.6(2H，q，J＝8Hz)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，s)，8.23(2H，d，J＝8Hz)质谱M+1310，M309，m/e280，252，222实例27将2-丙酰基氨基-5-(4-硝基苯硫基)噻唑(3g)和氯化铵(1g)置于乙醇(100ml)、水(30ml)和四氢呋喃(70ml)的混合液中，于80℃和搅拌下将铁粉分批加入。混合物回流和搅拌2小时。抽滤反应混合物，滤液在减压下浓缩。残余物与水一起研磨，过滤收集沉淀，并用水洗涤得到固体。该固体用乙醇重结晶，得2-丙酰基氨基-5-(4-氨基苯硫基)噻唑(2.6g，产率96.3％)。mp185-187℃NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.50(2H，q，J＝7Hz)，5.50(2H，brs)，6.60(2H，d，J＝8Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，s)质谱M+1280，M279，m/e264，250，222，205实例28将2-乙酰氨基-5-氯噻唑(5.3g)、2-巯基吡啶(3.5g)和碳酸钾(6.2g)置于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，并于130℃加热和搅拌3.5小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物与水一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-乙酰氨基-5-(2-吡啶硫基)噻唑(5.70g，产率76.0％)。mp185-188℃(分解)IR液体石蜡3150，1695，1575，1300，1280，1230cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)2.20(3H，s)，7.00-7.40(2H，m)，7.70-7.90(2H，m)，8.50(1H，m)，12.40(1H，s)质谱M+1252，M251，m/e209，176，167实例29将2-乙酰氨基-5-(2-吡啶硫基)噻唑(5.0g)置于乙酸(50ml)和6N盐酸水溶液(10ml)的混合液中，并回流和搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物溶于水中。溶液用碳酸氢钠水溶液调节至pH8.5，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，残余物与盐酸的乙醇溶液一起研磨。过滤收集沉淀，用异丙醚洗涤，并在真空下干燥，得2-氨基-5-(2-吡啶硫基)噻唑二盐酸盐(4.60g，产率85.8％)。mp220-225℃(分解)IR液体石蜡2550-2300，1620，1595cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)7.20-7.60(2H，m)，7.70-8.00(4H，m)，8.55(1H，m)，10.50(3H，brs)质谱m/e209(free)，167，167，123实例30于5℃和搅拌下，向2-氨基-5-(2-吡啶硫基)噻唑二盐酸盐(4.0g)的氯仿(100ml)溶液中滴入3-氯过苯甲酸(50g)的氯仿(100ml)溶液。混合物于5℃搅拌1.5小时，反应混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；100g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-5-(2-吡啶亚磺酰基)噻唑(3.4g，产率78.9％)。mp200-202℃(分解)IR液体石蜡3300，3150，1630，1575，1270，1225cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)7.40-7.60(1H，m)，7.70(1H，s)，7.73(2H，s)，7.90-8.20(2H，m)8.60(1H，m)质谱M225，m/e209，147，115实例31于5℃和搅拌下，向2-氨基-5-(2-吡啶硫基)噻唑(5.7g)的氯仿(450ml)溶液中滴入3-氯过苯甲酸(15g)的氯仿(100ml)溶液。混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，得2-氨基-5-(2-吡啶磺酰基)噻唑(2.2g，产率33％)。mp178-182℃(分解)IR液体石蜡3375，3300，3150，1645，1610，1525，1320，1220cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)7.55-7.80(2H，m)，8.00-8.30(4H，m)，8.77(1H，m)质谱M+1242，M241，m/e177，156，135实例32将2-乙酰氨基-5-氯噻唑(14.3g)、2-巯基嘧啶(10g)和无水碳酸钾(22.4g)置于N，N-二甲基甲酰胺(280ml)中，并于150℃搅拌1小时。在冰冷却和搅拌下将反应混合物倒入水中。混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并经硫酸镁干燥。有机层在减压下浓缩得到固体。该固体与水一起研磨，过滤收集沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，得2-乙酰氨基-5-(2-嘧啶硫基)噻唑(12.30g，产率60.2％)。mp225℃(分解)IR液体石蜡3170，1645，1555，1310cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)2.20(3H，s)，7.33(1H，t，J＝4Hz)，7.70(1H，s)，8.68(2H，d，J＝4Hz)，12.33(1H，brs)质谱M+2254，M+1253，M252，m/e210，168实例33按与实例40类似的方法，以2-乙酰氨基-5-(2-嘧啶硫基)噻唑为起始原料制得2-氨基-5-(2-嘧啶硫基)噻唑(2.02g，产率22.0％)。mp175-177℃IR液体石蜡3270，3100，1655，1565，1555，1540cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)7.13-7.57(4H，m)，8.40-8.77(2H，m)质谱M+2212，M+1211，M210，m/e168，124实例34将2-乙酰氨基-5-氯噻唑(5.3g)、1-甲基-2-巯基咪唑(3.6g)和碳酸钾(6.2g)置于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，并于130℃加热和搅拌5.5小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物与水一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-乙酰氨基-5-(1-甲基咪唑-2-基硫基)噻唑(6.95g，产率91.2％)。mp155-160℃(分解)IR液体石蜡3400，1690，1565，1300cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)2.10(3H，s)，3.70(3H，s)，6.90(1H，s)，7.26(1H，s)，7.60(1H，s)质谱M+1255，M254，m/e212，179，170，114实例35将2-乙酰氨基-5-(1-甲基咪唑-2-基硫基)噻唑(7.0g)置于乙酸(100ml)和6N盐酸水溶液(20ml)的混合液中，并回流和搅拌3.5小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物在冰冷却下用碳酸氢钠水溶液调节至pH8。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-氨基-5-(1-甲基咪唑-2-基硫基)噻唑(4.9g，产率83.9％)。mp180-190℃(分解)IR液体石蜡3300，3150，1620，1530，1280，1220cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)3.77(3H，s)，7.03(1H，s)，7.25(1H，s)，7.37(1H，s)质谱M+1213，M212，m/e179，170，126，114实例36于5℃和搅拌下，在2-乙酰氨基-5-(4-氨基苯硫基)噻唑(3.2g)的吡啶(64ml)溶液中加入甲磺酰氯(1.52g)。反应混合物于5℃搅拌3小时，在真空下浓缩得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；200g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(50∶1)的混合液洗脱，再用氯仿和甲醇(20∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在真空下蒸发至干，得2-乙酰氨基-5-(4-甲磺酰基氨基苯硫基)噻唑(4.0g，产率96.6％)。mp236-239℃IR液体石蜡3250，3150，1695，1565，1495，1330cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)2.16(3H，s)，3.30(3H，s)，7.20-7.30(5H，m)，7.73(1H，s)，8.10(1H，s)质谱M+343，m/e342，301，264，222实例37按与实例40类似的方法，以2-乙酰氨基-5-(4-甲磺酰基氨基苯硫基)噻唑为起始原料制得2-氨基-5-(4-甲磺酰基氨基苯硫基)噻唑(2.28g，产率64.9％)。mp185-187℃IR液体石蜡3430，3260，1610，1510，1320cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)3.00(3H，s)，720-7.37(5H，m)，7.47(2H，brs)，9.76(1H，brs)质谱M+1302，M+301，m/e222，190实例38将2-氨基-5-(4-吡啶硫基)噻唑(2.5g)和吡啶(3g)置于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中，在冰冷却和搅拌下于5℃向其中滴入4-氟苯甲酰氯(2.7g)。在冰冷却下于5℃将混合物搅拌4小时。在减压下浓缩反应混合物，残余物与水一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-(4-氟苯甲酰氨基)-5-(4-吡啶硫基)噻唑(2.5g，产率63.1％)。mp220-225℃(分解)IR液体石蜡3150，1670，1605，1587，1550，1295，1230cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)7.10-7.67(4H，m)，7.95(1H，s)，8.10-8.60(4H，m)，12.85(1H，s)质谱M+1332，M331，m/e209，123，95实例39将2，4-二氟苯硫酚钾盐(20g)、2-乙酰氨基-5-氯噻唑(21g)和无水碳酸钾(29.8g)置于N，N-二甲基甲酰胺(400ml)中，并于130℃加热搅拌7小时。在减压下将反应混合物浓缩。残余物与水一起研磨，过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥得到固体。该固体在硅胶(硅胶，70～230目；Merck厂生产；750g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(50∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，在真空下蒸发至千，得2-乙酰氨基-5-(2，4-二氟苯硫基)噻唑(11.91g，产率38.5％)。mp156-170℃(分解)IR液体石蜡3160，3060，1695，1585，1560，1295cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)2.20(3H，s)，6.90-7.90(4H，m)，12.27(1H，brs)质谱M286，m/e270，243实例40将2-乙酰氨基-5-(2，4-二氟苯硫基)噻唑(14.8g)置于乙醇(150ml)和浓盐酸(15ml)的混合液中，并回流和搅拌1.5小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物溶于水中。在冰冷却和搅拌下溶液用氢氧化钠水溶液调节至pH12。混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并经硫酸镁干燥。在减压下将有机层浓缩得到固体。该固体在硅胶(硅胶，230～400目；Nakarai厂生产；300g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(100∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在真空下蒸发至干，得2-氨基-5-(2，4-二氟苯硫基)噻唑(6.26g，产率49.6％)。mp116-117℃IR液体石蜡3410，3090，1625，1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)7.07-7.76(6H，m)质谱M+2246，M244，m/e157实例41按实例30类似的方法，以2-氨基-5-(2，4-二氟苯硫基)噻唑为起始原料制得2-氨基-5-(2，4-二氟苯亚磺酰基)噻唑(2.37g，产率65.4％)。mp171-172℃IR液体石蜡3300，3100，1635，1605，1600cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)7.23-8.00(6H，m)质谱M+260，m/e244，212实例42将4-氯甲基-2-甲酰氨基噻唑(1.86g)、4-巯基吡啶(1.23g)和碳酸钾(1.8g)置于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，并于100℃加热和搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物与水一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-甲酰氨基-4-(4-吡啶基硫甲基噻唑(1.7g，产率68.0％)。mp182-184℃IR液体石蜡1675，1650，1585，1560，1270cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)4.30(2H，s)，7.15(1H，s)，7.33(2H，d，J＝6Hz)，8.33(2H，d，J＝6Hz)，8.45(1H，s)质谱M+1252，M251，m/e223，155，141，113实例43将2-甲酰氨基-4-(4-吡啶基硫甲基)噻唑(1.6g)和N-氯代琥珀酰亚胺(1.5g)置于乙酸(25ml)中，并于40～50℃加热和搅拌5小时，然后在室温下放置16小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物与碳酸氢钠水溶液一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得5-氯-2-甲酰氨基-4-(4-吡啶基硫甲基)噻唑(0.85g，产率46.8％)。mp200-203℃(分解)IR液体石蜡1680，1665，1587，1300cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)4.37(2H，s)，7.40(2H，d，J＝6Hz)，7.47(2H，d，J＝6Hz)，8.53(1H，s)，12.50(1H，s)质谱M+3288，M+2287，M+1286，M285，m/e256，250，175，147实例44将5-氯-2-甲酰氨基-4-(4-吡啶基硫甲基)噻唑(4.9g)置于乙醇(25ml)、四氢呋喃(20ml)和浓盐酸(7ml)的混合液中，并将该溶液于室温下搅拌4小时。在减压下浓缩反应混合物，残余物溶于水中。溶液在冰冷却下用碳酸氢钠水溶液调节至pH8。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-氨基-5-氯-4-(4-吡啶基硫甲基)噻唑(0.26g，产率56.6％)。IR液体石蜡3350，3250，1685，1530cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)4.13(2H，s)，7.33(2H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，s)，8.50(2H，d，J＝6Hz)质谱M+2259，M+1258，M257，m/e220，147，111实例45将4-氯甲基-2-甲酰氨基噻唑(1.76g)、4-硝基苯硫酚(1.7g)和碳酸钾(1.8g)置于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，并于100℃加热和搅拌。将反应混合物倒入冰水中，并于5℃搅拌1小时。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-甲酰氨基-4-(4-硝基苯基硫甲基)噻唑(2.3g，产率78％)。mp158-160℃IR液体石蜡3500，1680，1595，1550，1330cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)4.40(2H，s)，7.13(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8Hz)，8.10(2H，d，J＝8Hz)，8.50(1H，s)质谱M295，m/e265，141，113实例46将2-甲酰氨基-4-(4-硝基苯基硫甲基)噻唑(2.2g)和氯化铵(0.5g)置于四氢呋喃(30ml)、乙醇(50ml)和水(10ml)的混合液中，于80℃和搅拌下将铁粉分批加入。混合物回流和搅拌2小时。反应混合物经抽滤，残余物与水一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-甲酰氨基-4-(4-氨基苯基硫甲基)噻唑(1.6g，产率81％)。mp180-182℃IR液体石蜡3350，3300，1680，1625，1600，1325，1290cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)4.00(2H，s)，5.23(2H，s)，6.57(2H，d，J＝8Hz)，6.83(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8Hz)，8.50(1H，s)质谱M+1266，M265，m/e237，205，141，124实例47将乙酐(1.84g)和甲酸(0.9g)的混合物于50℃加热和搅拌0.5小时。该溶液在室温下冷却，并向其中加入2-甲酰氨基-4-(4-氨基苯基硫甲基)噻唑(1.6g)。混合物在室温下搅拌6.5小时，然后将混合物倒入冰水中。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-甲酰氨基-4-(4-甲酰氨基苯基硫甲基)噻唑(1.7g，产率96.7％)。mp195-197℃(分解)IR液体石蜡3150，1680，1660，1595，1525，1310，1290cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)4.30(2H，s)，7.10(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，8.40(1H，s)，8.60(1H，s)，10.33(1H，s)，12.20(1H，s)质谱M+1294，M293，m/e265，153，141，113实例48于50℃和搅拌下向2-甲酰氨基-4-(4-甲酰氨基苯基硫甲基)噻唑(2.9g)的乙酸(30ml)溶液中分批加入N-氯代琥珀酰亚胺。将混合物于50℃加热和搅拌。在减压下浓缩反应混合物，残余物与水一起研磨。混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃(1∶1)的混合液萃取，用水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；150g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得5-氯-2-甲酰氨基-4-(4-甲酰氨基苯基硫甲基)噻唑(2.0g，产率61.2％)。mp130-150℃(分解)IR液体石蜡3350，3200，1710，1690-1640，1590cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)4.80(2H，s)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.56(2H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，s)，8.50(1H，s)，10.23(1H，s)，12.57(1H，s)质谱M327，m/e298，292，263，234，204实例49将5-氯-2-甲酰氨基-4-(4-甲酰氨基苯基硫甲基)噻唑(3.5g)置于浓盐酸(9ml)、甲醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)的混合液中，该溶液在室温下搅拌4小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物溶于水中。溶液在冰冷却和搅拌下用碳酸氢钠水溶液调节至pH8。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；150g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，在减压下浓缩，得2-氨基-4-(4-氨基苯基硫甲基)-5-氯噻唑(2.3g，产率79.3％)。mp158-163℃(分解)IR液体石蜡3325，3200，3150，1620，1595，1495，1325，1290cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)4.33(2H，s)，5.50(2H，brs)，6.60(2H，d，J＝8Hz)，7.10(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，brs)质谱M271，m/e267，236，221，204，124实例50将2-乙酰氨基-5-氯-4-羟甲基噻唑(1g)、4-巯基吡啶(0.6g)和碳酸钾(1g)置于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，并于110℃加热和搅拌8小时。反应混合物倒入冰水中，并且进行抽滤，滤液用乙酸乙酯和四氢呋喃(1∶1)的混合液萃取，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；75g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，在减压下浓缩，得2-乙酰氨基-4-羟甲基-5-(4-吡啶硫基)噻唑(0.90g，产率64.3％)。mp220-222℃(分解)NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)2.16(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6Hz)，5.13(1H，t，J＝6Hz)，7.05(2H，d，J＝6Hz)，8.30(2H，d，J＝6Hz)，12.43(1H，s)质谱M+1282，M281，m/e239，220，205，188实例51将2-乙酰氨基-4-羟甲基-5-(4-吡啶硫基)噻唑(3.0g)置于浓盐酸(8ml)和乙醇(100ml)的混合液中，并且回流和搅拌2.5小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物与丙酮一起研磨。过滤收集沉淀，用异丙醚洗涤，用乙醇和异丙醚的混合液重结晶，得2-氨基-4-羟甲基-5-(4-吡啶硫基)噻唑二盐酸盐(2.5g，产率75.3％)。mp231-237℃(分解)IR液体石蜡3350，2300，1610，1560cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)4.30-4.55(3H，m)，7.80(2R，d，J＝6Hz)，8.65(2H，d，J＝6Hz)，8.83(4H，brs)质谱M239，m/e222，210，188实例52按与实例31类似的方法，以2-氨基-5-(4-吡啶硫基)噻唑为起始原料制得2-氨基-5-(4-吡啶磺酰基)噻唑(0.73g，产率17.1％)。mp217℃(分解)IR液体石蜡3260，3100，1620，1580，1525cm-1NMR(DMSO-d6，90MHZ，ppm)7.73-7.86(3H，m)，8.20(2H，brs)，8.55(2H，d，J＝6Hz)质谱M+2243，M+1242，M+241，m/e209，195实例53将2-氨基-5-(4-氨基苯硫基)噻唑(4.0g)置于乙酸(40ml)和乙酐(2.2g)的混合液中，并于室温下搅拌4小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物与碳酸氢钠水溶液一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；150g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-5-(4-乙酰氨基苯硫基)噻唑(2.1g，产率44.2％)。mp240-245℃(分解)IR液体石蜡3400，3325，3200，1660，1605，1595，1320cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)2.10(3H，s)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，s)；7.50(2H，s)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，10.03(1H，s)质谱M+1266，M265，m/e223，207，190实例54将2-氨基-5-(4-甲磺酰氨基苯硫基)噻唑(2.0g)置于氯仿(100ml)中，在冰冷却和搅拌下于5℃向其中滴入3-氯过苯甲酸(1.6g)的氯仿(5Oml)溶液。混合物于5℃搅拌2.5小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，过滤收集沉淀。固体用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并在真空下干燥，得2-氨基-5-(4-甲磺酰氨基苯基亚磺酰基)噻唑(1.95g，产率92.6％)。mp201-203℃(分解)IR液体石蜡3320，3250，3100，1615，1515，1325，1220，1150cm-1NMR(DMSO-d6，60MHZ，ppm)3.17(3H，s)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，s)，7.83(2H，s)，10.23(1H，s)质谱m/e301，222，190，146，124，100实例55将2-乙酰氨基-5-氯噻唑(1.76g)、4-羟基苯硫酚(1.3g)和碳酸钾(2g)置于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，并于120℃加热和搅拌2.5小时。反应混合物倒入冰水中。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥得2-乙酰氨基-5-(4-羟基苯硫基)噻唑(1.5g，产率56.6％)。mp265～267℃IR液体石蜡3300，3200，1675，1600，1570，1305，1260cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.14(3H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.63(1H，s)，9.69(1H，s)，12.28(1H，s)质谱M+1267，M266，m/e224，191，182，165，137实例56将2-乙酰氨基-5-(4-羟基苯硫基)噻唑(1.5g)置于乙醇(40ml)和6N盐酸水溶液(6ml)的混合液中，并且回流和搅拌4.5小时。在减压下浓缩反应混合物，残余物溶于水中。溶液在冰冷却下用氢氧化钠水溶液调节至pH10。过滤收集沉淀，用乙醇和水(3∶1)的混合液重结晶，得2-氨基-5-(4-羟基苯硫基)噻唑(1.05g，产率84.0％)。mp187-188℃IR液体石蜡3450，3350，3200，1625，1600，1500，1320，1245cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)6.74(2H，d，J＝9Hz)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，7.13(1H，s)，7.34(2H，s)，9.58(1H，s)质谱M+1225，M224，m/e192，182，165，137实例57将2-乙酰氨基-5-氯噻唑(1.76g)、4-甲氧基苯硫酚(1.5g)和碳酸钾(2.0g)置于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，并于120℃加热和搅拌3.5小时。反应混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀得到固体。该固体用乙醇重结晶，得2-乙酰氨基-5-(4-甲氧基苯硫基)噻唑(2.2g，产率78.6％)。mp190-191℃IR液体石蜡3175，1695，1565，1490，1295，1250cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.14(3H，s)，3.74(3H，s)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.68(1H，s)，12.31(1H，s)质谱M+1281，M280，m/e238，205，196，151实例58将2-乙酰氨基-5-(4-甲氧基苯硫基)噻唑(1.7g)置于乙醇(40ml)和6N盐酸水溶液(6ml)的混合液中，并且回流和搅拌4小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物溶于水中。溶液在冷却下用氢氧化钠水溶液调节至pH10。过滤收集沉淀，用水洗涤并用乙醇重结晶，得2-氨基-5-(4-甲氧基苯硫基)噻唑(1.25g，产率86.8％)。mp119-120℃IR液体石蜡3400，3275，3100，1635，1595，1520，1460，1240cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)3.73(3H，s)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.39(2H，s)质谱M+1239，M238，m/e206，196，151实例59将2-乙酰氨基-5-氯噻唑(1.76g)、5-巯基-2-甲基-1，3，4-噻二唑(1.3g)和碳酸钾(2.0g)置于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，并于120℃加热和搅拌4小时。在减压下将反应混合物浓缩，向残余物中加入水。混合物用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；150g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-乙酰氨基-5-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)噻唑(1.65g，产率60.7％)。mp242-244℃IR液体石蜡3250，1695，1550，1300cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.19(3H，s)，2.63(3H，s)，7.95(1H，s)，12.58(1H，s)质谱M+1273，M272，m/e230，188，155，131实例60将2-乙酰氨基-5-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)噻唑(3.3g)置于乙醇(70ml)、四氢呋喃(50ml)和6N盐酸水溶液(200ml)的混合液中，并且回流和搅拌6.5小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物溶于水中。溶液用碳酸氢钠水溶液调节至pH8.5，并用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩有机溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；150g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-5-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)噻唑(0.85g，产率58.2％)。mp203-205℃(分解)IR液体石蜡3450，3300，3100，1640，1520，1485，1220cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.63(3H，s)，7.42(1H，s)，7.75(2H，s)质谱M+1231，M230，m/e188，154，131，113实例61将2-乙酰氨基-5-氯噻唑(1.76g)、5-巯基-1-甲基-1H-四唑(1.2g)和碳酸钾(2g)置于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，并于130℃加热和搅拌3小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物与水一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；150g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-乙酰氨基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)噻唑(2.1g，产率82.0％)。mp208-210℃IR液体石蜡3450，3250，3150，1690，1665，1550，1295，1225cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.17(3H，s)，4.11(3H，s)，7.89(1H，s)，12.51(1H，s)质谱M+1257，M256，m/e214，173，159，131实例62将2-乙酰氨基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)噻唑(2.0g)置于乙醇(20ml)和6N盐酸水溶液(5ml)的混合液中，并且回流和搅拌4小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物在冰冷却下用碳酸氢钠水溶液调节至pH8。过滤收集沉淀，用水洗涤，该固体用乙醇重结晶，得2-氨基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)噻唑(0.81g，产率48.5％)。mp186-188℃(分解)IR液体石蜡3400，3250，3150，1612，1510，1490，1215cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)4.03(3H，s)，7.38(1H，s)，7.63(2H，s)质谱M+1215，M214，m/e131，89，83实例63将2-氨基-5-溴噻唑盐酸盐(2.2g)、4-氨基-2-巯基嘧啶(2.2g)和碳酸钾(6.5g)置于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，并于90℃加热和搅拌2.5小时。在减压下将反应混合物浓缩，向残余物中加入水。溶液用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；250g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩得到固体。该固体与乙醇一起研磨，得2-氨基-5-(4-氨基嘧啶-2-基硫基)噻唑(1.25g，产率55.6％)。mp185-187℃(分解)IR液体石蜡3450，3300，3175，3100，1645，1630，1580，1545，1340cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)6.16(1H，d，J＝6Hz)，6.99(2H，s)，7.07(1H，s)，7.32(2H，s)，7.86(1H，d，J＝6Hz)质谱M+1226，M225，m/e183，139实例64将2-氨基-5-溴-4-甲基噻唑盐酸盐(1.15g)、2-巯基嘧啶(0.6g)和碳酸钾(1.7g)置于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，并于90℃加热和搅拌3.5小时。反应混合物倒入冰水中。混合物用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；100g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-4-甲基-5-(2-嘧啶硫基)噻唑(0.65g，产率58.0％)。mp165-170℃(分解)IR液体石蜡3300，3175，1630，1555，1490，1320cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.10(3H，s)，7.24-7.33(1H，m)，7.33(2H，s)，8.64(2H，d，J＝5Hz)质谱M+1225，M224，m/e209，191，182，166，145实例65将2-氨基-5-溴-4-甲基噻唑盐酸盐(4.5g)、2-巯基吡啶(2.3g)和碳酸钾(7.0g)置于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，并于90℃加热和搅拌3小时。在减压下将反应混合物浓缩，向残余物中加入水。该混合物用四氢呋喃和乙酸乙酯的混合液萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；300g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩得到油状物。然后将油状物在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；200g)上进行柱层析，用二氯甲烷和丙酮(5∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-4-甲基-5-(2-吡啶硫基)噻唑(2.1g，产率47.9％)。NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.13(3H，s)，6.97(1H，m)，7.15(1H，m)，7.28(2H，s)，7.65(1H，m)，8.40(1H，m)质谱M+1224，M223，m/e208，190，181，145，111实例66将2-氨基-4-甲基-5-(2-吡啶硫基)噻唑(1.7g)和3-氯过苯甲酸(1.8g)置于氯仿(20ml)和二氯甲烷(50ml)的混合液中，并于5℃搅拌3.5小时。用碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；100g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-4-甲基-5-(2-吡啶亚磺酰基)噻唑(0.95g，产率52.2％)。mp190-193℃(分解)NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.38(3H，s)，7.50-7.58(1H，m)，7.70(2H，s)，7.96(1H，d，J＝8Hz)，8.07-8.16(1H，m)，8.6-8.63(1H，m)质谱M+1240，M239，m/e223，191，161，129，111实例67将2-乙酰氨基-5-溴噻唑(1.9g)、2-巯基咪唑(0.9g)和碳酸钾(1.5g)置于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，并于90℃加热和搅拌2.5小时。在减压下浓缩反应混合物，残余物用甲醇萃取。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；150g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-乙酰氨基-5-(2-咪唑硫基)噻唑(1.8g，产率87.4％)。mp230-235℃(分解)IR液体石蜡3150，3100，1710，1550，1290cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.1(3H，s)，6.80(1H，s)，7.08(2H，s)，7.6(1H，s)，12.3(1H，s)质谱M+1241，M240，m/e198，156，100实例68将2-乙酰氨基-5-(2-咪唑硫基)噻唑(1.8g)置于浓盐酸(10ml)和乙醇(50ml)的混合液中，并且回流和搅拌5小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物溶于水中。溶液在冷却下用碳酸氢钠溶液调节至pH8.5。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-氨基-5-(2-咪唑硫基)噻唑(0.35g)。滤液用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；100g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-5-(2-咪唑硫基)噻唑(0.55g)。2-氨基-5-(2-咪唑硫基)噻唑的总量为0.90g(产率60.4％)。mp209-211℃(分解)IR液体石蜡3450，3300，1630，1520，1315cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)7.05(2H，s)，7.15(1H，6)，7.36(2H，s)质谱M+1199，M198，m/e156，139，100实例69将2-乙酰氨基-5-溴噻唑(1.8g)、3-羟基-2-巯基吡啶(1.3g)和碳酸钾(2.0g)置于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，并于90℃加热和搅拌3.5小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物与水一起研磨。该混合物用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；150g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-乙酰氨基-5-(3-羟基吡啶-2-基硫基)噻唑(2.4g，产率89.9％)。mp236-238℃(分解)IR液体石蜡3175，1690，1565，1300cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.16(3H，s)，7.02-7.17(3H，m)，7.58(1H，s)，7.83(1H，d，J＝6Hz)，10.70(1H，s)，12.30(1H，s)质谱M+1268，M267，m/e225，183，127实例70将2-乙酰氨基-5-(3-羟基吡啶-2-基硫基)噻唑(2g)置于乙醇(40ml)，四氢呋喃(20ml)和6N盐酸水溶液(13ml)的混合液中，并且回流和搅拌5小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物溶于水中。溶液用碳酸氢钠水溶液调节至pH8.5，并用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，得2-氨基-5-(3-羟基吡啶-2-基硫基)噻唑(1.15g，产率68.9％)。mp128-130℃IR液体石蜡3500，3400，3300，1640，1570，1520，1500，1330，1200cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)6.97-7.11(3H，m)，7.29(2H，s)，7.82(1H，d，J＝6Hz)，10.57(1H，s)质谱M+1226，M225，m/e183，139，100实例71将2-氨基-5-(3-羟基吡啶-2-基硫基)噻唑(4.6g)置于氯仿(100ml)、二氯甲烷(200ml)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合液中，并于5℃和搅拌下滴入3-氯过苯甲酸(4.3g)的氯仿(50ml)溶液。该混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物用稀盐酸水溶液萃取，水层用乙酸乙酯洗涤。水层用碳酸氢钠调节至pH5.7，并用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；250g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-5-(3-羟基吡啶-2-基亚磺酰基)噻唑(0.65g，产率12.2％)。mp155-158℃(分解)IR液体石蜡3300，3150，1620，1565，1515，1300cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)7.29-7.40(2H，m)，7.59(1H，s)，7.75(2H，s)，8.15(1H，brs)质谱m/e225，220，205实例72将2-乙酰氨基-5-溴噻唑(1g)、3-巯基吡啶盐酸盐(1g)和碳酸钾(1.5g)置于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，并于90℃加热和搅拌4.5小时。反应混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-乙酰氨基-5-(3-吡啶硫基)噻唑(0.9g，产率81.8％)。mp203-205℃(分解)IR液体石蜡3170，1700，1570，1300cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.16(3H，s)，7.33-7.39(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，s)，8.42-8.54(2H，m)，12.45(1H，s)质谱M+1252，M251，m/e209，176，167，111实例73将2-乙酰氨基-5-(3-吡啶硫基)噻唑(8.5g)置于乙醇(160ml)、四氢呋喃(50ml)和6N盐酸水溶液(100ml)的混合液中，并且回流和搅拌4小时。在减压下浓缩反应混合物，残余物溶于水中。溶液用碳酸氢钠水溶液调节至pH8.5，过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-氨基-5-(3-吡啶硫基)噻唑(5.6g，产率78.9％)。mp140-142℃IR液体石蜡3400，3300，3125，1630，1530，1490cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)7.30(1H，s)，7.32-7.39(1H，m)，7.55(2H，s)，7.57-7.61(1H，m)，8.40(2H，d，J＝7Hz)质谱M+1210，M209，m/e167，122，99实例74将2-氨基-5-(3-吡啶硫基)噻唑(3.0g)置于二氯甲烷(100ml)和氯仿(100ml)的混合液中，并于5℃和搅拌下向其中滴入3-氯过苯甲酸(3.4g)的二氯甲烷(50ml)溶液。混合物于5℃搅拌3小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，水层用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，残余物用乙醇重结晶，得2-氨基-5-(3-吡啶亚磺酰基)噻唑(1.2g，产率37.2％)。mp178-179℃IR液体石蜡3300，3150，1630，1580，1520，1485，1325，1220cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)7.58-7.70(1H，m)，7.80(1H，s)，8.00(2H，s)，7.98-8.05(1H，m)，8.72(2H，brs)质谱M+1226，M225，m/e209，177，147实例75将2-氨基-5-(3-吡啶亚磺酰基)噻唑(1.6g)和3-氯过苯甲酸(1.8g)置于氯仿(150ml)、二氯甲烷(50ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合液中，并于室温下搅拌3小时。反应混合物用稀盐酸萃取，用乙酸乙酯洗涤。水层用碳酸氢钠调节至pH8.5，该混合物用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取。有机层用水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂，残余物与乙醇一起研磨，得2-氨基-5-(3-吡啶磺酰基)噻唑(0.30g，产率17.5％)。mp218-220℃(分解)IR液体石蜡3426，3300，1650，1520，1310cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)7.63-7.70(1H，m)，7.78(1H，s)，8.20(2H，s)，8.27(1H，d，J＝8Hz)，8.85(1H，d，J＝4Hz)，9.06(1H，s)质谱M+1242，M241，m/e177，135，99实例76将2-乙酰氨基-5-溴噻唑(2.2g)、2-巯基-5-三氟甲基吡啶(1.9g)和碳酸钾(2.0g)置于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，并于90℃加热和搅拌4.5小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物与水一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，得2-乙酰氨基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基硫基)噻唑(3.2g，产率100％)。mp165-170℃(分解)IR液体石蜡3175，1695，1640，1600，1565，1330cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.19(3H，s)，7.21(1H，d，J＝12Hz)，7.83(1H，s)，8.04-8.15(1H，m)，8.18(1H，brs)，12.53(1H，s)质谱M+1321，M320，M319，m/e277，235，191实例77将2-乙酰氨基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基硫基)噻唑(3.2g)置于乙醇(60ml)、四氢呋喃(30ml)和6N盐酸水溶液(10ml)的混合液中，并且回流和搅拌3小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物溶于水中。溶液用碳酸氢钠水溶液调节至pH8.5，用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；150g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基硫基)噻唑(2.1g，产率75.8％)。mp135-138℃IR液体石蜡3400，3300，3100，1640，1600，1560，1520，1330cm-1NMR(DMSO-d6，200MHz，ppm)7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.66(2H，s)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，8.80(1H，s)质谱M+1278，M277，m/e235，191，146，131实例78于5℃和搅拌下向2-氨基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基硫基)噻唑(0.6g)的二氯甲烷(20ml)溶液中分批加入3-氯过苯甲酸(0.6g)。混合物于5℃搅拌3小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；30g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基亚磺酰基)咪唑(0.52g，产率81.9％)。mp144-145℃NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)7.82(1H，s)，7.92(2H，s)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，8.56(1H，d，J＝8Hz)，9.08(1H，s)质谱M293，m/e277，245，226，179，147实例79将2-乙酰氨基-5-溴噻唑(2.2g)、4-氨基-2-巯基嘧啶(1.3g)和碳酸钾(2.0g)置于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，并于90℃加热和搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，残余物与水一起研磨。过滤收集沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；200g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-乙酰氨基-5-(4-氨基-嘧啶-2-基硫基)噻唑(1.3g，产率48.7％)。mp255-258℃(分解)IR液体石蜡3400，3350，3200，1692，1650，1585，1325，1300cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.16(3H，s)，6.17(1H，d，J＝6Hz)，7.02(2H，s)，7.59(1H，s)，7.85(1H，d，J＝6Hz)，12.31(1H，s)质谱M+1268，M267，m/e225，205，183实例80按与实例67类似的方法，以2-乙酰氨基-5-溴噻唑为起始原料制得2-乙酰氨基-5-(4-羟基嘧啶-2-基硫基)噻唑(0.35g，产率28.8％)。IR液体石蜡3150，1665，1565，1535，1300，1275，1230cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.18(3H，s)，6.25(1H，d，J＝6Hz)，7.70(1H，s)，7.93(1H，d，J＝6Hz)，12.0-12.6(2H，m)质谱M+1269，M268，m/e259，197，135实例81将2-乙酰氨基-5-(4-羟基嘧啶-2-基硫基)噻唑(3.7g)置于乙醇(100ml)、四氢呋喃(40ml)和6N盐酸水溶液(20ml)的混合液中，并且回流和搅拌6.5小时。在减压下将反应混合物浓缩，残余物溶于水中.溶液用碳酸氢钠水溶液调节至pH8.5。过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空下干燥得到固体。该固体在硅胶(硅胶60，70～230目；Merck厂生产；250g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脱。将含目的化合物的部分合并，并在减压下浓缩，得2-氨基-5-(4-羟基嘧啶-2-基硫基)噻唑(0.45g，产率14.5％)。mp210-220℃(分解)IR液体石蜡3450，3350，3125，1675，1510，1230cm-1NMR(DMSO-d6200MHZ，ppm)5.45(1H，d，J＝7Hz)，7.30-7.40(3H，m)，7.64(1H，m)质谱m/e220，205，132，112实例82按与实例67类似的方法，以2-乙酰氨基-5-溴噻唑为起始原料制得2-乙酰氨基-5-(4-甲基嘧啶-2-基硫基)噻唑(2.89g，产率48.0％)。mp210℃(分解)IR液体石蜡3170，1720，1695，1575，1555，1335cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.119(3H，s)，2.39(3H，s)，7.16(1H，d，J＝5Hz)，7.70(1H，5)，8.46(1H，d，J＝5Hz)，12.38(1H，s)质谱M+2266M+1267，M266，m/e224，182，165实例83按与实例58类似的方法，以2-乙酰氨基-5-(4-甲基嘧啶-2-基硫基)噻唑为起始原料制得2-氨基-5-(4-甲基嘧啶-2-基硫基)噻唑(0.40g，产率16.4％)。mp158-159℃IR液体石蜡3430，3280，3100，1620，1565，1520，1490，1330，1210cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.39(3H，s)7.14(1H，d，J＝5Hz)，7.15(1H，s)，7.43(2H，s)，8.47(1H，d，J＝5Hz)质谱M+2226，M+1225，M224，m/e182，138元素分析，C8H8N4S2，计算值C42.84，H3.59，N24.99实测值C42.81，H3.50，N24.86实例84于5℃和搅拌下向2-氨基-5-(2-嘧啶硫基)噻唑(1.0g)的吡啶(20ml)溶液中滴入甲磺酰氯(0.8ml)。混合物在室温下搅拌24小时。在减压下浓缩反应混合物，向残余物中加入水。该混合物用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合液萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液得到固体。该固体用50％乙醇重结晶，得2-甲磺酰氨基-5-(2-嘧啶硫基)噻唑(0.60g，产率43.8％)。mp200℃(分解)IR液体石蜡3120，1585，1545，1440，1305，1140cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)2.98(3H，s)，7.35(1H，t，d＝7Hz)，7.76(1H，s)，8.71(2H，d，J＝7Hz)，12.89(1H，brs)质谱M+2290，M+1289，M288，m/e209，168元素分析，C8H8N4O2S3，计算值C33.32，H2.80，N19.43实测值C33.04，H2.74，N19.06实例85按与实例66类似的方法，以2-氨基-6-(2-嘧啶硫基)噻唑为起始原料制得2-氨基-5-(2-嘧啶亚磺酰基)噻唑(0.52g，产率32.2％)。mp206℃(分解)IR液体石蜡3300，3200，1615，1565，1545，1520，1230，1150cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)7.67(1H，t，J＝5Hz)，7.73(1H，s)，7.87(2H，s)，8.99(2H，d，J＝5Hz)质谱M226，m/e210，178，168，147元素分析，C7H6N4OS2，计算值C37.16，H2.67，N24.76实测值C36.78，H2.62，N24.62实例86按与实例75类似的方法，以2-氨基-5-(2-嘧啶硫基)噻唑为起始原料制得2-氨基-5-(2-嘧啶磺酰基)噻唑(0.464g，产率8.1％)。mp214℃(分解)IR液体石蜡3400，3100，1615，1570，1515，1335，1210，1140cm-1NMR(DMSO-d6，200MHZ，ppm)7.73(1H，s)，7.80(1H，t，d＝5Hz)，8.23(2H，s)，9.05(2H，d，J＝5Hz)质谱M+2244，M+1243，M242，m/e178，13权利要求1.下式化合物及其药学上适用的盐，其中R1为氢或为可以用卤素取代的酰基，R2为氢、低级烷基、羟基(低级)烷基、卤素或羧基，A为-CH2-、-CO-、-C(＝NOR4)-〔这里R4为低级烷基〕、或这里m为零、1或2)，R3为可以用卤素、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基或酰氨基取代的芳基；或者R3为可以用低级烷基、氨基、羟基或卤代(低级)烷基取代的含氮不饱和杂环基团。2.权利要求1所述的化合物，其中R1为氢，可以用卤素取代的低级链烷酰基、低级链烷磺酰基或苯甲酰基，R3为可以用卤素、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级链烷酰氨基或低级链烷磺酰氨基取代的苯基；或者为吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基或噻二唑基，它们中任何一个均可以用低级烷基、氨基、羟基或卤代(低级)烷基取代。3.权利要求2所述的化合物，其中R1为氢。4.权利要求3所述的化合物，其中R2为氢。5.权利要求4所述的化合物，其中A为这里m为零、1或2。6.权利要求5所述的化合物，其中R3为吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基或噻二唑基。7.制备下式化合物或其盐的方法，其中R1为氢或为可以用卤素取代的酰基R2为氢、低级烷基、羟基(低级)烷基、卤素或羧基，A为-CH2-、-CO-、-C(＝NOR4)-〔这里R4为低级烷基〕、或〔这里m为零、1或2〕，R3为可以用卤素、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基或酰氨基取代的芳基；或者R3为可以用低级烷基、氨基、羟基或卤代(低级)烷基取代的含氮不饱和杂环基团，该方法包括(1)使下式化合物或其盐脱酰基，得到下式化合物或其盐，其中R2、R3和A各自的定义同上，R5为可以用卤素取代的酰基，或者(2)使下式化合物或其盐与式R3-SH化合物或其盐反应，得到下式化合物或其盐，其中R1、R2和R3各自的定义同上，X为卤素，l为零或1，或者(3)将下式化合物或其盐还原，得到下式化合物或其盐，其中R1、R2和A各自的定义同上，或者(4)使下式化合物或其盐氧化，得到下式化合物或其盐，其中R1、R2、R3和l各自的定义同上，n为零或1，q为1或2，条件是当n为1时，q为2，或者(5)使下式化合物或其盐氧化，得到下式化合物或其盐，其中R1和R3各自的定义同上，或者(6)将下式化合物或其盐进行卤化，得到下式化合物或其盐，其中R1、R3、A和X各自的定义同上，或者(7)使下式化合物或其氨基活性衍生物或它们的盐进行酰化，得到下式化合物或其盐，其中R2、R3、R6和A各自的定义同上，或者(8)使下式化合物或其氨基活性衍生物或它们的盐进行酰化，得到下式化合物或其盐，其中R1、R2和A各自的定义同上，R6为酰氨基，或者(9)使式R3-CH2CH2-CO-CH3化合物或其盐与下式化合物或其盐反应，得到下式化合物或其盐，其中R1和R3各自的定义同上，或者(10)使式R3-CO-CO-CH2-化合物或其盐与下式化合物或其盐反应，得到下式化合物或其盐，其中R1、R3和X各自的定义同上，或者(11)使下式化合物或其盐与式H2NOR4化合物或其盐反应，得到下式化合物或其盐，其中R1、R2、R3和R4各自的定义同上。8.由权利要求1所述化合物或其药学上适用的盐作为有效成分与药学上适用的载体所组成的药用组合物。9.治疗风湿病、肾炎、血小板减少症、肿瘤和由抗肿瘤剂所引起的副作用的方法，该方法包括给人或动物服用权利要求1所述的化合物或其药学上适用的盐。10.用作为药物的权利要求1所述的化合物或其药学上适用的盐。全文摘要本发明公开了式(I)所示的新的噻唑衍生物及其药学上适用的盐、制备它们的方法、以及含有它们的药用组合物和应用它们治疗人和动物的风湿病、肾炎、血小板减少症、肿瘤或抗肿瘤剂副作用的方法。文档编号A61P43/00GK1049337SQ90106739公开日1991年2月20日申请日期1990年8月6日优先权日1989年8月7日发明者松尾昌昭,荻野隆,伊狩纪宏,妹尾八郎,下村一申请人:藤泽药品工业株式会社