专利名称：在大肠内具有释放能力的包衣固体药物型的制作方法
技术领域：
本发明涉及只在大肠内具有释放活性组份能力的包衣固体药物型，或者更特殊地，涉及一种包衣固体药物型，当口服时，它通过胃和小肠时不受影响，但进入大肠后分解，由此，只在大肠内释放包含其内的治疗上用的活性组份。
由于各种大肠疾病，如溃疡性肠炎或类似的疾病，日益增多的趋势，近年来，人们渴望要求研制一种固体药物型，当它口服时，只能在大肠内释放活性组份。对于这类疾病，口服药物是一种有效的治疗手段;而且基于这样一些事实，有些医用化合物，如治疗糖尿病的胰岛素，由于受到消化器管内的消化酶(如酞酶)的作用而分解或者失去活性，这些药物迄今还不能口服，因此，要求提供适合于口服的药物。
就上面所述的目的，1989年11月1日出版的“Fine Chemicals”上提出建议，用来制备一种在大肠内分解的、使用特殊的聚氨基甲酸乙酯的包衣固体药物型，按照这种包衣固体药物型，利用特殊的聚氨基甲酸乙酯的生物分解作用，在肠内的细菌的影响下，使得固体药物型在大肠内分解。在此，一个重要的问题是，因为聚氨基甲酸乙酯完全是合成物质，所以要确保在大肠内由聚氨基甲酸乙酯分解所产生物品对人体绝对没有呈现副作用，如毒性。
由在大肠内产生的包衣材料的分解物引起的上述问题可以由使用自然界原生的(natural origin)包衣材料来解决，从这一指导原则出发，发明者已经过大量的研究，研制出一种用在固体药物型上的新的包衣，它使用一种自然界原生的包衣材料，最好与另一种也许不是来自自然界的包衣材料结合，它几乎在消化道内不分解，因此，对人类健康不存在毒性问题或者任何副作用。
因此，本发明的目的在于提供一种新的包衣固体药物型，它在胃内和小肠内是稳定的，但在大肠内很快分解，以便释放其内的治疗上用的有效组份，且不产生对人体有毒性的任何分解物。
由此，只在大肠内具有释放活性组份能力的本发明的包衣固体药物型，按照第一个实施例包括(a)一个含活性组份的芯状药物型;
(b)在芯状的药物型上用脱乙酰壳多糖形成的第一包衣层，包衣量是在芯状的药物型重量的2-20%的范围内;且(c)在第一个包衣层上，由第一种肠包衣材料制成第二个包衣层。所说的第一种肠包衣材料优选羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸或者羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯，包衣量是在芯状的药物型重量的3-30%范围内。
进而，只在大肠内具有释放活性组份能力的本发明的包衣固体药物型按第二个实施例包括(a)一个含活性组份的芯状的药物型;
(d)在芯状的药物型上由第二种肠的包衣材料型成的内包衣层，包衣量是在芯状的药物型重量的3-30%范围内;
(b)在内包衣层上由脱乙酰壳多糖形成第一包衣层，包衣量是在芯状的药物型的重量的2-20%的范围内;
(c)在第一包衣层上用第一种肠包衣材料形成第二包衣层，包衣量是在芯状的药物型重量的3-30%的范围内。
优选地形成第一包衣层的脱乙酰壳多糖具有至少为85%的脱乙酰度，并且有这样一种聚合度，即由按重量为0.5%它的溶液在按重量为0.5%含水的醋酸溶液中，在20℃的条件下，至少具有30厘沲的粘度。
此外，形成第二包衣层的纤维素醚呈现这样的溶解性能，即制备成具有特定尺寸大小的薄片在按日本药典规定的用于分解试验的第一种溶液中是稳定的，且在具有pH为6.5或更高的Clark-Lubs缓冲溶液内，在37℃的条件下，至少在120分钟内不被溶解。
如上所述，本发明的包衣固体药物型包括两个或三个连续的包衣层，每一个由特定的包衣材料形成，最上面的包衣层，即如前所述的第二包衣层，由纤维素醚制成，所说的纤维素醚如羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸和羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲基酸酯，在最上面的包衣层下面的包衣层，亦即，如上所述的第一包衣层，由脱乙酰壳多糖制成。
脱乙酰壳多糖是一种通过对壳多糖进行化学处理所获得的含氮的聚合材料，所说的壳多糖是一种在各种甲壳纲动物(如蟹和龙虾)的甲壳内发现的天然的聚合物。尽管它在中性的水中不溶解，但在稀释的有机酸或无机酸的含水溶液中是溶解的，因为在它们的分子结构中的氨基团-NH2在酸性的含水溶液中被转换成铵盐。因此脱乙酸壳多糖薄膜当它在具有酸度的胃液中能溶解，但在比胃液更高的pH值的肠液中不溶解。
在另一方面，已经报导当不同类型的动物被供以脱乙酰壳多糖，在它们的消化道中吸收相当数量脱乙酰壳多糖，尽管对参与吸收脱乙酰壳多糖的精确位置并不十分了解。这与在动物消化器管中能消化许多饮食纤维一样，因为脱乙酰壳多糖也是一种饮食纤维。
由上面所说的事实导出了发明者所获得的发明构思，含有活性组份的芯状药物型首先用脱乙酰壳多糖包衣，然后用一种肠的包衣材料再包衣，因此，双包衣的固体药物型由于受到肠的外包衣层的保护，在酸性的胃的环境内是稳定的，且不受影响;在小肠内，肠的外包衣层虽被溶解，但由于脱乙酰壳多糖的包衣抗小肠内的碱性环境，所以它在小肠内也防止了分解;而在大肠内，由于大肠内丰富的细菌作用使脱乙酰壳多糖生物分解，脱乙酰壳多糖的包衣被分解，以此释放在芯状的固体药物型内所含的活性组份。
如前所述，脱乙酰壳多糖在稀释的有机酸或者无机酸的含水溶液中或者在水和乙醇的混合物中是可溶的，因此，将脱乙酰壳多糖以适合于芯状的固体药物型包衣的浓度溶解在这些溶液中，就可以很容易地制备脱乙酰壳多糖包衣溶液。一旦在芯状的药物型上形成脱乙酰壳多糖的包衣层，包衣膜在高的pH值的含水溶液中是稳定的，但在比临界值更低的pH值的含水溶液中可以很快的溶解。所说的临界值在某种程度上取决于脱乙酰壳多糖的化学成份。
众所周知，在人体小肠内的肠液是呈弱碱性的，且具有接近于6.8的pH值，所说的pH值是按照日本药典中指定的对包有肠衣的制备品进行分解试验的第二种液体的pH值。换句话说，通常在固体药物型上形成的肠包衣层是为了抗酸性的含水溶液，但是，在上述的第二种溶液中，或者在更加碱性的含水溶液中是可溶解的。在许多情况下，制备肠包衣层是为了它在具有pH值为5-6的缓冲含水溶液中溶解，因为在更多的场合下，要求包有肠液衣的固体药物型的活性组份在小肠的上部分解。脱乙酰壳多糖通常在具有这样的pH值的含水溶液中也溶解，或者至少大大地被膨胀。
因此，对于第一包衣层的脱乙酰壳多糖和对于第二包衣层的肠包衣材料的化学组份的适当选择是十分重要的，这是为了保证双包衣的固体药物型，甚至在最上面的肠包衣层溶解之后，在小肠内也不会受到分解而进入大肠。
在这方面进行详细实验的结果表明用于第一包衣层的脱乙酰壳多糖至少应该有85%的脱乙酰度，并且具有这样的聚合度，即由按重量为0.5%的它的溶液在按重量为0.5%含水的醋酸溶液中，在20℃条件下，至少具有30厘沲的粘度。当这些参数之一或两者分别低于上述最低极限值时，对于使脱乙酰壳多糖溶解的临界pH值就会太高，因此，脱乙酰壳多糖的包衣层的最后溶解可能发生在pH值略低于脱乙酰壳多糖溶解的临界pH值的小肠内。
用于在芯状固体药物型上形成脱乙酰壳多糖包衣层的包衣溶液，可由把上述特殊的脱乙酰壳多糖溶解在溶解脱乙酰壳多糖所要求数量的水和乙醇的混合物中或者含有醋酸或盐酸的含水介质内来制备。在这样制备的包衣溶液中脱乙酰壳多糖的浓度按重量在0.2-5%的范围内。由于包衣溶液的粘性过分高会使得包衣溶液的喷涂发生困难，因此脱乙酰壳多糖的浓度最好不要超过上述范围。脱乙酰壳多糖的包衣量通常为芯状固体药物型重量的2-20%。包衣的量应该足以保证本发明的双包衣的固体药物型的稳定性，所说的稳定性是当它按照日本药典规定的程序，用具有pH值为6.5或更高的Clark-Lubs缓冲液作肠溶衣制备品分解试验，在至少120分钟内是稳定的。
对在本发明的双包衣固体药物型上形成最上面的包衣层的肠包衣材料的要求也与传统的肠溶衣固体药物型稍有不同，详细的试验所获得的结论是肠溶衣材料应该在按日本药典规定的分解试验的第一种溶液中是稳定的，且面对使用具有pH值为6.5或更低的Clark-Lubs缓冲溶液试验时，而在37℃的温度下，至少能耐120分钟。而它在具有pH值为8.0的Clark-Lubs缓冲液中，在60分钟内就能溶解。当双包衣固体药物型由使用肠溶衣材料制备时，所说的材料在用pH值为8.0的Clark-Lubs缓冲液作上述试验时，耐时应大于60分钟，包衣固体药物型不仅在小肠内而且当它到达大肠内也不再分解。
上述对于肠溶衣材料溶解的试验沿引一种程序，在该程序中，厚度为90-110微米的材料薄膜用在适当的溶剂内的该材料溶液浇铸而成，10毫米×10毫米见方的薄膜试验样品经受按照日本药典关于肠溶衣制备品的分解试验，“(ⅰ)除粒状和用粉粒充填的胶囊之外的制备品”中的步骤。
简言之，用于本发明的双包衣固体药物型的最上面的包衣层的肠溶衣材料需要具有一个临界的pH值，在该值之上，包衣薄膜的溶解发生，为了使最上面的肠溶衣层溶解在小肠的尽可能下的部位，pH值应尽可能的高，以保证在脱乙酰壳多糖包衣不引起变化的情况下把药物型转入到大肠内，并释放其内的活性组份。
发明人已经通过大量的研究，发现一种肠溶衣材料满足上述要求，并得出结论，适当的材料包括羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸和羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲基酸酯，用这些纤维素衍生物作为包衣材料的包衣方法可以是传统的方法，例如，纤维素衍生物在乙醇或者在乙醇和水的混合物内溶解，以制备包衣溶液，或者纤维素衍生物的细粉在水中扩散，制备包衣悬浮液，具有芯状的固体药物型的脱乙酰壳多糖的第一层包衣是用适当的机器、如盘状涂覆器或者流化床涂覆器喷涂已制备的包衣液或悬浮液而制成。第二包衣层的包衣量通常是在未包衣的芯状的固体药物型重量的3-30%的范围内，以保证包衣的药物型面对胃液可靠稳定。
已发现，如上所述的双包衣固体药物型，在除少数病例外的大多数病例中，令人十分满意地保证其只在大肠内释放活性组份，在这些少数病例中，口服药物型，在最上面的肠包衣层分解后，已经开始在小肠内释放少量活性组份，这是由于脱乙酰壳多糖的膨胀和活性组份通过膨胀的脱乙酰壳多糖层渗透所致并取决于各种条件，例如活性组份极高的溶解性能。
上面所说的在小肠内的活性组份的渗透释放可以由在用脱乙酰壳多糖包衣之前，提供具有肠包衣材料的内包衣层的芯状的药物型来有效地防止，也由此提供了三个包衣层的固体药物型。肠包衣材料可以是传统的材料中的任何一种，它包括，例如，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸、羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、异丁烯酸共聚物，这些物质可以是固体形式的，也可以是乳剂的，或类似的。使用这些包衣材料的包衣方法可以按传统的在芯状的固体药物型上形成包衣层，如丸或者片。这种肠内包衣的包衣量应该足以通过按照日本药典规定的肠溶衣制备品的分解试验，或者，更特殊地，包衣量，按固体计算，是未包衣芯状固体药物型的重量的3-30%。当适当地提供这种肠内包衣层时，本发明的三包衣层固体药物型能有效地防止在小肠内活性组份的渗透释放或药物型整个地膨胀，即使在最上层的肠包衣层溶解以及脱乙酰壳多糖包衣层膨胀之后。
当然，按照制备本发明的双层或三层包衣的固体药物型的需要，可以任意选择提供其它的不同的包衣层，如一个在芯状的药物型上用羟基丙基纤维素或者羟基丙基甲基纤维素形成的非肠的薄膜包衣层，一个在肠的第二包衣层上的再包衣层，和一个中间的包衣层或者在肠的内包衣层和脱乙酰壳多糖的第一包衣层之间的和/或脱乙酰壳多糖的第一包衣层和肠的第二包衣层之间的包衣层。还可以任意选择的是用本发明的双层或三层包衣的固体药物型填充硬胶囊来制备胶囊药物型，所说的硬胶囊是用凝胶或者其它的水溶的或肠的聚合材料制备。
接下来以实施例的方法更详细地说明本发明特殊的实施例，然而，这些实施例应该决不构成以任何方式限制本发明的范围。下面经常会出现术语“%”和“份”，它们沿引为“按重量的%”，除脱乙酰壳多糖的脱乙酰度外，和“按重量的组份”。
例1片剂，每片具有8毫米的直径，重200毫克，它由99份的乳糖，1份硬酯酸镁，和100份的水杨
胺(作为一种模拟的活性组份)混合制备。该片剂按照日本药典200731(HP-55，由Shin-Etsu化学公司生产)用羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，按每片20毫克的包衣量包衣。这些包衣片可以通过按照日本药典规定的肠的药物型的分解试验。
就上面所得到的肠包衣片剂然后使用在0.3%的含水醋酸中的0.5%的脱乙酰壳多糖溶液，按每片10毫克的包衣量用脱乙酰壳多糖包衣，所说的脱乙酰壳多糖的脱乙酰度为98%，并且在0.5%的醋酸的含水溶液内的0.5%它的溶液在20℃的温度下具有620厘沲的粘度。
最后，上面所获得的双层包衣的片剂用一种包衣溶液来包衣，它干燥后的包衣量为每片20mg，所用包衣溶液由五份羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯和0.25份三乙柠檬酸酯溶解在94.75份的无水乙醇中来制备，在羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯中，甲氧基、羟基丙基和六氢邻苯二甲基分别占17.3%、6.1%和38.1%。
按上述方法制备的三包衣的片剂经受了按照日本药典规定的使用第一种液体的肠的药物型的分解试验，结果在120分钟后没有发现片剂有变化。然后，按照日本药典规定的使用第二种液体的试验方法，对片剂进行了分解实验，然而用pH为7.5的Clark-Lubs缓冲溶替代第二种液体，结果发现在120分钟内羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯制成的最上面的肠包衣层溶解，而药物型本身的形状没有显著的变化。
下一步，去掉最上面的肠的包衣层的包衣片剂经受脱乙酰壳多糖层的试管内生物分解试验，以最短的空气暴露时间取1克新鲜的人的粪便，并加入GAM半流穿刺培养介体共10g，然后稀释10倍就制备成细菌母液。把1份这种母液和200倍的新鲜培养介体一起放入气密的试管内，用氮气置换管内空气，然后无氧地在37℃温度下培养24小时后，制备出人的粪便培养介体。试验的六片片剂放入100毫升的粪便培养介体内，在氮气中用磁搅拌器在37℃下搅拌，发现片剂在70-130分钟内分解，支持了包衣的固体药物型能够只在大肠内释放活性组份的结论。
分别从上面所述的，上面所使用的具有厚度为90-110微米的羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯的薄膜用在乙醇内的5%的它的溶液浇铸制备，10毫米×10毫米的薄膜经受日本药典关于(ⅰ)肠溶衣制备品(除细粒和用粉粒充填的胶囊外)的分解试验。其结果是没有发现在第一种溶液中和在使用Clark-Lubs缓冲液中在薄膜的外观上有明显的变化，在pH值为6.5的溶液中在120分钟内也没有发现明显的变化，当pH值为8.5，薄膜在25-27分钟内溶解。
例2按实例1制备的用羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯pH-55包衣之后的模拟片剂，按每片10毫克的包衣量，并用脱乙酰壳多糖Ⅰ到Ⅴ之一进行包衣，每一个具有不同脱乙酰度并且在0.5%醋酸的含水溶液中0.5%的它的溶液在20℃时具有不同粘度，规定如下脱乙酰壳多糖Ⅰ脱乙酰度 98%溶液粘度 620厘沲脱乙酰壳多糖Ⅱ脱乙酰度 96%溶液粘度 120厘沲脱乙酰壳多糖Ⅲ脱乙酰度 94%溶液粘度 21厘沲脱乙酰壳多糖Ⅳ脱乙酰度 82%溶液粘度 240厘沲脱乙酰壳多糖Ⅴ脱乙酰度 75%溶液粘度 130厘沲这样的双层包衣的片剂，在没有最上面的肠包衣层的情况下，经受按照日本药典规定的使用第二种液体的分解试验，发现具有脱乙酰壳多糖Ⅰ和Ⅱ包衣的片剂在120分钟内没有明显的变化，而用脱乙酰壳多糖Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ包衣的片剂在120分钟内发生分解。
例3用例1相同的方法制备三个包衣层的片剂，除了用羟基丙基甲基纤维素醋酸琥珀酯，以下称为HPMCAS(AS-HG，由Shin-Etsu化学公司生产)或者羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，以下称为HPMCP(HP-55，由Shin-Etsu化学公司生产)替代羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯作为最上面的肠包衣层外。使用乙醇和水按重量为8∶2混合的8%的它溶液制备上述纤维素衍生物包衣。
这些包衣的片剂经受按照日本药典规定的分解试验，其结果是HPMCAS包衣片剂在第一种液体中在32-36分钟内没有变化，但HPMCP包衣片剂被分解。用包衣材料的薄片样品在不同pH值的Clark-Lubs缓冲液中作溶解试验的结果是HPMCAS薄片在pH值为6.5的溶液中经120分钟后没有溶解，但在pH值为8.0的溶液中在10-20分钟之内溶解;而HPMCP薄片在pH值为6.5的溶液中在9-13分钟内溶解，在pH值为8.0的溶液中，在5-9分钟内溶解。
例460%的水杨酸胺和40%的乳糖的配料，通过具有6毫米直径的屏挤压碾碎成粉粒，这些粉粒首先用与实例1相同的羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯按20%的包衣量包衣，然后用与实例1中相同的脱乙酰壳多糖按10%的包衣量包衣，所说的包衣量是基于未包衣粉末而言，是固体的，包衣是由他们的在0.25%含水醋酸溶液中的0.4%的溶液制成。最后，用如在实例1所使用的相同的羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯按20%的包衣量包衣，所说的包衣量是基于未包衣的粉末，是固体的，包衣是用以4份的纤维素衍生物和0.2份的三乙基柠檬酸酯溶在95.8份的无水乙醇中制备的溶液而制成。
三层包衣的粉粒经受按照日本药典的肠药物型的分解试验，发现在第一种液体中120分钟内无明显变化，当用pH值为7.5的Clark-Lubs缓冲液代替第二种液体进行随后的试验时，最上面的肠包衣层在120分钟之后被溶解，但各个粉粒在形状上没有明显的变化。
权利要求
1.一种只在大肠内具有释放活性组份能力的包衣的固体药物型，它包括(a)一个含有治疗疾病的活性组份的芯状药物型；(b)一个在芯形的药物型上由脱乙酰壳多糖形成的第一包衣层，包衣量是在芯状的药物型重量的2-20%的范围内；(c)在第一包衣层上，由第一种肠的包衣材料制成的第二个包衣层，所说的第一种肠的包衣材料是羟基丙基甲基纤维醋酸琥珀酸或羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯，包衣量是芯状的药物型重量的3-30%。
2.一种只在大肠内具有释放活性组份能力的包衣的固体药物型，它包括(a)一个含治疗疾病的活性组份的芯状药物型;(d)一个在芯状的药物上由第二种肠的包衣材料制成的内包衣层，包衣量是在芯状的药物型重量的3-30%的范围内;(b)在内包衣层上由脱乙酰壳多糖形成的第一包衣层，包衣量是在芯状的药物型重量的2-20%的范围内;和(c)在第一包衣层上由第一种肠的包衣材料制成的第二包衣层，所说的第一种肠的包衣材料是羟基丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸或者羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯，包衣量是芯状的药物型的重量的3-30%。
3.按照权利要求1所述的只在大肠内具有释放活性组份能力的包衣的固体药物型，其中形成第一包衣层的脱乙酰壳多糖具有至少为85%的脱乙酰度，并具有这样的聚合度，即按重量0.5%的它的溶液在按重量0.5%的含水醋酸溶液中，在20℃的条件下，具有至少30厘沲的粘度。
4.按照权利要求2所述的只在大肠内具有释放活性组份能力的包衣的固体药物型，其中形成第一包衣层的脱乙酰壳多糖具有至少85%的脱乙酰度，并具有这样的聚合度，即按重量为0.5%的它的溶液在按重量为0.5%含水醋酸溶液中，在20℃的条件，具有至少30厘沲的粘度。
5.按照权利要求2所述的只在大肠内具有释放活性组份能力的包衣的固体药物型，其中第二种肠的包衣材料从下列基团中选取，它包括羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸、羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和异丁烯酸共聚物。
全文摘要
本发明提出了一种适合于口服的只在大肠内具有释放活性组份能力的包衣的固体药物型，制备该药物型首先用具有特定的脱乙酰度和特定的聚合度的脱乙酰壳多糖包衣含有活性组份的芯状的固体药物型，然后用特殊的肠溶的聚合物在上面再包衣，所说的特殊的肠溶的聚合物是羟基丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸或者羟基丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯。当芯状的药物型在用脱乙酰壳多糖包衣前，有一个肠的内包衣层时，只在大肠内释放活性组份可以是非常可靠的。
文档编号A61K47/36GK1058904SQ9110564
公开日1992年2月26日 申请日期1991年7月10日 优先权日1990年7月10日
发明者关川富士夫, 恩田吉朗 申请人:信越化学工业株式会社