专利名称：低剂量的干药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明一般地讲涉及药物组合物，特别是涉及含有强效甾体化合物的干混合物，片剂、丸剂或颗粒剂。
制备片剂和其它固体的或干燥的药物制剂是熟知的方法。例如在皆知的英文本Chase等人的“雷明顿药物科学”1553-1576页(第16版，1980，Easton的Mack出版公司，PA、USA)中叙述了片剂、胶囊和丸剂及它们各自组分的制造方法。
制造片剂的三种方法包括“湿法制粒”，“干法制粒”和直接压片法。
湿粒法包括有称量(包括溶剂在内的)成分，混合各成分，制颗粒，湿粒过筛，颗粒干燥，干粒过筛，加润滑剂，将生成的混合物压成片剂。例如参见比利时专利773064。这种方法得到的片剂至少具有适宜的片剂均匀性。湿粒法的缺点是所用的溶剂从环境和安全性考虑可能是不可取的。
干法(干粒法和直接压片法)特别适用于这样的药物对湿气敏感或经受不了湿粒法所用的提高的干燥温度。
干粒法包括数步(即称重、混合、制块、干筛、加润滑剂和压片)，而直接压片法没有制块步骤，并且通常没有干筛步骤。然而，当使用某些非常强效的药物时，迄今尚不能完全成功地提供最佳片剂的均匀性。例如特别强效的甾体化合物在每片中只需要极低的剂量(例如每100mg片重中含小于1.0mg)时，并不能永远能完全均匀地分布在整个制片混合物中，因而可能造成某些片剂中含有较高剂量的甾体(即“超强片剂”)，而另一些片剂的甾体含量很低或可能根本没有。
用于湿法和干法制粒过程的普通稀释剂是乳糖。商业上售有不同类型的乳糖。有α-乳糖-水合物，β-乳糖(又称“无水乳糖DT”，用于直接压片法)，无水乳糖和喷雾干燥的乳糖(例如参见“马丁代尔附药典”，54页(药物出版社，伦敦，第28版，1982)。
某些类型的乳糖已与低剂量的甾体化合物制成片剂，例如在Pasquale的美国专利4628051中公布了含有无水乳糖DT(即β-乳糖)和低剂量的甾体的组合物。公布的组合物当用于干法制粒时，生产的片剂均匀度不合格(例如见实施例Ⅱ，见下)。在Pasquale的美国专利4544554，4616006和4530839中也公开了类似的组合物。
在现有技术中叙述了含有乳糖和低剂量甾体化合物的其它片剂组合物。然而，本领域的技术人员通过使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，硬脂酸或在制剂中只用于湿法制粒的其它成分，可以很容易地决定湿法制粒用于生成片剂。这些组合物公布于美国专利3939264，3939502和3957982(Lachnit-Fixson)，美国专利4425339(Pitchford)，美国专利4390531(Edgren)，美国专利3822355(Biological Concepts Inc)，美国专利4378356和4143136(De Jager等人)(硬脂酸)。
美国专利3671633(Sheth)公布了制备乙酰唑胺片剂的方法，该法不需要预先制粒或制块就可得到市售合格的片剂。该法使用具有双结点大小分布的结晶性乙酰唑胺与例如30～80%(重量)的喷雾干燥的乳糖相混合。每片中含有乙酰唑胺的有代表性的剂量是500mg，所以不会遇到具有特别强效的药物所固有的问题。
美国专利4916163(Ni)公布了非甾类磺酰脲优降糖的处方，具有改善的生物利用度，主要(＞70%)由喷雾干燥的乳糖组成，过筛组分较窄。所公布的片剂含有微粉化的优降糖，表面积至少为3m2/g。
还公布了含有甾类化合物与喷雾干燥的乳糖组合的片剂组合物。例如美国专利3568828(Werner)公布了口服避孕药片，是将美雌醇和氯地孕酮混合于氯仿中，该溶液中加入微晶纤维素，混合物干燥后，与喷雾干燥的乳糖混合，再压制成片剂。虽然美雌醇和氯地孕酮可以均匀地分布在纤维素上，该法仍用氯仿，从环境和安全性的观点看，氯仿是不可取的。
美国专利3423507叙述了含有1.5-12.5%(重量)的甾体化合物的药物处方。在制备这种片剂时，甾体先与等量的淀粉混合，然后与喷雾干燥的乳糖混合。然而，如下面的实施例Ⅳ所述，淀粉与超低剂量的甾体预混合后，再与喷雾干燥的多元醇混合(样品2)，生成干混合物，它比甾体先与喷雾干燥的多元醇生成的混合物有显著低内容物的均匀性。
含有微剂量的微粉化的模式药物(水杨酸，因为它有低水溶解度和疏水性)和喷雾干燥的乳糖的组合物还可用于湿法制粒技术制备具有良好均匀性的片剂。Thiel等人“用相互作用混合物的流化床制粒法制备内容物均匀的微剂量片剂(剂量为1μg-10mg)”，J.Pharm Pharmacol 38∶335-343(1986);Thiel和Nguyen，“有序粉末混合物的流化床制粒法”J.Pharm.Pharmacol，34692-699(1982);和Thiel等人“有序粉末混合物的流态床制粒法降低有序单元分离趋势”，Powder Technology3475-80(1983)。该模式药物与喷雾干燥的乳糖混合时，不用湿法制粒，模式药物的反混合趋势达70-80%。而用湿法制粒(5%PVP的水溶液)，其反混合趋势则降到5.6-10.8%。
现已证明，将甾体药物与对这些药物具有低于10%的反混合趋势和大于80%的结合亲和力的赋形剂干混合，这个方法具有特别良好的强度和耐性等性质，而得到的干混合物即使用非常强效的甾体化合物其成分也是非常均匀的。
因此，本发明包括干药物制剂，它含有一种或多种超低剂量的微粉化的甾体药物与对甾体药物具有高结合亲和力和低反混合趋势的主要赋形剂。这类赋形剂包括喷雾干燥的多元醇，颗粒化的α-乳糖-水合物(基本上100%乳糖)和它们的混合物。正如这里所使用的那样，甾体药物是具有含环戊烷多氢菲骨架的化学结构的药物。
本发明还包括一种制备稳定和均匀片剂的方法，在每一片中，含有几乎等量的至少一种甾体药物，每片的含量为0.005-0.5%(重量)。制备这种片剂的方法包括1-100份(重量)的至少一种药物与2000-20000份(重量)的上述的主要赋形剂进行干混合。若需要，还可以混入另外的赋形剂，其用量可高达药物-乳糖混合物的9倍(重量)，该混合物中含有0.005-0.5%(重量)的药物，其余的是喷雾干燥的多元醇，颗粒化的α-乳糖-水合物，其它赋形剂或它们的混合物。最后，将生成的混合物压制成含有低于0.5%(重量)的甾体药物的片剂。
本发明还包括一种干混合物，它主要含有1-100份(重量)的至少一种甾体药物，均匀地完全地分布于2000-20000份(重量)的选自以下的主要赋形剂喷雾干燥的多元醇，颗粒化的α-乳糖-水合物和它们的混合物。这样的干燥混合物如果不是上述的比例，则可与其它的赋形剂混合，生成含有0.005-0.5%(重量)的甾体化合物和99.5-99.995%(重量)的多元醇和其它赋形剂。这些其它的赋形剂或与原来所用的赋形剂相同，或可是其它药物，或是常用于片剂的其它赋形剂(例如β-乳糖或淀粉)。具有上述比例的混合物可用于制造干剂型，例如胶囊，片剂，粉剂和块状颗粒剂。
该方法不用有机溶剂，溶剂由于安全性，环境和经济的原故是不可取的。不用有机溶剂还排除了这些溶剂偶尔会释放到环境中的危险。不用可燃性的溶剂(例如乙醇或丙酮)也减少了工人受伤的危险。此外，不用有机溶剂还保持了乳糖和有效成分的结晶性结构，使得到的剂型较易处理和制造。制成的片剂提高了溶解速度。
本发明的另一个优点是，微粉化的有效成分紧密地附着在并均匀地分布于不同大小筛目的颗粒上。由于该方法可以得到压片的均匀混合物，很少出超量或欠量干混合物的废品。得到的压片混合物在压片过程中很少因片剂中有效成分含量的变化而出麻烦。所以该方法从内容物的均匀性看是非常可取的，在打片混合物中，很少有“热点”(即具有特别多的甾体的部分)和“冷点”(即具有特别少的甾体的部分)。至于这里所使用的“强度”或“耐性”，系指该方法的变量(例如混合时间，批量的大小和压片速度)进行有代表性的改变时对于制成的产品没有明显不利的影响。
此外，在制备过程中，由于甾体与赋形剂有高度的结合亲和力，所以成分的分离(例如甾体与主要赋形剂分离)降低到最小程度。还因为较低的反混合趋势，粘合单位的分离作用(即在打片过程中发生的大小不同的赋形剂颗粒的分离作用)并不会影响制成的剂型单位的均匀性，因为甾体在各种筛目的颗粒上都有均匀的分布。
本发明的另一个优点是还能与由于各种原因(例如改进冲压片剂，使用便宜的赋形剂，降低制成的片剂的脆性的能力，等等)所需要的其它赋形剂相混合。
本发明的混合物还有很高的物理稳定性，在极度分离的情况下，还保持内容物的均匀性。这种稳定性适用于干混合物的处理，贮存和运输。
图1到图4分别说明低剂量成分(0.05%炔雌醇W/W)在各种筛目的颗粒化的α-乳糖-水合物，β-乳糖，喷雾干燥的乳糖和结晶性的α-乳糖-水合物中的相对分布。
图5表示炔雌醇(0.05%EE，W/W)在不同筛目的由多元醇乳糖(75%)和纤维素(25%)组成的喷雾干燥的组合产物中的分布。
图6表示用(A)喷雾干燥的乳糖，(B)β-乳糖，(C)结晶性α-乳糖-水合物和(D)颗粒化的α-乳糖-水合物制成的各种组合物的应力试验稳定性的结果。
稳定的干药物制剂优选为片剂，胶囊剂，丸剂或粉剂。片剂是现今最优选的制剂。
各种低剂量的甾体药物可用于本发明中，然而这类有代表性的药物是某些强效的甾体化合物，地高辛和洋地黄毒甙。例如地高辛和洋地黄毒甙这类药物虽然在经典药理学意义上不属于甾体化合物，但有“甾体骨架”，因此包括在本发明的范围内。这些药物可用常规的技术(例如用空气磨碎，球磨和结晶化)微粉化。
用于本发明的组合物和方法中的甾体化合物优选为雌激素类，孕激素类或同时有二者。
用于本发明的优选孕激素包括有3-酮去氧孕烯(“etonogestrel)，去氧孕烯，左旋去氧孕烯，炔诺孕酮，孕二烯酮和其它具有类似的孕激素活性的化合物。特别优选的是3-酮去氧孕烯和去氧孕烯。
优选的雌激素类的实施包括有炔雌醇，美雌醇和17-α-炔雌醇3-甲醚。特别优选的是炔雌醇。
各种药物具有会影响它们的药效的各种酸加合盐。酸加合盐由药用酸制成，例如盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，丙酸，羟乙酸，马来酸，富马酸，丙二酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，柠檬酸，抗坏血酸，苯甲酸，甲磺酸等等。
“剂型单位”或“药物剂型单位”是指物理上可分开的、以单个剂型适于人或动物应用的单位，每个剂型单位含有认为会产生所希望的效果的预定量的有效物质(例如雌激素或孕激素)。这类剂型单位的实例是片剂，胶囊，粉剂和丸剂。
剂型单位中的药量当然取决于特定药物的药效强度和用途。在剂型单位中所用的药量对于本领域的技术人员来讲是皆知的，并且取决于所用的特定的酸加合盐。大致说来左旋炔诺孕酮，去氧孕烯和3-酮去氧孕烯的孕激素活性强度较为相同。孕二烯酮的活性强度大约是那些口服化合物活性的1.5倍。炔诺孕酮的强度大约是左旋炔诺孕酮的一半。0.015mg的炔雌醇的雌激素活性大-1与0.030mg美雌醇的活性相当。
用于本发明的主要赋形剂对于特定的甾体药物有高结合亲和力(甾体与赋形剂的结合力大于80%)和较低的反混合趋势(＜10%)。特别优选的赋形剂与甾体药物的结合量大于90%，而反混合趋势低于7.5%。最好也要有低脆性(在正常的干混工艺条件下减少颗粒的磨损)。
反混合趋势(DP%)可用下式计算
式中Pi是筛目部分i中与Wi(重量%)混合物相结合的药物的比例。平均组成可用下式确定
本领域的技术人员都可容易地测定与赋形剂结合的药物百分数。例如可参见Nikolakakis和Newton，“抗生素在山梨醇上的固态吸附作用”，J.Pharm.Pharmacol，41145-148(1989)和其中所引用的参考文献，以及Schmidt和Benke，“以山梨醇为基质的超饱和有序混合物”，Pharm Ind，46(2)193-198(1984)。该方法与定量分析方法例如有荧光检测器的高效液相层析相配合，测定干混合后结合于颗粒上的甾体的百分数。
用于本法的优选和首要的赋形剂是喷雾干燥的多元醇类，特别是喷雾干燥的乳糖和喷雾干燥的乳糖和纤维素的组合物(例如由75%乳糖和25%纤维素组成的Cellactose，在德国瓦瑟堡的Meggle Milchindustrie GmbH ＆ Co.KG有售)。其它喷雾干燥的多元醇包括有喷雾干燥的甘露醇，山梨醇，纤维素，木糖醇，右旋糖，果糖和蔗糖。这里所用的喷雾干燥方法不应与“喷雾结晶法”例如纽约洲Carmel的Finnish糖业有限公司在制备Empder糊精时所用的方法相混淆。
用于本发明优选的喷雾干燥的多元醇是喷雾干燥的乳糖。现今用于本发明的最优选的乳糖市面上有售，商品名为Pharmatose DCL-11(DMV Campina，bv，Veghel，NL)和Fast Flo 316(Foremost，美国)。
按照本发明虽然不需要制备剂型单位，但可以加入常规的添加剂或“再加赋形剂”，例如有着色剂、崩解剂、润滑剂、滑移剂、填充剂、粘合剂等等。有代表性的实例有微晶纤维素，结晶性乳糖，胶体二氧化硅和直接用于压片的淀粉，如果需要也可以加入稳定剂，例如EDTA，聚乙二醇(PEG)，丁基化羟基甲苯(BHT)和α-生育醇，虽然这也不是必需要加的。在制剂中也可包括其它药物(例如17β-雌二醇)，只要是开始用的主要赋形剂能把极其强效的甾体药物均匀地分布在干混合物中，并且在最终的混合物中强效的甾体药物的药量低于0.5%(重量)即可。另外，压片后还可以包衣。
本发明的另一特征是制得的片剂对温度和湿度的变化有极好的化学稳定性(甚至不必加入稳定剂)。
按照本发明的一个优选方法是将1-100份的特定的药物与2000-20000份乳糖(喷雾干燥的乳糖，颗粒化的α-乳糖-水合物或它们的混合物)加以干混合，直到由混合物制出的剂型单位随机取样测定混合物(干混物)达到均匀分布(＜6%相对标准误RSD)。这种均匀混合物中的药量差为0.005-0.5%(重量)可直接使用;或者再与高达9倍量的其它各种赋形剂相混合，使药量为0.005-0.5%(重量)。混合物再用本领域的技术人员所皆知的方法压片或装胶囊。
干混物和由干混法制成的剂型单位的均匀性可这样确定，即取出待测混合物或剂型单位的有代表性的样品，定量分析(例如用HPLC)样品中的药量。测定样品内容物均匀性是已知的方法，但优选的方法叙述于美国药典22版，“<905>剂型单位的均匀性”第1617-1619页。美国药典22版还叙述了各个样品中药量均匀性试验的最高值和最低值，以及全部取样的相对标准偏差。使用本发明的方法最好是将混合物混合到使内容物均匀，相对标准偏差为±1.5%，优选为±1%，最优选的是±0.5%(重量/重量)。
用均匀的干混合物制备各种剂型单位的方法和组合物对于本领域的技术人员是皆知的。例如制备片剂，胶囊剂和丸剂的方法和组合物叙述于“雷明顿药物科学”一书的1553-1584页。在该书的1535-1552页还叙述了使用粉剂及其组合物的方法。药物剂型单位的包衣方法叙述于“雷明顿药物科学”一书的1585-1593页。
由于赋形剂有结合性质，当干混物经过金属表面(例如混合机、筛分或压片机)时，药物不会或很少有损失。
下面所述的实施例对本发明作进一步说明。
实施例1制备含有以下组分的片剂去氧孕烯(微粉化) 150μg炔雌醇(EE)(微粉化) 30μg甘醇酸淀粉钠 1.2mg胶体 SiO20.9mg硬脂酸镁 0.3mgPharmatose DCL-11加到 60mg首先将药物(去氧孕烯和EE)与适量的喷雾干燥的乳糖干混3分钟，其它赋形剂再与此混合物混合共大约5分钟，然后将混合物直接压片。该片剂含有甾体药物的标示量的误差范围为±2.5%(重量/重量)。
实施例Ⅱ试验不同类型的多元醇乳糖用于极低剂量的甾体药物的能力。制备含有微粉化的EE(0.05%重量/重量)的四种不同的样品可分别用a)用于直接压片的颗粒化的α-乳糖-水合物(Meggle厂的Tablettose(TM))，b)无水的乳糖DT(DMV公司的Pharmatose DCL-21(TM))，d)结晶性α-乳糖-水合物(DMV公司的PharmatoseM100)和e)由喷雾干燥的75%乳糖和25%纤维素(Meggle厂的Cellactose)的组成的直接压片载体。
如图1-5所示，样品a、c和e的低剂量的有效成分在各种筛目颗粒中都有平均分布，然而样品b和d的具有较高浓度的EE的低剂量有效成分在较小筛目的颗粒中有均匀分布。
实施例Ⅲ10g炔雌醇和50g去氧孕烯与19.440kg喷雾干燥的乳糖(Pharmatose DCL-11)干混合。之后将400g甘醇酸淀粉钠和100g硬脂酸镁加入到混合物中。将得到的混合物分成两半，一半用直接压片法制成100mg片剂，另一半装胶囊。片剂中内容物的均匀性按美国药典22版1617-1619页的“<905>剂型单位的均匀性”所述的方法检测。结果表明，去氧孕烯和炔雌醇均匀地分布于片剂中。用类似的方法检测胶囊，结果表明去氧孕烯均匀地分布在粉状混合物中。
实施例Ⅳ样品1.将乳糖与炔雌醇混合2.5分钟制成干混合样品，样品中只含有0.05%(重量)的微粉化的炔雌醇(得自Disynth bv(Oss，NL))，其余为喷雾干燥的乳糖(Pharmatose DCL-11)。
样品2、也制备一种干混样品，其中含有0.05%(重量/重量)的微粉化的炔雌醇(加到100%)。甘醇酸淀粉钠基本是改良的淀粉制品，颗粒大小和其它性质与淀粉相似。DCL-11乳糖与甘醇酸淀粉钠预混合后，加入炔雌醇，混合7.5分钟。
样品3、也制备一种干混样品。其中含有0.05%(重量/重量)的微粉化的炔雌醇，2.00%甘醇酸淀粉钠(Primojel)，和DCL-11乳糖(加到100%)。不过本样品是先将DCL-11乳糖与炔雌醇预混合2.5分钟，然后加入甘醇酸淀粉钠，再混合5分钟。
上述每个样品制成片剂。片剂直径5mm，片重60mg，在旋转压片机上压片。在压片过程中的不同时间取样，分析炔雌醇的含量。
测定每三片样品用反向高效液相层析法测定各个样品中的内容物的均匀度。使片剂崩解后溶解于标定过的雌二醇溶液中，离心、上清液用Novapak C18柱在HPLC仪(Waters-Millipore)上分析。用荧光检测法于205nm/300nm检测炔雌醇。
数据分析每个样品的重量(WGHT)和相应的炔雌醇含量(EE)按如下公式计算规度化的炔雌醇含量规度化EE＝ (EEs×WGHTr)/(WGHTs×EEr) ×100％式中s和r分别指样本和参比物。计算样品的平均规度化含量和相对标准偏差(RSD)，并与理论值加以比较，理论值是按Johnson，MCR“低剂量的固体剂型中有效成分的粒度分布”，Pharm，Acta Helv，47546-559(1972)计算的。用卡方检验确定统计学的显著性。
结果样品1和3的所有批号的内容物均匀度都几乎与理论值一样好(±0.5%)。样品2的所有批号即使长时间混合，内容物均匀度明显地较差(P＜0.05)。
实施例Ⅴ重复实施例Ⅲ的方法，只是改用12.5mg地高辛和9.875g(总共)的喷雾干燥乳糖。将干混合物用直接压片法制成100片，每片含地高辛125μg。
实施例Ⅵ针对各种赋形剂对微粉化的炔雌醇的结合亲和力和反混合趋势进行了研究。炔雌醇(0.05%，重量/重量)与如下赋形剂干混合a)喷雾干燥的乳糖 (Fast Flo 316)，b)喷雾干燥的乳糖/纤维素 75∶25(Cellactose)，c)喷雾干燥的乳糖 (Pharmatose DCL-11)，d)颗粒化的α-乳糖-水合物(Tablettose)，e)微晶纤维素 (Avicel PH 101)，f)微晶纤维素 (Avicel PH 102)，g)颗粒化的米淀粉h)颗粒化的乳糖/马铃薯淀粉/聚乙烯吡咯烷酮，i)喷雾结晶化的糊精(NF Xvl)(EmdexTMFinnish制糖有限公司)，j)β-乳糖(Pharmatose DCL-21)，k)颗粒化的乳糖/玉米淀粉/聚乙烯吡咯烷酮，
l)结晶性的α-乳糖-水合物(Pharmatose M100)。
混合物经Alpine Air Siever的45μm筛孔筛分。过筛之前和之后用HPLC荧光检测法测定混合物中炔雌醇的浓度。测定每12个样品的炔雌醇与各种赋形剂结合的百分数，最大值，最小值，差值和反混合趋势。
如图6所示，喷雾干燥的乳糖和颗粒化的α-乳糖-水合物在过筛时都未损失结合的炔雌醇，表明药物与载体有优良的结合性能。而且有效物质在过筛组分中有优良的分布。选定的赋形剂与超低剂量的甾体药物结合，用这种分离应力试验证明组合物有优良的稳定性。
实施例Ⅶ进行的初步体外溶解性能的研究，对实施例Ⅰ的片剂与含有去氧孕烯的片剂作了比较，如同在欧洲专利EP-A-0036229(相应于美国专利4378356(de Jager))中实施例Ⅷ的第三相所述。片剂置于0.1%十二烷基硫酸钠水溶液中，测定片剂溶解所需的时间。
用这个方法测定现有技术的片剂在15分钟后有52%的去氧孕烯溶解于溶液中，而实施例Ⅰ的片剂溶解了84%。
实施例Ⅷ按照本发明的干混方法制备如下的片剂
A化合物 用量(mg/片)炔雌醇 0.0253-酮去氧孕烯 0.100甘醇酸淀粉钠 1.2胶体SiO20.9硬脂酸镁 0.3Cellactose 加到 60.0B化合物 用量(mg/片)炔雌醇 0.020去氧孕烯 0.125甘醇酸淀粉钠 1.2胶体SiO20.9硬脂酸镁 0.3喷雾干燥乳糖 加到60.0
C化合物 用量(mg/片)炔雌醇 0.020去氧孕烯 0.150甘醇酸淀粉钠 1.2胶体SiO20.9硬脂酸镁 0.3颗粒化的α-乳糖-水合物 加到60.0D化合物 用量(mg/片)去氧孕烯 0.035硬脂酸镁 0.3胶体SiO20.9喷雾干燥的乳糖 加到60.0这里提出的具体实施例或实施方案不应解释为本发明的保护范围只限于此，保护范围将由权利要求书所确定。
权利要求
1.一种制备药物剂型单位的方法，该剂型单位含有至少一种微粉化的甾体药物，每个剂型单位中所含甾体药物按重量计范围是0.005-0.5%，该方法包括，将1-100份(重量)的甾体药物与2000-20000份(重量)的与甾体药物的结合能力超过80%、对甾体药物的反混合趋势低于10%的赋形剂加以干混合。
2.按照权利要求1的方法，该方法进一步包括再加入赋形剂，加入量可高达药物/乳糖混合物重量的9倍，使制成的混合物含有0.005-0.5%(重量)的药物。
3.按照权利要求1的方法，该方法进一步包括将混合物压制成含有药量低于0.5%(重量)的片剂。
4.按照权利要求2的方法，该方法进一步包括将混合物压制成含有药量低于0.5%(重量)的片剂。
5.按照权利要求1的方法，其中所说的对于甾体药物有高结合亲和力和低反混合趋势的赋形剂可选自喷雾干燥的多元醇，颗粒化的α-乳糖-水合物或它们的混合物。
6.一种基本上由1-100份(重量)的至少一种均匀地分布在2000-20000份(重量)的赋形剂中的甾体药物所组成的干混物，该赋形剂与所说的甾体药物的结合能力超过80%，而对甾体药物的反混合趋势低于10%。
7.一种制备药物剂型单位的方法，该方法包括将权利要求6的干混物制成下列诸种剂型单位片剂，胶囊剂，粉剂和块状颗粒剂。
8.权利要求1的方法，其中所说的药物选自去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，炔雌醇，孕二烯酮和它们的混合物。
9.权利要求7的方法，其中所说的药物选自去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，炔雌醇，孕二烯酮和它们的混合物。
10.一种制造片剂的方法，其特征在于制得的片剂中的甾体药物的含量在所有生产出的片剂中的相对标准偏差在4%以内，该方法包括将1-100份(重量)所说的甾体化合物与2000-20000份(重量)的赋形剂进行干混合，该赋形剂与甾体药物的结合能力超过80%，而对甾体药物的反混合趋势低于10%，再加入赋形剂的用量可高达药物/乳糖混合物重量的9倍，使制成混合物中含有0.005-0.5%(重量)的药物，和将混合物压制成含有低于0.5%(重量)的药量的片剂。
全文摘要
本发明公布了含有强效甾体药物与对该药物的结合能力大于80％，而反混合趋势低于10％的赋形剂组合的药物制剂，这类赋形剂包括喷雾干燥的多元醇，颗粒化的α-乳糖一水合物或它们的混合物。还公布了生产稳定片剂的方法，每片中含有几乎等量的至少一种甾体药物，每片中含量为0.005-0.5％(重量)。还公布了一种基本上由1-100份(重量)的至少一种完全均匀地分布在2000-20000份(重量)的所述赋形剂中的药物所构成的干混物，这种混合物可用于制造干剂型，例如胶囊剂，片剂，粉剂和块状颗粒剂。
文档编号A61K9/16GK1064810SQ9210156
公开日1992年9月30日 申请日期1992年3月11日 优先权日1991年3月12日
发明者P·德汉, M·J·德尔洛 申请人:阿克佐公司