专利名称：单和双烷基氨基蒽环的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的蒽环苷，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明提供了通式1的蒽环苷，其中糖部分的氨基带有单或双烷基取代的链
其中R1是氢或甲氧基;R2是氢或羟基，A和B均代表氢，或A和B之一是氢，另一个是羟基或结构式-OSO2R5的基团，其中R5是被C1-C4烷基、硝基、氨基、甲氧基或卤素任意取代的C1-C4烷基或芳基;R3是氢原子或式2的基团，R4是式2的基团-(CH2)n-X 2其中n是2或3，X是羟基、卤素或式为-OSO2R5的基团，其中R5如上文所定义，其前提为R2、X和A是羟基，R3＝H，n必须是3;或其药物可接受的盐。
本发明的化合物显示抗癌活性。
本发明的化合物的实例包括1aN-(3-羟丙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)3-OH〕1bN-(3-羟丙基)阿霉素(doxorubicin)〔R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)3-OH〕1cN，N-双(3-羟丙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)3-OH〕1d4-脱四氧-N-(2-羟乙基)道诺霉素〔R1＝R2＝R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)2-OH〕1eN，N-双(2-羟乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕1fN，N-双(2-羟乙基)阿霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕1g4-脱甲氧-N，N-双(2-羟乙基)道诺霉素〔R1＝R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕1h4-脱甲氧-4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝R2＝H，A＝OSO2CH3，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1i4-脱甲氧-N，N-双(2-氯乙基，道诺霉素〔R1＝R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1j4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OSO2CH3，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1kN，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1l4′-表-4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝H，B＝OSO2CH3，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1m4′-表-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝H，B＝OH，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1n4-脱甲氧-4′-表-4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝R2＝H，A＝H，B＝OSO2CH3，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕1oN，N-双(2-氯乙基)阿霉素
〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)3-Cl〕和它们的药物可接受的盐，例如盐酸盐本发明的化合物可以由式3的化合物通过几种方法制备
其中R1、A和B如上文式1中所定义的，R6是氢、羟基或羟基的酸性敏感掩蔽团。合适的保护基团的实例包括那些在1990年8月3日申请的标题为“New Linker for Bioactive Agents”的英国专利申请9017024.2中描述的基团。
式3的起始化合物的实例包括道诺霉素〔3aR1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H〕、4-脱甲氧-道诺霉素〔3b∶R1＝R2＝H，A＝OH，b＝H〕、阿霉素〔3c∶R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H〕、4-脱甲氧-4′-表-道诺霉素〔3d∶R1＝R2＝H，A＝H，B＝OH〕、4′-表-道诺霉素〔3eR1＝OCH3，R2＝H，A＝H，B＝OH〕，或道诺霉素在C-14位上的掩蔽衍生物。
通式1的化合物可以通过采用常规方法烷基化糖部分的氨基而制备，例如，单2-或3-羟基烷基氨基衍生物，它是如上定义的式1化合物，其中R3和R4均如上文定义，其中X是羟基，该化合物可通过如下方法制备(ⅰ)将如上文定义的溶解于极性非质子传递溶剂的式3的化合物与通式4的烷基化剂反应X-(CH2)n-Hal 4其中n是2或3，X是羟基，Hal代表卤素;和如果需要的话，(ⅱ)在色层分离柱上提纯得到的式1的蒽环苷;和/或，如果需要的话，(ⅲ)将式1的蒽环苷转化为它的药物可接受的酸加成盐。
在式4中卤素优选为碘或溴，极性非质子传递溶剂优选是无水的，并且是，例如，二甲基甲酰胺或乙腈。反应通常在20至30℃的温度下进行，通常时间为4至24小时。
双2-或3-羟基-烷基氨基衍生物，它是如上定义的式1的化合物，其中R3和R4是如上定义的式2的基团，其中X是羟基，该化合物也可以通过上文描述的方法制备，步骤(ⅰ)的反应时间通常为1至3星期。
通式1的双2-羟乙基氨基化合物也可以通过如下方法制备(ⅰ)将如上定义的式3的化合物，优选地作为游离碱，与环氧乙烷反应;和，如果需要的话，(ⅱ)在色谱柱上提纯所生成的式1的蒽环苷;和/或，如果需要的话，(ⅲ)将式1的蒽环苷转化为它的药物可接受的酸加成盐。优选的是式3的化合物首先溶解在由甲醇和二氯甲烷组成的溶剂中。通常步骤(ⅰ)是在黑暗中进行，起始温度为约-40℃，随后温度逐渐上升至室温，一般在室温下保存3天。
如上定义的通式1的蒽环苷，其中R2是氢，R3和R4的之一或两者代表式(CH2)n-OSO2R5基团(如上文定义)，可以通过如下方法制备，其包括(ⅰ)用式5的磺酰氯处理相应的式1的单或双-羟基氨基衍生物Cl-SO2R55其中R5是如上定义的残基;和如果需要的话，(ⅱ)在色谱柱上提纯所生成的式1的蒽环苷。通常步骤(ⅰ)是在非质子传递溶剂，例如二氯甲烷中进行，反应通常在一种叔胺，例如三乙胺或吡啶存在下进行。
也可以从相应的式1的单或双-羟基氨基化合物(其中C-14位羟基，R2＝OH，由酸敏感保护基团掩蔽)制备其中R2为羟基的通式1的蒽环苷衍生物。后者柔和的酸处理制备所需的磺酰基烷基氨基蒽环，通式1的化合物(其中X是卤素)可用如下方法制备(1)将如上定义的式1的蒽环苷溶解于非质子传递溶剂中，式1中，R3和R4之一或两者是式OSO2R5的基团，其中R5是烷基或芳基，将得到的溶液与相应的卤化物盐反应;和如果需要的话(ⅱ)在色谱柱中提纯所生成的蒽环苷;和/或如果需要的话，(ⅲ)作为相应的氢卤化物分离所需的化合物。当X是氯时，相应的氯盐可以是，例如，氯化吡啶鎓，非质子传递溶剂是，例如，丙酮，反应优选地在室温下进行。
如上定义的通式1的蒽环苷，其中X是氯，R2是氢，A和B均代表氢，或者A或B之一代表基团-OSO2R5，其中R5如上文定义，该化合物可以通过如下方法制备(ⅰ)在无水吡啶中用式5的磺酰氯处理如上定义的相应的通式1的单或双-羟烷基氨基衍生物;和如果需要的话，(ⅱ)在色谱柱中提纯生成的蒽环苷;和/或如果需要的话，(ⅲ)作为相应的氢卤化物分离所需的化合物。通常步骤(ⅰ)在黑暗中，在0℃温度和氮气下进行，反应一般在0℃进行16小时。
也可以从通式1的相应的单或双-羟烷基氨基化合物(其中C-14位羟基，R2＝OH，用酸敏感保护基掩蔽)制备其中R2为羟基的通式1的蒽环苷衍生物。后者的柔和的酸处理制备所需的氯烷基氨基蒽环衍生物。
本发明的化合物作为抗癌剂具有活性。哺乳动物，例如人，因而可以通过经口腔或胃肠外的途经给药药物有效量的如上定义的式1的蒽环苷或其药物可接受的酸加成盐的方法而被治疗。
本发明还提供了含有药物可接受的稀释剂或载体和作为活性要素的通式1的蒽环苷或其药物可接受的盐的药物组合物。可以使用常规的载体或稀释剂。组合物可以常规的方式配制和给药，例如静脉内给药。
如下实施例举例说明本发明，但不是对本发明的限制。
实施例1制备N-(3-羟丙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)3-OH〕(1a)在道诺霉素(3a)(0.2g，0.38mmol)在无水二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中在室温和氮气下添加3-溴-1-丙醇〔4X＝OH，Hal＝Br，n＝3〕(200μl，2.16mmol)，搅拌持续5天。在真空除去溶剂后，粗制油状物溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入三氟乙酐(425μl，3mmol)。混合物在0℃搅拌1小时，随后倒入饱和的含水碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，在减压下除去有机溶剂。粗制的油状物溶解在甲醇(50ml)中，在40℃搅拌1小时，浓缩至较小体积，在硅酸柱上用甲醇和二氯甲烷(10/90，按体积计)的混合物作为洗脱体系用闪蒸色谱分离法进行提纯，经甲醇的无水盐酸处理后作为盐酸盐得到标题化合物1a(0.12g，产率54%)。
在硅藻胶板F254(Merck)上进行薄层色谱法，洗脱体系二氯甲烷、甲醇、乙酸、水(80∶20∶7∶3按体积计)Rf＝0.42FD-MSm/e 569(M+)1HNMR(200 MHz，DMSO d6)δ1.16(d，J＝6.4Hz，3H，CH3-5′);1.5-1.8(m，4H，CH2CH2，CH2-2′)2.15(m，2H，CH2-8);2.25(s，3H，COCH3);(2.6-2.9(m，2H，CH2NH);2.99，2.89(ABq，J＝18.0Hz，2H，CH2-10);3.31(m，1H，H-3′);3.41(m，2H，CH2-OH);3.63(m，1H，H-4′);3.92(s，3H，OCH3);4.14(q，J＝6.4Hz，1H，H-5′);4.96(m，1H，H-7);5.29(m，1H，H-1′);5.49(s，1H，OH-9);7.6-7.9(m，3H，芳烃H′s).
实施例2制备N，N-双(3-羟丙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)3-OH〕(1c)标题化合物是这样制备的，将道诺霉素(3a)(0.2g，0.38mmol)和3-溴-1-丙醇(200μl，2.16mmol)在无水二甲基甲酰胺中在氮气气氛下保持3星期。在真空中除去溶剂后，粗制的油状物在硅酸柱中，用甲醇和二氯甲烷(10/90，按体积计)的混合物作为洗脱体系用闪蒸色谱法进行提纯，在用甲醇的无水盐酸处理后，以盐酸盐的形式得到N，N-双(3-羟丙基)道诺霉素(1c)(0.10g，产率50%)。
在硅藻胶板F254(Merck)上进行薄层色谱法，洗脱体系二氯甲烷、甲醇、乙酸、水(30∶4∶1∶0.5，按体积计)Rf＝0.14FD-MSm/e 627(M+)1HNMR(200 MHz，CDCl3)δ1.29(d，J＝6.4Hz，3H，CH3-5′);1.8-1.5(m，5H，2xNHCH2CH2，H-2′eq);2.04(m，1H，H-2′ax);2.09(m，1H，H-8ax);2.34(m，1H，H-8eq);2.41(s，3H，COCH3);2.5-2.9(m，5H，2xNHCH2，H-3′);2.95(d，J＝19.0Hz，1H，H-10ax);3.21(dd，J＝1.5，19.0Hz，1H，H-10eq);3.8-3.6(m，5H，2xCH2OH，H-4′);4.07(s，3H，OCH3);4.09(q，J＝6.4Hz，1H，H-5′);5.29(m，1H，H-7);5.57(d，J＝3.3Hz，1H，H-1′);7.38(d，J＝8.4Hz，1H，H-3);7.77(dd，J＝7.4，8.4Hz，1H，H-2);8.01(d，J＝7.4Hz，1H，H-1);14.0，13.3(宽单峰，2H，2x苯酚-OH).
实施例3制备N，N-双(2-羟乙基)阿霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕(1f)将阿霉素(3c)(0.15g，0.258mmol)、甲醇和二氯甲烷(25ml，1∶1体积)的混合物倒入充分静止的园底烧瓶中，冷却至-40℃，加入环氧乙烷(15ml)。反应混合物缓慢升至室温，在黑暗中静置2天。随后减压除去溶剂，残留物在硅酸柱上用二氯甲烷和甲醇(80∶20，体积)的混合物作洗脱体系采用闪蒸色层分离法提纯。经过用甲醇无水盐酸处理后，标题化合物1f(0.1g，产率60%)转化为盐酸盐。
在硅藻胶板F254(Merck)上进行薄层色谱法，洗脱体系二氯甲烷、甲醇、乙酸、水(80∶20∶7∶3，体积)Rf＝0.36。
FD-MSm/e 631(M+)1HNMR(200 MHz，DMSO d6)δ1.13(d，J＝6.6Hz，3H，CH3-5′);1.53(m，1H，H-2′eq);1.94(m，1H，H-2′ax);2.16(m，2H，CH2-8);2.65(m，4H，N(CH2CH2OH)2);2.82(m，1H，H-3′);2.98(m，2H，CH2-10);3.33(m，4H，N(CH2CH2OH)2);3.57(m，1H，H-4′);4.00(s，3H，OCH3-4);4.02(dq，J＝<2，6.6Hz，1H，H-5′);4.35(bm，3H，OH-4′，N(CH2CH2OH)2);4.56(m，2H，CH2-14);4.84(t，J＝6.2Hz，1H，OH-14);4.98(m，1H，H-7);5.30(m，1H，H-1′);5.40(s，1H，OH-9);7.67(m，1H，H-2);7.93(m，2H，H-1，H-3);13.28(bs，1H，OH-11);14.06(s，1H，OH-6).
实施例4制备4-脱甲氧-N，N-双(2-羟乙基)-道诺霉素〔R1＝R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕(1g)根据实施例3中描述的方法，将游离碱4-脱甲氧道诺霉素(3b)(0.23g，0.5mmol)转化成标题化合物1g。产率经甲醇的无水盐酸处理后得0.15g的盐酸盐。
在硅藻胶板F254(Merck)上进行薄层色谱法，洗脱体系二氯甲烷、甲醇、乙酸、水(80∶20∶7∶3，体积)Rf＝0.38。
FD-MSm/e 585(M+)1HNMR(200 MHz，DMSO d6)δ1.13(d，J＝6.6Hz，3H，CH3-5′);1.55(m，1H，H-2′eq);1.93(m，1H，H-2′ax);2.17(m，2H，CH2-8);2.26(s，3H，COCH3);2.65[m，4H，N(CH2CH2OH)2];2.82(m，1H，H-3′);2.99(m，2H，CH2-10);3.30[m，4H，N(CH2CH2OH)2];3.59(m，1H，H-4′);4.06(dq，J＝<2，6.6Hz，1H，H-5′);4.35[bm，3H，OH-4′，N(CH2CH2OH)2];4.96(m，1H，H-7);5.30(m，1H，OH-9);8.00(m，2H，H-2，H-3);8.30(m，2H，H-1，H-4);13.35(s，1H，OH-11);13.55(s，OH-6).
实施例5N，N-双(2-羟乙基)道诺霉素的制备〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕(1e)根据如实施例4中描述的同样方法由道诺霉素(3a)制备标题化合物1e。
在硅藻胶板F254(Merck)上进行薄层色谱法，洗脱体系二氯甲烷、甲醇、乙酸、水(80∶20∶7∶3，体积)Rf＝0.28FD-MSm/e 615(M+)实施例64-脱甲氧-4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素的制备〔R1＝R2＝H，A＝OSO2CH3，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕(1h)
将如实施例4中描述的制备的4-脱甲氧-N，N-双(2-羟乙基)道诺霉素(1g)(0.3g，0.5mmol)溶解于无水吡啶(15ml)，冷却至0℃，添加甲磺酰氯(1ml)，在0℃，在搅拌下和氮气气氛中保存过夜。随后，反应混合物倒入水/冰中，用二氯甲烷萃取。有机层用冷水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。粗产物在硅酸柱上用二氯甲烷和丙酮(97∶3，体积)混合物作洗脱体系进行闪蒸色层分离进行提纯，得到标题化合物1h(0.1g，产率30%)。
在硅藻胶板F254(Merck)上进行薄层色谱法，洗脱体系二氯甲烷、丙酮(20∶1，体积)Rf＝0.48。
FD-MSm/e 680(M+)1HNMR(200 MHz，CDCl3)δ1.35(d，J＝6.5Hz，3H，CH3-5′);1.8-2.4(m，4H，H-2′eq，H-2′ax，H-8ax，H-8eq);2.42(s，3H，CH3-CO);3.06(t，4H，J＝7.1Hz，CH2-N-CH2);3.17(m，1H，H-3′);3.43(m，4H，2xCH2-Cl);4.16(m，1H，H-5′);4.40(s，1H，OH-3);4.91(s，1H，H-4′);5.30(dd，J＝2.1，3.7Hz，1H，H-7);5.60(d，1H，J＝3.4Hz，H-1′);7.85(m，2H，H-2，H-3);8.37(m，2H，H-1，H-4);13.55(s，1H，OH-11);13.64(s，1H，OH-6).
实施例7生物试验4-脱甲氧-4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素(化合物1h)作为在两种人体的细胞系LoVo(结肠腺癌)和LoVo/DX(抗阿霉素的结肠腺癌)上的集落生长抑制剂进行体外试验，与4-脱甲氧道诺霉素(3b)和阿霉素(3c)进行比较(表1)。
与4-脱甲氧道诺霉素和阿霉素进行比较时，化合物1h被观察到对抗阿霉素细胞系显著的较高活性。
化合物1h还经体内试验评价其抗P388鼠白血病的敏感性(表2)和对阿霉素的对抗性(Johnson)。在作抗白血病试验时，化合物1h显示高的活性(表3)。
表1体外细胞毒素活化合物细胞毒素活性(IC50=ng/ml)(1)LOVO LOVO/DX R.I.(2)1h 4.3 14.0 3.34-脱甲氧 4.0 48.0 12.0道诺霉素阿霉素 82.5 4975 60.3集落试验4小时处理(1)IC50＝抑制50%集落形成的浓度(2)R.I.＝抗性系数＝(IC50LOVO/DX)(IC50LOVO)
表2 对Ascitic P388白血病的抗癌活性(3)化合物 剂量(4) T/C(5) TOX(6)(mg/kg) %1h 1.0 184 0/121.4 217 0/62.0 233 1/62.8 7.8 6/64-脱甲氧 0.33 142 0/27道诺霉素 0.5 160 0/280.75 163 4/28阿霉素 10.0 299 0/1015.0 90 3/6(3)106细胞/鼠在0天腹膜内注射。
(4)化合物悬浮在Tween80 10%中.，在癌移植后1天腹膜内注射。
(5)治疗的鼠的平均存活时间/对照组的平均存活时间×100(6)毒死的数目/鼠的总数。
表3抗Disseminated P388/DX Johson 白血病的抗癌活性(7)化合物 剂量(4) T/C(5) TOX(6)(mg/kg) %1h 1.2 133 0/61.6 144 0/62.1 185 0/62.8 220 0/63.7 250 0/64-脱甲氧道 1.9 106 0/10诺霉素 2.5 89 0/10阿霉素 16.9 106 0/622.0 94 3/6(7)105细胞/鼠在0天静脉内注射。
(4)化合物悬浮在Tween 80 10%中，在癌移植后1天进行腹膜内注射。
(5)治疗的鼠的平均存活时间/对照组的平均存活时间×100。
(6)毒死的数目/鼠的总数。
权利要求
1.通式1的蒽环苷
其中R1是氢或甲氧基；R2是氢或羟基，A和B均代表氢，或A和B之一是氢，另一个是羟基或结构式-OSO2R5的基团，其中R5是被C1-C4烷基、硝基、氨基、甲氧基或卤素任意取代的C1-C4烷基或芳基；R3是氢原子或式2的基团，R4是式2的基团其中n是2或3；X是羟基、卤素或式为-OSO2R5的基团，其中R5如上文所定义，其前提为R2、X和A是羟基，R3=H，n必须是3；或其药物可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中，在式2中X是氯。
3.根据权利要求1的化合物，其选自N-(3-羟丙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)3-OH〕N-(3-羟丙基)阿霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)3-OH〕N，N-双(3-羟丙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)3-OH〕4-脱甲氧-N-(2-羟乙基)道诺霉素〔R1＝R2＝R3＝H，A＝OH，B＝H，R4＝(CH2)2-OH〕N，N-双(2-羟乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕N，N-双(2-羟乙基)阿霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-OH〕4-脱甲氧-N，N-双(2-羟乙基)道诺霉素〔R1＝R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4(CH2)2-OH〕4-脱甲氧-4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝R2＝H，A＝OSO2CH3，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕4-脱甲氧-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OSO2CH3，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕4′-表-4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H.A＝H，B＝OSO2CH3，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕4′-表-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝OCH3，R2＝H，A＝H，B＝OH，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕4-脱甲氧-4′-表-4′-O-甲磺酰基-N，N-双(2-氯乙基)道诺霉素〔R1＝R2＝H，A＝H，B＝OSO2CH3，R3＝R4＝(CH2)2-Cl〕N，N-双(2-氯乙基)阿霉素〔R1＝OCH3，R2＝OH，A＝OH，B＝H，R3＝R4＝(CH2)3-Cl〕和它们的药物可接受的盐。
4.根据权利要求1至3的任何的化合物，其是盐酸盐。
5.一种制备如权利要求1中定义的式1的蒽环苷或其盐的方法，其中R3和R4如权利要求1中所定义，其中X是羟基，或R3和R4均为如权利要求1中所定义的式2的基团，其中X是羟基;该方法包括(ⅰ)将溶解于极性非质子传递溶剂中的式3的化合物
其中R1是氢或甲氧基，R6是氢、羟基或酸敏感基团，与式4的烷基化剂反应X-(CH2)n-Hal 4其中n是2或3，X是羟基，Hal是卤素;和如果需要的话，(ⅱ)在色谱柱上提纯所生成的式1蒽环苷;和/或如果需要的话，(ⅲ)将式1的蒽环苷转化成其药物可接受的酸加成盐。
6.根据权利要求5的方法，其中极性非质子传递溶剂是二甲基甲酰胺或乙腈。
7.根据权利要求5或6的方法，其中步骤(ⅰ)在20℃至30℃的温度下进行4至24小时。
8.根据权利要求5或6的方法，其中步骤(ⅰ)在20℃至30℃的温度下进行1至3星期。
9.根据权利要求5至8的任何的方法，其中，在式4中，由Hal表示的卤素是溴或碘。
10.根据权利要求5至9的任何的方法，其中步骤(ⅱ)在硅胶柱上用二氯甲烷∶甲醇(80∶20v/v)作洗脱液进行。
11.根据权利要求5至10的任何一种方法，其中在步骤(ⅲ)中，蒽环苷通过用无水盐酸处理转化为它的盐酸盐。
12.一种制备权利要求1中所定义的式1的蒽环苷，或其盐的方法，其中R3和R5均为在权利要求1中所定义的式2的基团，其中n是2，X是羟基，该方法包括(ⅰ)将如权利要求5中所定义的式3化合物与环氧乙烷反应;和如果需要的话，(ⅱ)在色谱柱上提纯所生成的式1的蒽环苷;和/或，如果需要的话，(ⅲ)将式1的蒽环苷转化成其药物可接受的酸加成盐。
13.根据权利要求12的方法，其中在步骤(ⅰ)中，式3化合物首先溶解于二氯甲烷∶甲醇溶剂中。
14.根据权利要求12或13的方法，其中步骤(ⅰ)在黑暗中在-40℃的起始温度下进行，温度随后逐渐上升至室温。
15.根据权利要求14的方法，其中温度在室温下保持3天。
16.一种制备如权利要求1中所定义的式1的蒽环苷或其盐的方法，其中，R2是氢，R3和R4之一或两者代表式-OSO2R5的基团，其中R5是被C1-C4烷基、硝基、氨基、甲氧基或卤素任意取代的C1-C4烷基或芳基，该方法包括(ⅰ)将如权利要求1中所定义的式1的蒽环苷，其中R3和R4之一或两者为式2的基团，其中X是羟基，与式5磺酰氯反应其中R5如上文定义;和如果需要的话，(ⅱ)在色谱柱上提纯所生成的式1的蒽环。
17.根据权利要求16的方法，其中步骤(ⅰ)在非质子转移溶剂中在叔胺的存在下进行。
18.根据权利要求17的方法，其中叔胺是三乙胺或吡啶。
19.一种制备如权利要求1中所定义的式1的蒽环苷或其盐的方法，其中R3和R4之一或两者代表式2的基团，其中X是氯原子，该方法包括(ⅰ)将如权利要求1中所定义的式1的蒽环苷，其中，R3和R4之一或两者代表式-OSO2R5的基团，其中R5是任意取代的C1-C4烷基或芳基，溶解于非质子传递溶剂中，将得到的溶液与卤化物盐反应，和如果需要的话，(ⅱ)在色谱柱上提纯所生成的蒽环苷;和/或如果需要的话。(ⅲ)分离作为相应的氢卤化物的所需化合物。
20.根据权利要求19的方法，其中步骤(ⅰ)中，非质子传递溶剂是丙酮或二甲基甲酰胺。
21.根据权利要求19或20的方法，其中步骤(ⅰ)在室温下进行。
22.根据权利要求19至21的任何一种方法，其中在步骤(ⅰ)中卤化物盐是氯化正四丁基铵。
23.一种制备如权利要求1所定义的式1的蒽环苷或其盐的方法，其中R3和R4之一或两者代表式2的基团，其中X是氯原子，A和B均代表氢，或者A或B之一代表式-OSO2R5的基团，其中R5是任意取代的C1-C4烷基或芳基，该方法包括(ⅰ)将如权利要求1中定义的式1的蒽环苷，其中R3和R4之一或两者是如权利要求1中所定义的式2的基团，其中X是羟基，溶解于吡啶中，将得到的溶液与式5的磺酰氯反应CL-SO2R55其中R5如上文定义，和如果需要的话，(ⅱ)在色谱柱上提纯所生成的蒽环苷;和/或如果需要的话，(ⅲ)分离作为相应的氢卤化物的所需化合物。
24.根据权利要求23的方法，其中在步骤(ⅰ)中，式1化合物首先溶解于无水吡啶中。
25.根据权利要求23或24的方法，其中步骤(ⅰ)在黑暗中在0℃下进行。
26.根据权利要求25的方法，其中温度在0℃下保持16小时。
27.一种药物组合物，其含有药物可接受的稀释剂或载体，和作为活性要素的如权利要求1所定义的式1的蒽环苷或其药物可接受的盐。
28.如权利要求1所定义的式1的蒽环苷或其药物可接受的盐在治疗人体或动物体的方法的应用。
29.根据权利要求28的蒽环苷或其盐作为抗癌剂的应用。
全文摘要
通式1的蒽环苷或其药物可接受的盐。本发明的化合物具有抗癌活性。也公开了它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
文档编号A61K31/7028GK1069981SQ9210886
公开日1993年3月17日 申请日期1992年7月4日 优先权日1991年7月5日
发明者B·奥备尔托, C·米歇尔, F·丹尼尔, S·安托尼奥, M·尼古拉 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司