专利名称：新的四氢化萘衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有通式(Ⅰ)的新四氢化萘衍生物及其药物可接受的盐，还涉及它们的制备方法，
其中R1代表氢原子，R2代表氢原子、C1-4烷氧基羰基烷基或苄基，或者R1和R2一起代表具有式-(CH2)3-的基，R3代表羟基、C1-4烷氧基或苄氧基，或者具有通式(A)的基，
其中R5代表C1-4烷基，n代表0、1、2、3或4。
通式(Ⅰ)的化合物可以是(E)构型。
在C1-4烷基或C1-4烷氧基中，烷基可以是直链或支链的饱和烃基，即甲基、乙基、正或异丙基以及正、仲或叔丁基。
通式(Ⅰ)的新化合物证明具有生物活性，它们产生显著的抗溃疡作用，即细胞保护作用。
本发明进一步涉及包含具有通式(Ⅰ)的新四氢化萘衍生物的药物组合物及其药学上可接受的盐，和它们的制备的方法，其中R1、R2、R3和n具有与上述相同的含义。
通过下列试验对具有通式(Ⅰ)的化合物的治疗作用进行了研究。
在酸性醇诱发的胃溃疡模型试验中的细胞保护作用(A.Robert《胃肠病学》，77，761-767，1979年)该研究是用重量为120克至150克的雌鼠进行的，先使其饥饿24小时。试验化合物是以用Tween(吐温)80制备的悬浮剂的方式通过管饲法给药，30分钟以后，以每100克体重0.5毫升的剂量把酸性醇按同样方式通过管饲法加给试验用鼠。一个小时以后把这些动物杀死，取出其胃，并沿弯曲处切开它们的胃，测量淡红褐色的带状物(出血性损伤)，按胃计算其平均长度。通过与对照组比较确定试验化合物的保护作用。实施例1所述的化合物的作用ED50(有效剂量)＝0.1毫克/千克口服。
在乙酸诱发的慢性胃溃疡模型试验中的细胞保护作用(Tagak等人《日本药理学杂志》19，418-426，1969年)该研究是用已经饥饿了24小时的雌鼠进行的。在乙醚麻醉的情况下将其腹壁打开，把25毫升20%乙酸溶液注射到接近幽门处胃腺体部分的浆膜下层。然后将腹壁缝合，这些动物可以任意进食和饮水。在手术后的第五天开始治疗，并连续用每天一次剂量治疗10天。在手术后的第十五天杀死这些动物，并取出它们的胃。通过测量坏死区域的直径和计算其表面积对疗效进行评价。根据下式计算试验化合物的疗效。
(溃疡表面积(对照组)-溃疡表面积(试验化合物))/(溃疡表面积(对照组))以10毫克/千克 口服的剂量，实施例1化合物的疗效总计达39%。
上述药理研究证实本发明的化合物及其药学上可以接受的盐是有效的抗溃疡剂。
本发明还涉及制备具有通式(Ⅰ)的新四氢化萘衍生物的方法，其中R1、R2、R3和n具有与上述相同的含义。该方法包括将以下具有通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的两种物质进行反应，具有通式(Ⅱ)的4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸的活化衍生物，
与具有通式(Ⅲ)的氨基酸衍生物，
其中R1和R2具有与上述相同的含义，R4代表C1-4烷氧基或苄氧基或者式(A)的基，其中R5代表C1-4烷基，和如果需要，使通式(Ⅰ)的化合物进行酸解，其中R1和R2具有与上述相同的含义，R3代表叔丁氧基，和/或如果需要，将通式(Ⅰ)的化合物的活化衍生物，其中R1和R2具有与上述相同的含义，R3代表羟基，与包含式(A)基的哌嗪衍生物进行反应，其中R5具有与上述相同的含义，或者用无机碱或有机碱将其转化成盐。
用于该方法的原材料中，通式(Ⅲ)的化合物是商品。
根据D.Papa等人《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，70，3356，1948年的论文，可以通过弗瑞克-克来福特反应从1，2，3，4-四氢化萘和马来酐制备通式(Ⅱ)的4-氧代-4-C5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸。
根据本发明的优选实施例，通过在原处首先活化通式(Ⅱ)的4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸，并将其在惰性有机溶剂中与通式(Ⅲ)的胺组分进行反应，完成在通式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物之间的酰胺的形成。通过不少于化学计算量的碳化二亚胺类试剂，即二环己基碳化二亚胺，在惰性有机溶剂中可以使通式(Ⅱ)的化合物的羧基活化，优选地是在卤代脂族烃中，更好地是在二氯甲烷中，优选的温度范围是0℃至20℃。另一种优选的活化方式是混合酐法，其中使用氯甲酸脂，优选的是氯甲酸乙酯。该反应是在惰性有机溶剂中完成的，即在环醚中，优选地是在四氢呋喃中，在有化学计算量的叔胺碱的情况下，优选地是在有三乙胺的情况下，优选温度范围是-20℃至0℃。当通式(Ⅰ)化合物与哌嗪衍生物反应的情况下，其中R1和R2具有与上述相同的含义，R3代表羟基，可以通过上述方法中的任何一种方法使该酸活化，即通过混合酐法或碳化二亚胺法。
如果需要，通式(Ⅰ)的化合物，其中R1和R2具有与上述相同的含义，R3代表羟基，可以通过公知的方法用有机碱或无机碱转化成碱金属盐、碱土金属盐或锌盐。
采用本发明方法制备的通式(Ⅰ)的化合物，其R1、R2和R3具有与上述相同的含义，可以通过公知的方法离析出来，即过滤和通过再结晶提纯。
通过把本发明化合物与无毒的惰性固体或液体载体和/或添加剂混合，可以把本发明化合物转化成适于胃肠外或肠内给药的药物制剂。水、明胶、乳糖、淀粉、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和植物油，例如花生油、橄榄油等，都可以用作载体。该活性组分可以通常在药物组合物中制成固体形式，即圆形或方形的片剂、糖衣片剂，囊剂，即胶囊，丸剂或栓剂。
如果需要，组合物可以包含常用的辅助材料，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂等。它们可以采用常用的方法制备，因此在固体制剂的情况下，可以采用筛分、混合、造粒和挤压方法。可以将该制剂进行药学上常用的技术处理，即灭菌处理。
下面通过实施例说明本发明，但是这些实施例并不限定本发明的保护范围。
实施例14-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基-L-脯氨酸乙酯把4.6克(0.02摩尔)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸溶解在100毫升无水＝氯甲烷中，然后加入5.6毫升(0.04摩尔)的三乙胺。该溶液冷却到-15℃，接着加入溶于10毫升无水二氯甲烷中的2.01毫升(0.022摩尔)氯甲酸乙酯，然后在-15℃加入溶于10毫升无水二氯甲烷中的4.0克(0.022摩尔)L-脯氨酸乙酯盐酸化物。反应混合物首先在-15℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时，并按照下列顺序用下列溶液萃取该混合物1N盐酸、水、5%碳酸钠和饱和氯化钠溶液。该有机层在硫酸钠上干燥并蒸发。该蒸发残余物从环己烷-石油醚的混合物(1∶1)中结晶。
产率5.03克(70%)M.p.63-66℃[α]25D-78.8℃(C＝0.5，三氯甲烷)实施例2N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-L-脯氨酸把7.66克(0.02摩尔)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基-L-脯氨酸叔丁酯在200毫升2.4N盐酸在二噁烷中的溶液中搅拌24小时，然后蒸发该混合物。蒸发残余物被溶于200毫升的二氯甲烷中，该溶液用水和饱和氯化钠溶液萃取。该有机层在无水硫酸镁上干燥，并蒸发该溶剂，得到一种油状物。
产率6.50克(99%)
实施例3N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-L-脯氨酸锌盐四水合物把根据实施例2方法制备的6.5克N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-L-脯氨酸溶解在10毫升水和2.78毫升(0.02摩尔)三乙胺的混合物中，然后加入10毫升水中的1.36克氯化锌。过滤沉淀的化合物，并用冰水、乙醇和乙醚洗涤。生成物是浅黄色的。
产率4.9克(62%)M.p.122-124℃[α]25D-82.4°(C＝1，甲醇)实施例4N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-D-天冬氨酸二乙酯把4.6克(0.02摩尔)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸溶解在50毫升无水四氢呋喃中，加入5.6毫升(0.04摩尔)四氢呋喃，并把该溶液冷却到-10℃。缓慢地把在20毫升无水四氢呋喃中的2.01毫升(22毫摩尔)氯甲酸乙酯加入该溶液中。然后把反应混合物的温度保持在-10℃，加入在20毫升无水二氯甲烷溶液中的4.5克(0.02摩尔)D-天冬氨酸二乙酯。该反应混合物在-10℃搅拌30分钟，接着在室温搅拌1小时，然后倒在200毫升的水上。用二氯甲烷萃取该混合物。用5%碳酸钠和饱和氯化钠溶液反复萃取有机层。该有机层在无水硫酸镁上干燥，并蒸发该溶剂。在添加石油醚之后，从蒸发残余物形成浅黄色的晶体。
产率5.6克(70%)M.p.95-97℃[α]25D-0.33°(C＝0.5，三氯甲烷)实施例51-[N-/4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基/-L-脯氨酰基]-4-乙氧羰基-哌嗪把4.24克(18.4毫摩尔)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸溶解在80毫升无水四氢呋喃中，加入2.57毫升(18.4毫摩尔)三乙胺，然后再加入10毫升无水四氢呋喃中的1.76毫升(18.4毫摩尔)氯甲酸乙酯。在该混合物中加入30毫升无水四氢呋喃中的4.7克1-L-脯氨酰基-4-乙氧羰基哌嗪，它是根据原料制造方法中段落b)所述方法制备的。该反应混合物在-15℃进行搅拌，然后在-10℃搅拌30分钟，在室温搅拌1小时。接着把该混合物倒在400毫升水上，并用二氯甲烷萃取。该有机层首先用5%碳酸钠溶液萃取，然后用水萃取，最后用饱和氯化钠溶液萃取。该有机层在无水硫酸镁上干燥，并蒸发该溶剂。残余的油状物从乙醚和异丙醇的混合物中再结晶。
产率4.87克(57%)M.p.110-112℃[α]25D+9.4°(C＝1，三氯甲烷)
实施例6N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-L-脯氨酸苄基酯把14.5克(0.06摩尔)L-脯氨酸苄基酯盐酸化物和8.3克(0.06摩尔)碳酸钾溶解在100毫升水和100毫升二氯甲烷的混合物中。干燥有机层，并蒸发该溶剂。残余油状物直接在下一步骤中进行处理。
把13.8克(0.06摩尔)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸溶解在150毫升无水四氢呋喃中，把该溶液冷却到-15℃。然后加入8.4毫升(0.06摩尔)三乙胺，接着再加入20毫升无水四氢呋喃中的6.1毫升(66毫摩尔)氯甲酸乙酯。然后加入在先步骤获得的20毫升无水四氢呋喃中的L-脯氨酸苄基酯碱溶液。该反应混合物在-15℃搅拌30分钟，再在室温搅拌1小时，然后将其倒在400毫升水上并用二氯甲烷萃取。该有机层首先用5%碳酸钠溶液洗涤，然后用水洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。该有机层在无水硫酸镁上干燥，并蒸发该溶剂。残余物从石油醚中结晶，并从丙酮-正己烷混合物中再结晶。
产率12.0克(48%)M.p.95-96℃[α]25D-41.1℃(C＝1，三氯甲烷)实施例7N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-β-氨基丙酸乙酯使2.3克(0.01摩尔)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸和1.53克(0.01摩尔)β-氨基丙酸乙酯盐酸化物悬浮在50毫升无水二氯甲烷中，并冷却到0℃。然后在该悬浮液中加入20毫升无水二氯甲烷中的1.01克(0.01摩尔)N-甲基吗啉，最后加入2.06克(0.01摩尔)二环己基碳二亚胺。该反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时。
过滤沉淀的二环己基脲，并按照下列顺序用下列溶剂萃取该滤液1N盐酸、水、饱和碳酸钠溶液，最后用氯化钠溶液。该有机层在无水硫酸镁上干燥，并蒸发该溶剂。在添加乙醚的情况下残余物结晶。
产率1.3克(41%)M.p.112-114℃实施例8N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-6-氨基己酸乙酯使2.3克(0.01摩尔)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸和1.95克(1.01摩尔)6-氨基己酸乙酯悬浮在60毫升无水二氯甲烷中，并冷却到0℃。首先在该混合物中加入20毫升无水二氯甲烷中的1.01克(0.01摩尔)N-甲基吗啉，然后加入2.06克(0.01摩尔)二环己基碳二亚胺。该反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时。过滤沉淀的二环己基脲，并按照下列顺序用下列溶剂萃取该滤液1N盐酸、水、饱和碳酸钠溶液，最后用饱和氯化钠溶液。该有机层在无水硫酸镁上干燥，并蒸发该溶剂。残余物从乙醚和正己烷的混合物中结晶。
产率1.48克(40%)M.p.74-76℃实施例9N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-L-苯丙氨酸甲酯使4.3克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸化物和4.6克(0.02摩尔)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸悬浮在80毫升无水二氯甲烷中，并冷却到0℃。在该混合物中加入30毫升无水二氯甲烷中的2.03克(0.02摩尔)N-甲基吗啉，然后加入4.12克(0.02摩尔)二环己基碳二亚胺。该反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时。过滤沉淀的二环己基脲，并按照下列顺序用下列溶剂萃取该滤液1N盐酸、水、饱和碳酸钠溶液，最后用饱和氯化钠溶液。
该有机层在无水硫酸镁上干燥，并蒸发该溶剂。蒸发残余物从乙醚结晶，并从乙酸乙酯和乙醚的混合物中再结晶。
产率3.7克(47%)M.p.145-147℃[α]25D-22.5°(C＝1，甲醇)实施例101-[N-/4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基/-L-脯氨酰基]-4-乙氧羰基哌嗪把根据实施例2所述方法制备的6.5克油状N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-L-脯氨酸溶解在150毫升无水二氯甲烷中，并冷却到0℃，然后加入3.16克(0.02摩尔)1-乙氧羰基哌嗪和催化量的4-二甲氨基吡啶。在不断搅拌的情况下向该混合物加入20毫升无水二氯甲烷中的4.54克(22毫摩尔)二环己基碳二亚胺溶液。该反应混合物在室温搅拌24小时。过滤沉淀的二环己基脲，并用二氯甲烷洗涤。按照下列顺序用下列溶液萃取该有机层1N盐酸、水、10%碳酸钠溶液，最后用饱和氯化钠溶液。该有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂。残余油状物从乙醚和异丙醇的混合物中再结晶。
产率5.1克(55%)M.p.110-112℃[α]25D+9.2°(C＝1，三氯甲烷)原料的制备a.)N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-L-脯氨酸叔丁酯使5.23(0.02摩尔)L-脯氨酸草酸叔丁酯悬浮在50毫升二氯甲烷中，用50毫升水中2.76克(0.02摩尔)碳酸钾溶液萃取该混合物，直至该溶液变的透明。分离该有机层，在无水硫酸钠上干燥，并蒸发。
产率3.7克L-脯氨酸叔丁酯把4.6克(0.02摩尔)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸溶解在50毫升无水四氢呋喃中，加入2.8毫升(0.02摩尔)三乙胺。该反应混合物冷却到-15℃，然后加入20毫升无水四氢呋喃中的2.01毫升(22毫摩尔)氯甲酸乙酯溶液，接着再加入上述制备的20毫升无水四氢呋喃中的3.7克(22毫摩尔)L-脯氨酸叔丁酯溶液。该反应混合物在-15℃搅拌30分钟，在室温搅拌30分钟，然后将其倒在200毫升水中，并用二氯甲烷萃取。按照下列顺序用下列溶液萃取该有机层5%碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液，最后用水。该有机层在无水硫酸镁上干燥，并蒸发溶剂。在添加石油醚的情况下残余物结晶。
产率3.89克(51%)M.p.95-98℃[α]25D-81.2°(C＝0.5，三氯甲烷)b.)1-(N-苄氧羰基-L-脯氨酰基)-4-乙氧羰基-哌嗪把12.45克(0.05摩尔)N-苄氧羰基-L-脯氨酸和7.91克(0.05摩尔)1-乙氧羰基-哌嗪溶解在150毫升无水二氯甲烷中，冷却到+5℃，然后加入50毫升无水二氯甲烷中的11.35克(55毫摩尔)二环己基碳二亚胺溶液。该混合物在室温搅拌24小时，过滤沉淀的二环己基脲，按照下到顺序用下列溶液萃取该滤液1N盐酸、水、10%碳酸钠溶液，最后用水。该有机层在无水硫酸镁上干燥，并蒸发溶剂。当冷冻时，产物开始结晶。过滤白色晶体，并用冷乙醚洗涤产率14.0克(72%)M.p.90.5-92℃[α]30D-11.4°(C＝1，甲醇)C.)1-L-脯氨酰基-4-乙氧羰基哌嗪把上述制备的7.4克(19毫摩尔)的1-(N-苄氧羰基-L-脯氨酰基)-4-乙氧羰基哌嗪溶解在150毫升无水甲醇中，在有Pd-C催化剂存在下将该溶液加氢2小时。在除去催化剂之后蒸发该溶液。
产率4.7克(96.9%)
权利要求
1.通式(Ⅰ)的新四氢化萘衍生物及其药学上可接受的盐，
其中R1代表氢原子，R2代表氢原子、C1-4烷氧羰基烷基或苄基，或者R1和R2一起代表式-(CH2)3-的基，R3代表羟基、C1-4烷氧基或苄氧基，或者通式(A)的基，
其中R5代表C1-4烷基，n代表0、1、2、3或4。
2.从根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)的化合物中选择的化合物4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基-L-脯氨酸乙酯，N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-L-脯氨酸锌盐四水合物，N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-D-天冬氨酸二乙酯，1-[N-/4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基/-L-脯氨酰基]-4-乙氧羰基哌嗪，N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-L-脯氨酸苄基酯，N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-β-氨基丙酸乙酯，N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-6-氨基己酸乙酯，N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-L-苯丙氨酸甲酯。
3.药物组合物，其中包含如权利要求1所定义的作为活性组分的通式(Ⅰ)的新四氢化萘衍生物，及其药学上可接受的盐，与药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体和/或添加剂的混合物，其中R1代表氢原子，R2代表氢原子、C1-4烷氧羰基烷基或苄基，或者R1和R2一起代表式-(CH2)3-的基，R3代表羟基、C1-4烷氧基或苄氧基，或者通式(A)的基，其中R5代表C1-4烷基，n代表0、1、2、3或4。
4.治疗气管、胃和十二指肠患有各种炎症和溃疡的哺乳动物(包括人类)的方法，和/或用于预防目的的方法，该方法包括给药多剂治疗有效量的如权利要求1所定义的通式(Ⅰ)的新四氢化萘衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1代表氢原子，R2代表氢原子、C1-4烷氧羰基烷基或苄基，或者R1和R2一起代表式-(CH2)3-的基，R3代表羟基、C1-4烷氧基或苄氧基，或者通式(A)的基，其中R5代表C1-4烷基，n代表0、1、2、3或4，其以纯物质的形式或以包含其作为活性组分的药物组合物给药。
5.制备通式(Ⅰ)的新四氢化萘衍生物及其药学上可接受的盐的方法，
其中R1代表氢原子，R2代表氢原子、C1-4烷氧羰基烷基或苄基，或者R1和R2一起代表具有式-(CH2)3-的基，R3代表羟基、C1-4烷氧基或苄氧基，或者通式(A)的基，
其中R5代表C1-4烷基，n代表0、1、2、3或4，该方法包括将以下两种物质进行反应，通式(Ⅱ)的4-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸的活化衍生物，
与通式(Ⅲ)的氨基酸衍生物，
其中R1和R2具有与上述相同的含义，R4代表C1-4烷氧基或苄氧基或者式(A)的基，其中R5代表C1-4烷基，和如果需要，使通式(Ⅰ)的化合物进行酸解，其中R1和R2具有与上述相同的含义，R3代表叔丁氧基，和/或如果需要，将通式(Ⅰ)化合物的活化衍生物(其中R1和R2具有与上述相同的含义，R3代表羟基)与包含式(A)基的哌嗪衍生物进行反应，其中R5具有与上述相同的含义，或者用无机碱或有机碱将其转化成盐。
6.根据权利要求5的方法，其包括优选地通过碳化二亚胺类试剂或通过混合酐法就地活化碳酸。
7.根据权利要求5的方法，其包括用1-乙氧羰基哌嗪作为哌嗪衍生物。
8.根据权利要求5的方法，其包括把羧酸转化成碱金属盐、碱土金属盐或锌盐。
9.制备药物组合物的方法，其包括把通式(Ⅰ)的新四氢化萘衍生物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体和/或添加剂混合，并将其转换成药物组合物，其中R1代表氢原子，R2代表氢原子、C1-4烷氧羰基烷基或苄基，或者R1和R2一起代表式-(CH2)3-的基，R3代表羟基、C1-4烷氧基或苄氧基，或者通式(A)的基，其中R5代表C1-4烷基，n代表0、1、2、3或4。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)的新四氢化萘衍生物及其药学上可接受的盐。这些化合物对包括人在内的哺乳动物具有很有价值的抗溃疡和细胞保护活性。
文档编号A61P11/00GK1074213SQ92113838
公开日1993年7月14日 申请日期1992年12月19日 优先权日1991年12月19日
发明者I·巴洛, L·多贝, E·伊泽尔, J·费希尔, G·哈乔斯, J·马图茨, E·马万尤斯, K·萨依, L·索波尼 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司