专利名称：知石清解注射液的制作方法
技术领域：
本发明属于含有原材料或与不分明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体地说来源于植物的材料。
目前临床上用于治疗流行性出血热、肺炎、病毒性感冒、急性化脓性扁桃腺炎、斑疹伤寒、细菌性痢疾、急性支气管炎、急性呼吸道感染、发烧等急性热病的西药抗生素注射药有青霉素、红霉素、庆大霉素等，这几种西药均有毒副作用。据统计，青霉素的速发反应的发生率已达1.4%，过敏性休克达0.9%，休克的死亡率高达10～75%，甚至在皮试阴性者也可能发生。红霉素对消化系统有很强的刺激作用，庆大霉素对听神经的毒性作用的发生率高达45%，对肾脏的毒性作用达10～60%。
本发明的目的在于克服上述治疗急性热病所用的几种西药注射药品的缺点，提供一种治疗急性热病效果显著、快速、安全、无毒副作用，采用天然中药制成的知石清解注射液。
为达到上述目的，本发明采用的解决方案是它是由中药生石膏、知母、连翘(或银花)、大青叶(或板蓝根)、牡丹皮、生大黄，以及注射用水组成，在混合组份中，各组份的含量为生石膏200～500克知母150～400克连翘(或银花)200～500克大青叶(或板蓝根)200～500克牡丹皮100～200克生大黄100～200克注射用水加至1000毫升在本发明混合组份的含量中，生石膏、连翘(或银花)、大青叶(或板蓝根)的含量相等。
本发明经陕西省中医药研究院附属医院一期临床10例，以及153例临床试验结果表明本发明用于治疗内科急热症153例中，治疗组(知石清解注射液针组)116例，治愈率为91.4%，总有效率为98.2%，与对照组(西药抗生素针组)37例相比，经等级指数统计P＞0.05，其疗效与西药抗生素的疗效相当、且无任何毒副作用。治疗组开始降温平均时间比对照组提前8.4小时，治疗组的体温恢复正常时间比对照组提前30小时。本发明具有治疗效果显著、快速、安全、无毒副作用等优点。
发明人给出了本发明第一个实施例处方为生石膏450克知母360克连翘450克大青叶450克牡丹皮150克生大黄140克注射用水加至1000毫升其制备工艺如下1.原料预处理对组方的中药生石膏、知母、连翘、大青叶、牡丹皮、生大黄、注射用水进行质量检查，均应符合中国药典有关项目规定。捡去原料药物中的杂质和霉变部分，筛去灰屑。将生石膏粉碎成细粉，过100目筛，生大黄粉碎成1cm3左右的小块。
2.提取与精制①提取蒸馏法按处方称取经过预处理的牡丹皮、连翘，洗净，加10倍量的注射用水，用水蒸气蒸馏法，收集第一次蒸馏液(相当于5～6倍生药量)。将收集的第一次蒸馏液再蒸馏一次，收集第二次重蒸馏液(相当于1～1.2倍生药量)，在收集的第二次重蒸馏液中加入0.1%的活性炭，装瓶，用115℃、30分钟、蒸气灭菌，制得牡丹皮、连翘芳香水。药渣和浸液中的有效成份将与本发明中其它中药的有效成份一起提取。
煎煮与浓缩按处方称取经过预处理的知母、大青叶、生石膏、生大黄，将生石膏和生大黄分别装入双层纱袋。知母、大青叶用水快速洗净，与生石膏混合加8倍蒸馏水煎煮1小时，滤出煎煮液。第二次煎煮时，分别放入牡丹皮、连翘的药渣，以及生大黄，煎煮0.5～1小时。合并两次煎煮液，过滤并与牡丹皮、连翘的浸液合并，减压浓缩至每毫升相当于生药2克，相对密度为1.14～1.16/20℃，制成浓缩液。
②精制醇沉将浓缩液放冷，加乙醇至含醇量为65%，低温冷藏48小时，铺活性炭层过滤，减压回收乙醇至无醇味，并浓缩至含生药3克/毫升，用20%盐酸溶液调PH至4.5，加入5%明胶溶液至鞣质除尽;第二次加入98%的乙醇使含量为85%，用20%氢氧化钠溶液调PH至8，同上条件下冷藏过滤、回收乙醇并浓缩至含生药6克/毫升;第三次加入98%乙醇，使含醇量为85%，同上条件下冷藏过滤、回收乙醇，得糖浆状物，加注射用水稀释，用20%盐酸调PH至3，放置2小时，用4～6层纱布过滤，滤液用20%氢氧化钠调PH至7，并浓缩至含生药10克/毫升，制成醇沉浓缩液。
萃取将醇沉浓缩液用乙酸乙酯与95%乙醇混合溶剂反复萃取到溶剂无色，减压回收溶剂得萃取液，放冷并用纱布过滤，加热萃取液至70～90℃，并加入注射用水适量继续挥发至无溶剂味，制成总萃取物(相对密度为1.01～1.05/20℃，生药含量10克/毫升)。
3.配液与过滤①配液处方将牡丹皮、连翘芳香水，以及总萃取物中的主要有效成份的含量测定后，接下列处方配液牡丹皮、连翘芳香水660毫升总萃取物200毫升吐温-802克注射用水加至1000毫升②水沉与过滤将总萃取物用20%氢氧化钠调PH至7～8，加0.2%活性炭煮沸10分钟，放冷，制成水沉液，低温冷藏12～24小时。铺滤纸浆滤层，减压过滤牡丹皮、连翘芳香水，以及水沉液，按配液比例将这两种药液混合，加注射用水至1000毫升，用20%氢氧化钠溶液调PH至8～8.5，加入吐温-80搅匀，再用0.6～0.8μ微孔滤膜精滤，滤液装入瓶内，用115℃、30分钟，蒸气灭菌，低温冷藏备用。
4.灌封与灭菌将冷藏后的药液再次精滤，安瓿充氮，灌封为10毫升/支(每毫升含生药2克)，用115℃、30分钟，蒸气灭菌，即得。
质量检查①性状红棕色澄明液体;②TLC检查对成品中生大黄、连翘、知母、牡丹皮等采用薄层层析方法进行检查，其结果必须具有与检测成份或标准药材相对应的斑点;③PH值为5.5～7.5;④鞣质、蛋白质、树脂检查结果应为阴性;⑤重金属、钾离子限量均符合规定。
其它各项均应符合中国药典规定的一般注射剂质量要求。
发明人给出了本发明第二个实施例处方生石膏300克知母250克连翘300克大青叶300克牡丹皮100克生大黄100克注射用水加至1000毫升其制备工艺除配液处方与第一个实施例制备工艺的配液处方不相同而外，其它工序与第一个实施例完全相同，它的配液处方为牡丹皮、连翘芳香水440毫升总萃取物135毫升吐温-802克注射用水加至1000毫升按此处方制取的知石清解注射液，每毫升含生药1.35克。
发明人采用本发明第一个实施例制作的知石清解注射液进行一般药理试验、安全试验、急性毒性试验、慢性毒性试验、药效试验、临床试验，各种试验结果如下1.一般药理试验用本发明给家犬使用剂量为2.0g/kg及8.0g/kg静脉注射，对家犬的血压、心率图、呼吸无明显影响(P＞0.05)。对戊巴比妥钠的小鼠安定作用无明显影响(P＞0.05)。
2.安全试验用本发明给小鼠尾静脉注射0.6ml/10g，小鼠无任何反应和死亡发生，其安全系数为50。
3.急性毒性试验用本发明给小鼠尾静脉注射200g/kg(相当于临床成人用量的125倍)，观察七日，未发现异常和死亡，在小鼠能够接受的最大容积、最大浓度的实验条件下，仍测不出LD50。
4.慢性毒性试验用本发明给家犬三组，一组每天静脉注射16g/kg(相当于临床用量的10倍)，另一组每天静脉注射80g/kg(相当于临床用量的50倍)，对照组每天静脉推注生理盐水2ml/kg，每天一次，连续给药四周，未发现任何毒副作用。
5.药效试验①抗炎作用本发明对二甲苯所致耳壳炎症、散酸所致腹腔毛细血管通透性、角叉菜胶性关节肿均有明显抑制作用。
②解热作用本发明对实验动物不同致热源(三联疫苗、酵母)所致发热均有明显退热作用。
③抗菌作用本发明抗菌谱较广且作用较强，尤其对耐药性较强的白葡菌、金葡及变形杆菌作用显著，证明本发明在一定程度上可控制合并感染的高热症。
④抗病毒作用本发明对流行性出血热病毒(EHFV)、新城疫病毒(NDV)有明显的抑制作用。
6.临床试验发明人委托陕西省中医药研究院附属医院进行临床试验，试验过程和结果如下①病例选择治疗组116例，男79例、女37例，其中患有急性支气管炎14例、急性化脓性扁桃腺炎15例、急性呼吸道感染20例、急性出血热20例、斑疹伤寒11例、流行性感冒6例、肺炎13例、急性泌尿系统感染5例、细菌性痢疾3例、猩红热2例、肺脓肿2例、其它5例;对照组37例，其中患有急性支气管炎4例、急性化脓性扁桃腺炎1例、急性呼吸道感染5例、急性出血热17例、斑疹伤寒3例、肺炎3例、细菌性痢疾2例、其它2例。
②治疗方法治疗组将知石清解注射液40～80毫升加入到500毫升10%葡萄糖溶液或林格氏液或平衡盐液中，静脉点滴，每日3～4次，治疗3～7天。
对照组根据不同病种选用西药抗生素青霉素、链霉素、氨苄青霉素、庆大霉素、红霉素、氯霉素、先锋霉素，按常量肌肉注射或静脉点滴，每日2次，治疗3～7天。
③治疗结果治疗组开始降温平均时间比对照组提前8.48小时，体温恢复正常平均时间比对照组提前30小时，白细胞计数治疗组全部恢复正常，对照组有4例未恢复正常。治疗组中未出现患者的肝肾功能和听神经系统被损害，以及过敏反应，对患者的消化系统和造血系统无任何影响。治疗组治愈率为91.4%，总有效率为98.2%;对照组治愈率为89.1%，总有效率为94.5%，经等级指数法统计，P＞0.05，表明两组疗效相当。
本发明的功能与主治清热解毒、泻热、凉营通腑。主治风温肺热(急性支气管炎、急性呼吸道感染)、风热乳蛾(急性化脓性扁桃腺炎)、热淋(急性泌尿系统感染)、流行性感冒、出血热等急性热病。
本发明的用法与用量静脉注射(或点注)，每次40～60毫升(或加入到500毫升10%葡萄糖注射液，或加入到500毫升生理盐水)，每日2～3次。
本发明的贮藏遮光阴凉保存。
本发明的有效期二年。
权利要求
1.一种知石清解注射液，其特征在于它是由中药生石膏、知母、连翘(或银花)、大青叶(或板蓝根)、牡丹皮、生大黄，以及注射用水组成，在混合组份中，各组份的含量为生石膏200～500克知母150～400克连翘(或银花)200～500克大青叶(或板蓝根)200～500克牡丹皮100～200克生大黄100～200克注射用水加至1000毫升
2.按照权利要求1所述的知石清解注射液，其特征在于在所说混合组份的含量中，生石膏、连翘(或银花)、大青叶(或板蓝根)的含量相等。
全文摘要
一种知石清解注射液，由中药生石膏、知母、连翘(或银花)、大青叶(或板蓝根)、牡丹皮、生大黄，以及注射用水组成。它经毒性、安全、药效试验，表明该注射液具有抗炎、解热、抗菌、抗病毒作用，且无毒副作用，并经临床试验，用于治疗出血热、肺炎、病毒性感冒、急性化脓性扁桃腺炎、发烧等急性热病，治愈率为91.4％，总有效率为98.2％，与西药抗生素用于治疗同类疾病相比，疗效相当、效果显著、快速，且安全、无毒副作用。
文档编号A61K9/08GK1098295SQ93109189
公开日1995年2月8日 申请日期1993年7月31日 优先权日1993年7月31日
发明者池群, 范淑惠, 段泾云, 郭冬, 聂惠生 申请人:陕西省中医药研究院