治疗普通感冒的组合物的制作方法

专利名称：治疗普通感冒的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及两类有治疗作用的药物的组合。一类药物对鼻上皮α-肾上腺素能受体具有局部刺激作用，另一类对鼻上皮具有局部抗胆碱能作用。令人感兴趣的物质是丁苄唑啉(Xylometazoline)或其盐以及异丙基阿托品(Ipratropium)或其盐。此外，本发明涉及用这些物质治疗普通感冒。
背景技术：
用于减轻普通感冒症状的药物已经广泛应用了几十年。普通感冒是一种自限性疾病，通常持续时间较短，从常见的轻微症状持续几天，到重病症的持续两周左右。普通感冒的症状包括打喷嚏、鼻漏(流鼻涕)、鼻塞、咽喉疼痛沙哑、咳嗽、嘶哑，以及轻微的一般症状如头痛、发冷和全身不适。
已知有超过200种不同的病毒能引起普通感冒的症状。其中鼻病毒导致了超过30％的成年人感冒。其他导致普通感冒的病毒包括冠状病毒、流感病毒A、B和C型。病毒感染可能并发中耳炎、鼻窦炎、哮喘与慢性肺病的恶化，以及婴幼儿严重下呼吸道疾病。
然而目前还没有治疗普通感冒的抗病毒药物。因此，治疗都是针对普通感冒相关症状的调理。
已经开发出许多药物通过刺激鼻交感神经系统的肾上腺素能受体或者通过竞争性抑制胆碱能受体来治疗与普通感冒相关的症状。
局部拟交感神经减充血剂如咪唑啉(imidazoline)系列α-肾上腺素能激动剂(一种血管收缩药)，例如丁苄唑啉(Xylometazoline)通过鼻喷雾或者鼻滴液给药可用于减轻鼻塞和防止鼻窦炎。市场上一种广泛应用的含丁苄唑啉的药物是鼻喷雾剂Zymelin。其他局部鼻减充血剂包括去氧肾上腺素、羟间唑啉、萘甲唑林、Tetrahydrozyline、麻黄碱、乙基麻黄碱、Clonazoline、甲胺苯丙酮、Fenoxazoline和茚唑啉。
具有上呼吸道局部抗胆碱能活性的药物如异丙基阿托品---N-异丙基去甲阿托品的一个衍生物，也用于治疗普通感冒症状。异丙托溴铵(Ipratropium bromide)现在用作使有鼻漏的常年性鼻炎病人的鼻液分泌正常化和使普通感冒病人的鼻液分泌减少的特效药。市场上有一种作为鼻喷雾剂的异丙托溴铵---Atrovento，用于常年性鼻炎相关的鼻漏的对症治疗。其他鼻局部抗胆碱能药物包括溴化oxitropium(oxitropium bromide)、溴甲anisotropine(anisotropinemethylbromide)、克立溴铵、甘吡咯溴和溴化甲基吡啶酯。
盐酸丁苄唑啉鼻内给药后，通常在5-10分钟内产生血管收缩效应并持续5-6小时直到12小时。同样地，给以异丙托溴铵(Ipratropiumbromide)后0.5-1.5小时达到最大效应，平均持续时间为6小时。
此外有报道表明异丙托溴铵通过使鼻粘膜变得干燥而刺激鼻粘膜，因此引起含异丙托溴铵药物使用者的不适。
在鼻内给药的药物中，丁苄唑啉和异丙基阿托品或者合适的衍生物或它们盐的联合使用，将可能同时治疗不止一种症状，并因此进一步降低病人被普通感冒影响的程度。此外，为缓解普通感冒所需的剂量和/或每日剂量也可以降低。
然而，目前尚无这样的药物。据文献报道，丁苄唑啉或其盐以及异丙基阿托品或其盐在水溶液中的稳定性都很差。文献数据表明盐酸丁苄唑啉和异丙托溴铵的水溶液在pH2和pH3.5时稳定性分别最好(Grabowska Iet al.Acta，Polon Pharm XLI，359-363，1984 and BellGet al.Pharm Res 7Suppl S129，1990)。盐酸丁苄唑啉(Xylometazoline hydrochloride)在酸性介质中相当稳定，然而在中性和碱性介质中降解率迅速提高。异丙托溴铵是一种酯，在水溶液中会水解产生托品酸和醇。水解作用随着pH值高于3.5不断升高和低于3.5不断降低而增强。为了制造含有这两种活性药物的药物，pH值应该适于鼻内给药。因此，鼻内使用药物的pH就不在报道的盐酸丁苄唑啉和异丙托溴铵各自最稳定的pH范围内，而是在pH6-7左右。不幸的是，在这个pH范围内这两种药物易于降解。
已经存在含有异丙托溴铵的制剂，比如制成含高达5％(重量比)异丙托溴铵或者非水悬液的气溶胶(US5,955,058和WO 99/65464)。
此外，已经公开了一种鼻喷雾剂中(WO94/05330)几种不同活性的药物联合用于治疗或者预防鼻疾病。优选的，这样的药物有抗炎药、抗组胺药、抗胆碱能药、抗过敏药或者血管收缩药。此外，WO98/48839公开了一类鼻局部应用的组合物，它们由局部抗炎药与至少一种适合鼻局部应用的、选自血管收缩药、神经氨酸酶抑制剂、白三烯抑制剂、抗组胺剂、抗过敏药、抗胆碱能药、麻醉剂和粘液溶解剂的试剂组成。这类药物可以作为鼻喷雾剂或者滴鼻剂用于鼻和鼻窦症状的治疗。在WO93/09764中公开了抗病毒与抗炎药联合用于治疗普通感冒和相关病症。在一个实施方案中，联用包括溶于或悬浮于液体喷射剂中的异丙基阿托品和丁苄唑啉。
Borum等人研究了异丙基阿托品和丁苄唑啉的联合给药。在Borum等人的一项实验中，使用异丙基阿托品之前5分钟，每个鼻孔先滴上丁苄唑啉以确保异丙基阿托品在鼻上皮充足分布(Borum P etal，Am RevRes Dis，123，418-420，(1981)and Borum Pet al，European Journalof Respiratory Diseases，64，Suppl 128I，65-71，(1983)。
发明概述本发明人发现一种含有效剂量抗胆碱能药物特别是异丙基阿托品或其合适的盐和α-肾上腺素能药物特别是丁苄唑啉或者其合适的盐的新组合物，通过鼻腔共同、同时给药，比使用以盐酸丁苄唑啉作为唯一有效成分为的组合物更有效地减轻了普通感冒病人的流涕症状。
出乎意料的是，进而发现两种治疗活性药物异丙基阿托品和丁苄唑啉或者它们的盐的联合使用，可以配制成一种适于通过鼻腔给药的组合物，它足够稳定以至能够在25℃保存至少9个月。此外，这样配成的组合物不会刺激鼻粘膜。
因此，第一个方面，本发明涉及稳定的组合物和/或稳定的剂量单位，其水溶液中含有a)异丙基阿托品或其盐和b)丁苄唑啉或其盐。重要的是，此组合物的pH范围可以为4-7和/或含有一种或多种络合剂和/或一种或多种抗氧化剂。优选的，组合物含有的治疗活性药物不超过两种。
在呼吸道，局部活性的α-肾上腺素能刺激药物与抗胆碱能药物的联用，特别是异丙托溴铵与丁苄唑啉的联用可以用来减轻或者治愈与普通感冒相关的症状，不论普通感冒的病因是什么。因此本发明的第二方面涉及局部活性的α-肾上腺素能刺激药物和局部活性的抗胆碱能药物，特别是异丙基阿托品或其盐与丁苄唑啉或其盐，在联合制备药物中的用途，该药物制成能够粘膜递送有效剂量的异丙基阿托品或其盐以及丁苄唑啉或其盐的制剂用于治疗与普通感冒和鼻炎相关的症状。
此外，本发明涉及以水溶液形式使用有效剂量的异丙基阿托品或其盐以及丁苄唑啉或其盐来治疗与普通感冒和鼻炎相关症状的方法。重要的是两种药物可以同时、即同一瞬间给药。
最后，本发明涉及利用pH调节剂、抗氧化剂、自由基清除剂和络合剂中的至少一种，来使异丙基阿托品或其盐以及丁苄唑啉或其盐在水溶液中稳定的方法。
发明详述术语“异丙基阿托品或其盐”是指异丙基阿托品、其药学上可接受的盐、异丙基阿托品与一种或多种其药学上可接受盐的混合物、或者异丙基阿托品的药学上可接受盐的混合物。
同样地，术语“丁苄唑啉或其盐”是指丁苄唑啉、其药学上可接受的盐、丁苄唑啉与一种或多种其药学上可接受盐的混合物、或者丁苄唑啉的药学上可接受盐的混合物。
术语“相当于异丙托溴铵....量”是指由异丙基阿托品或其盐的体积、浓度或者数量给出的异丙托溴铵的特定体积、浓度或者数量，使得异丙基阿托品或其盐的摩尔或者重量含量等于所说的异丙托溴铵的摩尔或者重量含量。在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物、剂量单位、方法或者用途都包含了异丙托溴铵的使用。
术语“相当于盐酸丁苄唑啉....量”是指由丁苄唑啉或其盐的体积、浓度或者数量给出的盐酸丁苄唑啉的特定体积、浓度或者数量，使得丁苄唑啉或其盐的摩尔或者重量含量等于所说的盐酸丁苄唑啉的摩尔或者重量含量。在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物、剂量单位、方法或者用途都包含盐酸丁苄唑啉。
术语“配制(formulated)”是指所述组合物用于制备药物的过程中，对赋形剂、载体、媒介物、溶剂、助溶剂、防腐剂、着色剂、调味剂等的选择。术语“配制”还指对组合物递送装置的选择或者对组合物使用或储存装置的选择。
术语“剂量”涉及通过一次递送操作向粘膜施加的活性药物的量。在实施方案中，活性药物是为了鼻粘膜给药而配制的，术语“剂量”涉及通过一次递送操作向一个鼻孔施加的活性药物的量。
术语“递送操作”是指将某一剂量递送至粘膜的一种操作。在实施方案中，递送操作是为了将某一剂量递送至鼻粘膜，术语“递送操作”指将某一剂量递送至一个鼻孔的操作。递送操作通常对两个鼻孔进行。在一个实施方案中，递送操作是通过递送系统比如鼻喷雾或者专业人员知道的其他方式向鼻腔给药。合适的装置可经商业途径获得。
术语“剂量单位”涉及通过一次或多次递送操作给药的组合物。在实施方案中，当组合物是液体时，一个剂量单位就是通过一次或多次递送操作给药的组合物体积。
术语“日剂量”涉及在24小时内通过一次或多次递送操作给予粘膜的活性物质的量。在实施方案中，当活性物质是鼻腔给药时，日剂量涉及24小时内给予两个鼻孔的活性物质的量。
术语“药学上可接受的盐”是指粘膜给药后基本上没有毒性且符合特定的化学或微生物学品质的物质。药学上可接受的盐通常应当符合药用物质的规范，例如USP(美国药典)和欧洲药典。
术语“湿润剂”涉及能给靶标带来湿润效果的试剂。
术语“保存期”是指在环境条件，比如25℃和60％RH(相对湿度)下，组合物中的治疗活性物质保持稳定的时间在特定的保存期内组合物中仍然保留有特定物质初始量的至少90％、优选95％，更优选97.5％。
术语“稳定组合物”是指其治疗活性物质如异丙托溴铵和盐酸丁苄唑啉非常稳定的一种组合物，以至于在黑暗、25℃和60％RH条件下储存至少9个月之后，在此组合物中仍然保留至少90％(w/w)、优选95％(w/w)、更优选98％(w/w)的特定成分。
术语“粘膜递送”涉及将组合物递送至粘膜，比如口腔或唇粘膜，或者呼吸道粘膜比如鼻粘膜。
如上所述，本发明第一方面涉及一种稳定组合物，其水溶液中含有
a)异丙基阿托品或其盐，和b)丁苄唑啉或其盐。此外，进一步的方面涉及一种稳定的剂量单位，水溶液含有作为活性成分的a)异丙基阿托品或其盐以及b)丁苄唑啉或其盐。
根据本发明的一个典型特征是，水溶液中含有a)异丙基阿托品或其盐和b)丁苄唑啉或其盐的组合物和剂量单位是稳定的，以致在黑暗、40℃和25％RH储存至少6个月后，在所述组合物或者剂量单位中仍然保留至少80％的异丙基阿托品或其盐。优选地，在上面提到的条件下储存至少6个月后，此组合物或剂量单位中仍然保留至少85％(w/w)，更优选地是90％(w/w)、甚至更优选地是至少95％(w/w)，最优选地至少98％(w/w)的异丙基阿托品或其盐。这些组合物或剂量单位非常稳定以至于在黑暗、40℃和25％RH储存至少6个月后，仍保留至少80％(w/w)的丁苄唑啉或其盐。优选地，在上面提到的条件下储存至少6个月后，仍然保留至少85％(w/w)，更优选地90％(w/w)、甚至更优选地至少95％(w/w)，最优选地至少98％(w/w)的丁苄唑啉或其盐。
此外，本发明的一个典型特征包括组合物和剂量单位中含有低含量的活性物质的降解产物。
因此，一种含异丙托溴铵和盐酸丁苄唑啉的水溶液是稳定的，在黑暗、40℃和25％RH储存至少4个月后，由异丙基阿托品或其盐形成至多5％(w/w)的托品酸。优选地是在黑暗、40℃和25％RH储存至少4个月后，由异丙基阿托品或其盐形成至多4％(w/w)、3％(w/w)、更优选地至多2.5％(w/w)比如至多2％(w/w)、1.5％(w/w)或1％(w/w)、甚至更优选地0.5％(w/w)比如至多0.4％(w/w)和0.3％(w/w)，以及甚至更优选地0.2％(w/w)和0.1％(w/w)的托品酸。
含有异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐的组合物和剂量单位是稳定的，特别是在制药应用中适于长期储存，比如在环境条件25℃和60％RH、避光可至少存放6个月。然而，本发明优选的实施方案是在25℃、60％RH、避光的物理条件下存放至少1年、优选地至少2年、甚至更优选地至少3年之后还是稳定的。此外，典型的实施方案还包括那些在更低或更高温度和更高或更低相对湿度仍然稳定的实施方案。例如，在40℃、25％RH、避光存放至少6个月比如至少1年是稳定的实施方案。同样地，本发明的典型实施方案在暴露于散射光至少6个月比如至少1年也仍然稳定。因此，典型的实施方案在25℃/60％RH/散射光中存放至少6个月比如至少1年是稳定的。
本发明人在此提供的实施方案表明酸性pH值、抗氧化剂和络合剂等物质提高了异丙托溴铵和盐酸丁苄唑啉在水溶液中的稳定性。依照本发明，提高稳定性的物质是指任何能抑制或减轻组合物或剂量单位中异丙基阿托品或其盐的降解和/或减轻丁苄唑啉或其盐的降解的物质，其中降解可以是由于任何物理和/或化学作用。因此，这样的物质可以提高组合物的可用性和耐久性。
如已经说明的，为了使含有异丙基阿托品或其盐和/或丁苄唑啉或其盐的组合物和剂量单位获得合适的保存期，pH值至少部分地是个重要因素。因此，在一个实施方案中组合物或剂量单位的pH值不能高于7。优选地，pH值是不高于6.5，比如不高于6，如pH5.8，甚至更优选地pH值不高于5.5、5.3或甚至5.0。假如组合物或剂量单位是以粘膜特别是鼻粘膜给药，pH需要适合该目的，比如高于pH3、pH3.5或者甚至更好地高于pH4。因此，尽管组合物或剂量单位可能在pH低于3或4时更稳定，但pH最好要在pH3-7的范围内。因此，在本发明的某些实施方案中，pH为pH3-7，更优选地是pH4-7。在其中一些我们感兴趣的实施方案中，pH为pH4-6.8、比如pH4-6.5、更优选地是pH4-6.2比如pH4-6.0或pH4.2-5.8。最优选的pH为pH4.0-5.5。
可以理解，含异丙托溴铵和/或盐酸丁苄唑啉的水溶液需要调pH值。因此，本发明合适的实施方案涉及pH值需要调整的方案。从而，含有异丙基阿托品或其盐和/或丁苄唑啉或其盐的组合物、剂量单位和任何水溶液可以进一步含有pH调节剂。pH调节剂可以是任何合适的无机碱、无机酸、有机碱或有机酸，包括有一个或多个pKa值的酸和碱。无机酸典型地是盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸或氢氟酸，有机酸典型地是水溶性有机酸，比如甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、柠檬酸或抗坏血酸。组合物还可以含有有机酸和无机酸的混合物。特别关注的是本发明以盐酸作为pH调节剂的实施方案。
在本发明中，一种试剂的适合效果是为在期望的限度内达到稳定的pH值做出贡献。从异丙托溴铵和/或盐酸丁苄唑啉的降解动力学可以看出(见实施例1)，当pH升高时降解作用迅速增强。因此，pH的微小改变可能导致药理活性物质强得多的降解，因而除非能够很好地控制pH值，否则很难获得可靠的保存期。然而，由于医药法律的规范性条例不允许在配方中使用pH值处于鼻腔给药生理范围之外的缓冲剂。因此，为了应用于鼻粘膜，组合物不含缓冲剂或者基本不含缓冲体系。
由于pH稳定性的重要性，本发明令人感兴趣的实施方案涉及组合物、剂量单位或者任何异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐的组合在水溶液中必须是稳定的，即在40℃、25％RH、避光存放至少4个月后，其pH值不会提高或降低0.2pH单位以上。
然而，对pH值变化的较高耐受性有利于得到稳定的实施方案，以致在40℃和25％RH、避光存放至少4个月后，其pH值升高或降低可以要求不超过1pH单位，比如不超过0.5pH单位、更优选地不超过0.4pH单位，比如不超过0.3pH单位。正如前所述，优选地是在40℃和25％RH、避光存放至少4个月后pH值升高或降低不超过0.2pH单位，更优选地不超过0.1pH单位，最优选地不超过0.05pH单位。
本发明人指出，非常适用的稳定剂包括在其他地方归类为络合剂的物质。因此，本发明的实施方案包括那些还含有至少一种或多种络合剂的组合物或剂量单位。典型的络合剂能结合无机金属离子即碱性金属离子、碱土金属离子或重金属离子。在本发明某些特定的实施方案中，络合剂是乙二胺四乙酸、五醋三胺、氨三乙酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、酒石酸、苹果酸、corticacid、柠檬酸和/或它们的盐。在其中令人感兴趣的实施方案中，一种或多种络合剂是乙二胺四乙酸、其盐和金属络合物；五醋三胺、其盐和金属络合物；氨三乙酸和其盐；或柠檬酸和其盐、或者一种或多种所说络合剂的混合物。优选地，络合剂以盐的形式存在，比如乙二胺四乙酸二钠盐。然而，理论上并不是说络合剂的稳定作用专门地只与络合剂能络合其他分子的特性有关。因此，在本发明中，凡是具有络合物的特性能使异丙基阿托品或其盐和/或丁苄唑啉或其盐在水溶液中的联用稳定的物质都包括在本发明优选的实施方案中。在最优选的实施方案中，络合剂是乙二胺四乙酸、其盐和金属络合物，更适合的乙二胺四乙酸是其盐和/或金属络合物形态，比如乙二胺四乙酸二钠盐。
正如已经说明的，抗氧化剂也可以起稳定作用。因此，本发明有些实施方案含有至少一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂的典型例子是水溶性维生素类物质，比如抗坏血酸，或者与自由基清除剂有关，比如水溶性氨基酸(比如半胱氨酸、N，N-二甲基甘氨酸或N-乙基-半胱氨酸)和类黄酮。在一个优选的实施方案中抗氧化剂是抗坏血酸。
在本发明中，可以通过上述每个因子pH、络合剂、抗氧化剂单独或者联合应用来获得稳定作用。因此，本发明中令人感兴趣的实施方案涉及含有pH范围4-7和/或一种或多种络合剂和/或一种或多种抗氧化剂的方案。pH、络合剂、抗氧化剂可能与上文所述相似。
本发明的又一个重要方面涉及利用至少一种稳定剂，使异丙基阿托品或其盐以及/或丁苄唑啉或其盐的水溶液稳定的方法。在一个实施方案中稳定剂是pH调节剂。在另一些实施方案中稳定剂是络合剂，在其他实施方案中稳定剂是抗氧化剂或自由基清除剂。还其它令人感兴趣的实施方案中组合物含有至少两种稳定剂，特别是一种pH调节剂和一种络合剂。因此，使异丙基阿托品或其盐和/或丁苄唑啉或其盐的水溶液稳定的方法包括添加至少一种试剂的步骤，该试剂选自pH调节剂、抗氧化剂、自由基清除剂和络合剂。在本发明中，这样的pH调节剂、抗氧化剂、自由基清除剂和络合剂如上文所述。
为了达到必要的稳定效果，至少一种能够作为稳定剂的赋形剂，比如络合剂或络合剂混合物，的浓度应该在一定范围内。因此，本发明的优选实施方案中，一种或多种络合剂和/或一种或多种抗氧化剂的浓度为0.05-30毫克/毫升。
优选地，至少一种可以作为稳定剂的赋形剂的浓度大约应为0.1-10毫克/毫升，更优选地是0.2-4毫克/毫升，甚至更优选地是0.3-2毫克/毫升，最适合的是0.4-0.8毫克/毫升。
此外，稳定作用还可能依赖于稳定剂(比如络合剂或络合剂复合物)与异丙基阿托品或其盐之间合适的摩尔比。这样，一种或多种络合剂和/或一种或多种抗氧化剂稳定剂相对于异丙基阿托品或其盐较合适的摩尔比为0.0004-10，优选的是0.01-5，更优选的是0.1-2，甚至更优选的是0.3-0.8。类似地，稳定剂相对于丁苄唑啉或其盐较合适的摩尔比为0.0004-10，优选的是0.01-5，更优选的是0.1-2，甚至更优选的是0.3-0.8。
正如说明过的，由异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐组成的组合物和剂量单位是在水溶液中。在本发明中涉及含至少10％(w/w)水的溶液。然而，适合鼻腔给药的优选实施方案的含水量至少是95％(w/w)。不过，只要含水量超过10％(w/w)均可使用，比如至少20％(w/w)或者至少30％(w/w)。更适合地含水量为至少40％(w/w)，比如至少50％(w/w)或至少60％(w/w)。甚至更优选地含水量为至少70％(w/w)，比如至少80％(w/w)或90％(w/w)。组合物最优选地含水至少95％(w/w)，比如至少97％(w/w)或者至少99％(w/w)。适合制备本发明中的组合物的水可以是任何种类、并且是任何化学纯或微生物纯且无菌的。
根据本发明合适的异丙基阿托品的盐可以是任何药学上可接受的盐。具体地说有异丙托溴铵、氯化异丙基阿托品、碘化异丙基阿托品、氟化异丙基阿托品或异丙基阿托品氢氧化物。然而，本发明优选的实施方案含异丙托溴铵。
丁苄唑啉是一种能进行酸加成盐反应的咪唑啉，该反应使化合物离子化并变得更容易溶于水，这有利于递送药物对粘膜组织包括鼻粘膜进行局部治疗。因此，优选的丁苄唑啉的盐是丁苄唑啉的酸加成盐。在合适的实施方案中，盐可以是有机盐或者无机盐。这种酸加成盐可以由任何药学上可接受的酸制成，因而产生盐酸丁苄唑啉、丁苄唑啉氢溴酸盐、丁苄唑啉氢碘酸盐、丁苄唑啉氢氟酸盐、丁苄唑啉硫酸盐、丁苄唑啉硝酸盐、丁苄唑啉甲酸盐、丁苄唑啉乙酸盐、丁苄唑啉柠檬酸盐、丁苄唑啉酒石酸盐或丁苄唑啉延胡索酸盐。
本发明的优选实施方案包含盐酸丁苄唑啉。
依照本发明，其他鼻腔局部活性抗胆碱能药物也可以与异丙基阿托品或其盐联用，包括麻黄碱、去氧肾上腺素、萘甲唑林、Oxymethazoline、四氢唑啉、乙基麻黄碱、Clonazoline、Dimepropione、Fenoxazoline、茚唑啉.或它们的盐。因此，另一方面本发明涉及在水溶液中的一种组合物，含有a)异丙基阿托品或其盐；和b)选自麻黄碱、去氧肾上腺素、萘甲唑林、Oxymethazoline、四氢唑啉、乙基麻黄碱、Clonazoline、Dimepropione、Fenoxazoline、茚唑啉及其盐的任意一种血管收缩药。优选地，盐酸丁苄唑啉可以用麻黄碱、去氧肾上腺素、萘甲唑林、Oxymethazoline或它们的盐(比如盐酸盐或氢溴酸盐)代替。在与异丙基阿托品联合治疗中适用的剂量是已知在单独治疗鼻塞中有效的剂量。然而，更适合的剂量是在其单独治疗中常用剂量的一半左右。
此外，其他替代异丙基阿托品或其盐的抗胆碱能药物也可以和丁苄唑啉或其盐联用，比如Oxitropium、Anisotropine、Clidinium、甘吡咯溴、Mepenzolate或它们的盐。因此，本发明另一方面涉及一种水溶液中的组合物，含有a)丁苄唑啉或其盐；和b)选自Oxitropium、Anisotropine、Clidinium、甘吡咯溴、Mepenzolate及其盐的任意一种抗胆碱能试剂。在令人感兴趣的实施方案中，抗胆碱能药物是Oxitropium或其盐，比如溴化Oxitropium。在与丁苄唑啉或其盐联合治疗中适用的剂量为已知在单独治疗鼻塞中有效的剂量。
本发明中，组合物中两种药物的量为每毫升该组合物中含异丙基阿托品或其盐的量为0.05-30毫克、更优选地为0.1-10毫克、更优选地为0.15-5毫克、甚至更优选地为0.2-2毫克、最优选地为0.3-1.2毫克。每毫升所述组合物中含有丁苄唑啉或其盐的量为0.05-30毫克、更优选地为0.2-10毫克、更优选地为0.4-5毫克、甚至更优选地为0.5-2毫克、最优选地为0.7-1.5毫克。
作为另一种选择，异丙基阿托品或其盐为组合物重量的0.005％-3％、更优选地为0.01％-0.1％、更优选地为0.015％-0.5％、甚至更优选地为0.02％-0.2％毫克、最优选地为0.03％-0.12％，丁苄唑啉或其盐为组合物重量的0.05％-30％、更优选地为0.1％-10％、更优选地为0.4％-5％、甚至更优选地为0.5％-2％毫克、最优选地为0.7％-1.5％。
优选地，药物组合物配制成适于粘膜尤其是鼻粘膜给药的形式。本发明中的剂量单位配制成适于粘膜尤其是鼻粘膜给药。配制合适是指这样的配制使得药学领域的专业人员可以设计进行粘膜给药，特别是鼻粘膜给药。
本发明特别合适的实施方案还含有至少一种具有调节渗透压能力的赋形剂。这类赋形剂是氯化钠或者已知的氯化钠等价物比如葡萄糖、多种有机酸和它们的无机盐如硼酸、柠檬酸、酒石酸和磷酸。
通过渗透压调节赋形剂的混合物来调节渗透压会更方便。得到的溶液重量克分子渗透压范围大致在100-500mOsm/kgH2O。更优选的渗透压范围是150-450m0sm/kgH2O，更优选的是200-400mOsm/kgH2O，更优选的是220-350m0sm/kgH2O。最适合地，渗透压是230-320m0sm/kgH2O，比如250-300m0sm/kgH2O。
在其它合适的实施方案中，渗透压范围是260-290比如275mOsm/kgH2O。
如前所述，异丙基阿托品或其盐通过鼻粘膜给药可能导致粘膜脱水。因此，本发明较理想的实施方案还含有至少一种保湿剂。保湿剂特指具有吸收或保持潮气比如水的能力的、药学上可接受的赋形剂。合适的保湿剂有矿物油、植物油、舒缓剂、纤维素衍生物、糖、醇、多聚物或膜调节剂。
本发明中典型的保湿剂有山梨醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、乙酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、poloxamer。在本发明一个特别适合的实施方案中保湿剂是甘油。
配方设计使其能方便地通过水溶液递送活性药物，其中水溶液至少含有10％的水，并且在优选的实施方案中，组合物基本上不含喷射剂。可以理解，喷射剂很难与水混溶。因此，组合物不含喷射剂，比如液体喷射剂，或者至少是基本上不含液体喷射剂，使得组合物含所述喷射剂少于5％w/w、更优选地少于1％w/w、更优选地少于0.5％w/w、最优选少于0.1％w/w。此外，选择赋形剂(比如保湿剂)时的主要考虑是组合物在鼻腔给药时不会形成凝胶。
此外，在本发明合适的实施方案中，组合物和/或剂量单位不含防腐剂。比如，苯扎氯铵可能不适于使用。
本发明一个令人感兴趣的方面是通过联合给药，以有效剂量的a)一种局部活性的抗胆碱能试剂，比如异丙基阿托品或其盐，和b)一种局部活性的血管收缩药，比如丁苄唑啉或其盐来治疗普通感冒或鼻炎症状的方法。这两种药物最好溶解或悬浮于水溶液中。治疗优先针对人，不过任何哺乳动物比如牲畜也可以通过联用局部活性抗胆碱能药物和局部活性血管收缩药来治疗。在更多的实施方案中，该方法包括将所述组合物应用于15岁以下、或12岁、甚至10岁以下的小儿。
在将异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐的组合物配制成最终药物准备用于治疗或减轻普通感冒的过程中，本发明的另一方面是关于联合应用a)一种局部活性抗胆碱能药物比如异丙基阿托品或其盐和b)一种局部活性血管收缩药比如丁苄唑啉或其盐制备一种药物，该药物是配制出来通过粘膜递送有效剂量的异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐治疗普通感冒症状或鼻炎症状。
正如从这里提供的实施方案所能看到的，所述之一种局部活性抗胆碱能药物和一种局部活性血管收缩药的联用可以减轻鼻漏，而且如异丙托溴铵(Ipratropium bromide)和盐酸丁苄唑啉(Xylometazolinehydrochloride)的联用所示范的，其效果比只给以局部活性血管收缩药好得多。
在本发明中，任何合适的局部活性血管收缩药都可以和异丙基阿托品或其盐联用。同样地，任何合适的局部活性抗胆碱能药物都可以和丁苄唑啉或其盐联用。因此，在本发明另一个令人感兴趣的方面，治疗方法或应用涉及联用a)异丙基阿托品或其盐和选自麻黄碱(Ephedrine)、去氧肾上腺素、萘甲唑林、Oxymethazoline、四氢唑啉、乙基麻黄碱、Clonazoline、Dimepropione、Fenoxazoline、茚唑啉或它们的盐的任意一种血管收缩药。此外，本发明另一个令人感兴趣的方面涉及联用a)丁苄唑啉或其盐和选自Oxitropium、Anisotropine、Clidinium、甘吡咯溴、Mepenzolate或它们的盐的任意一种局部活性抗胆碱能药物。
在本发明优选的实施方案中，适应症有鼻塞、打喷嚏和/或分泌过多(鼻漏)。
那些与普通感冒相关的症状可能是由病毒感染、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎和/或常年性鼻炎导致的。普通感冒也可以毫无任何病毒感染迹象地自发获得。
鼻炎指一种鼻粘膜对各种刺激作出炎症反应的状态，可能是过敏性的或非过敏性；季节性的或常年性的。常年性鼻炎与由各种过敏原导致的过敏性鼻炎有关，过敏原全年不论季节地存在于环境中。
依照本发明，通过同时即同步地给以鼻粘膜一种局部活性抗胆碱能药物比如异丙基阿托品或其盐和一种局部活性血管收缩药比如丁苄唑啉或其盐有利于治疗普通感冒的各种症状。它还有利于降低鼻漏的严重性和持续时间。这种降低可以以症状得分值、擤鼻子次数和或分泌物重量的降低为依据进行观察。
此外，治疗普通感冒的功效可以通过异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐同时共同给药来提高，从而可以降低对其中一种或每一种药物比如丁苄唑啉或其盐的剂量需求。因此可以降低副作用的风险，更优选于小儿使用。重要的是，由于两种药物联合为一种药物减少了病人用药的次数可以提高治疗顺应性。
本发明中异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐的组合物是用于粘膜尤其是鼻粘膜给药。
为减轻或治愈普通感冒症状所需的日剂量可能随普通感冒的严重程度以及每个病人所需的症状减轻程度而改变。因此，异丙基阿托品或其盐的日剂量为50-1500微克异丙托溴铵。日剂量典型地等于75-1100微克、尤其是75-900微克、更优选地是100-650微克、最优选地是150-500微克比如156微克、312微克或468微克异丙托溴铵。同样地，丁苄唑啉或其盐的充分日剂量也是可变的。丁苄唑啉或其盐的日剂量为40-1300微克盐酸丁苄唑啉。较优选的日剂量为80-1100微克、更优选的是100-1000微克、最优选的是120-800微克，典型的是260微克、390微克、520微克或780微克盐酸丁苄唑啉。
此外，这两类治疗活性药物之间合适的摩尔比会影响普通感冒能够减轻的程度。因此，日剂量异丙基阿托品或其盐对丁苄唑啉或其盐的摩尔比或重量比应为0.2-10，比如0.3-5，更优选的是0.4-3、0.5-2，比如0.6-1.5。
为了减轻普通感冒的症状，经常让鼻粘膜暴露于抗胆碱能和血管收缩药物是很重要的。因此，依普通感冒的严重性不同，可以每天一次或几次、通过一个或两个鼻孔给以上述局部活性抗胆碱能和血管收缩药。比较合适的是每天3或4次经一个或两个鼻孔给药。
一个或两个鼻孔以及每天一次或几次给以的典型剂量是可变的。因此，一次给以一个鼻孔的异丙基阿托品或其盐等于5-800微克异丙托溴铵、较优选的是10-400微克、更优选的是25-220微克、比如39微克、78微克和156微克异丙托溴铵。同样地，一次给以一个鼻孔的丁苄唑啉或其盐等于5-700微克盐酸丁苄唑啉、较优选的是10-350微克、更优选的是20-200微克、比如32微克、65微克和130微克盐酸丁苄唑啉。
异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐的有效剂量典型地是通过10-500微升体积的剂量单位递送。然而，更优选的体积为至多200微升，鼻粘膜给药体积超过200微升时存在药物损失至喉或者通过鼻孔损失的风险。因此，较合适的剂量体积为10-200微升，最好是50-150微升、比如130-140微升。
本发明中应用由异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐联合配制成的、具备本文所述特性的稳定组合物，可以有效减轻或治愈与普通感冒相关的症状。因此治疗方法是关于本发明中的组合物的应用。
本发明的至少一个优点是它改进了普通感冒的治疗。这至少部分地是由于本发明人提供了一种在水溶液中含有两种治疗活性药物、用于鼻粘膜给药的稳定制剂，而这样的水溶液以前被认为会导致这两种药物的降解。该制剂可以长期使用和储存。通过给普通感冒病人的一个或两个鼻孔进行一次给药，这两种药物就可以同时递送至鼻腔，在那里它们分别作用于交感和胆碱能神经，减轻鼻液分泌过多(鼻漏)和鼻塞。因此，本药物的一个主要优势是跟每种药物单独给药相比减少了日用药次数而有更好的治疗顺应性。
本发明药物的另一个优点是两种活性药物之间的正协同作用，与每种药物单独给药相比，一种或两种试剂的使用剂量降低。此外，治疗的改善，至少是部分地与药物中添加了合适的保湿剂、从而鼻粘膜干燥的风险降低有关。此外，这种改进至少部分地与两种试剂同时发挥治疗作用从而在每个药物使用者身上产生的症状减轻程度有关，比如药物可能赋以个别使用者长效的普通感冒症状减轻。
实施例实施例1各种pH条件下的稳定性依照下面的方案(表1)制备四种组合物。加入0.1M磷酸钾缓冲液以节调pH值。
表1
组合物成分 浓度1 2 3 4异丙托溴铵 0.2mg/ml + + + +盐酸丁苄唑啉1mg/ml + + + +0.1M磷酸钾缓冲液q.sad pH 4.5 5.5 6.5 7.585％的甘油 27.3mg/ml + + + +纯水q.s. + + + +将测试溶液倒入玻璃瓶，密封保存于40℃/75％RH(相对湿度)。在保存0、1、4个月后，用反相HPLC(Xterra RP18柱)在206nm通过紫外检测对异丙托溴铵的主要分解产物托品酸的浓度和盐酸丁苄唑啉的主要分解产物N-(2-氨乙基)-2-(4-1，1-二甲乙基-2，6-二甲苯基)-乙酰胺(NADDA)进行定量。用双溶剂梯度，以调至pH5.5的磷酸缓冲液为溶剂1，pH5.5的磷酸缓冲液+乙腈(55∶45)为溶剂2。这样产生的异丙托溴铵和盐酸丁苄唑啉的保留时间分别约为12分钟和21.5分钟。用pH计测定pH值。
根据母体化合物初始量的百分比确定的分解产物NADDA和托品酸的含量见下表2和表3。
表2NADDA(％)保存月数组合物0 1 41(pH＝4.5)0 0＜0.142(pH＝5.5)0 ＜0.14 0.33(pH＝6.5)0 1.02.2
4(pH＝7.5) 0 6.6 13.1表3托品酸(％) 保存月数组合物 0 1 41(pH＝4.5) 0 0.6 1.82(pH＝5.5) 0 3.5 9.83(pH＝6.5) 0.2 26.1 59.74(pH＝7.5) 0.8 94.9 100结果显示，随着pH的提高，两种分解产物的产量不断提高。特别的是，在40℃、尤其是接近中性pH值时异丙托溴铵大量分解。
实施例2含pH4.5和Na2-EDTA的一种组合物的稳定性制备含如下成分的一种组合物异丙托溴铵 1.2mg/ml盐酸丁苄唑啉 1mg/ml85％甘油 2.7％(w/v)乙二胺四乙酸二钠盐 0.5mg/ml稀释的盐酸 q.s.ad pH4.5纯水 ad 1ml将该组合物放入棕色玻璃瓶，密封保存于40℃/25％RH。
保存0、1.5、3、4.5、和6个月后，用实施方案1中提到的HPLC方法对异丙托溴铵的主要分解产物托品酸的浓度、和盐酸丁苄唑啉的主要分解产物N-(2-氨乙基)-2-(4-1，1-二甲乙基-2，6-二甲苯基)-乙酰胺(NADDA)进行定量。
表4显示了回收的母体化合物的量和分解产物对母体化合物初始量的百分比。
表440℃/25％RH保存、以月数表示的保存时间01.5 3 4.5 6异丙托溴铵 100％98.1％100.2％98.5％98.7％盐酸丁苄唑啉100％1006％101.9％99.8％101.0％以％IB表示的托品n.d. 0.5 0.91.6％ 1.9％酸以％盐酸丁苄唑啉n.d. n.d. n.d. ＜0.14％ ＜0.14％表示的NADDApH 4.6 4.7 4.64.6 4.5实施例3含pH4.5和/或一种络合剂的组合物的稳定性依照下面的方案制备pH4.5、含有一种络合剂，或者pH4.5、含有两种络合剂的四种组合物表5组合物成分 浓度 1 2 3 4
异丙托溴铵 1.2mg/ml + + + +盐酸丁苄唑啉 1mg/ml + + + +EDTA二钠盐 0.5mg/ml - + - +0.1M盐酸 q.sad pH - - + +4.5纯水 q.s. + + + +将这些组合物放于40℃，25％RH。分别于保存1、2、3、4和6个月后取出样品，测定pH并用实施方案1的HPLC方法测定母体化合物和分解产物。
表明稳定性的分解产物的含量见表6和7。分别以托品酸和NADDA占异丙托溴铵和盐酸丁苄唑啉的百分比表示。
表6NADDA(％) 保存月数组合物0 1 23 41 nd nd 0.05 nd 0.082 nd nd 0.03 nd 0.063 nd nd 0.03 nd 0.044 nd nd 0.02 nd 0.04表7托品酸(％) 保存月数组合物01 23 410.00 0.001.60 1.771.9520.00 0.001.12 1.301.5630.00 0.000.73 0.700.90
40.00 0.00 0.59 0.80 0.98数据显示，含pH4.5和/或EDTA二钠盐的组合物中表明稳定性的分解产物形成较少。在40℃保存4个月后，组合物2、3和4所含的分解产物明显地少。这表明那些含有pH调节剂使得pH轻微偏酸和/或含有络合剂的组合物的稳定性优于组合物1，组合物1不含络合剂或pH调节剂。
实施例4含有不同络合剂或抗氧化剂的组合物的稳定性测试了许多不同试剂在含有异丙托溴铵和盐酸丁苄唑啉的组合物中的稳定作用。
制备一种基本组合物，在加入其他试剂后每种活性成分和赋形剂的终浓度如下-0.6毫克/毫升异丙托溴铵-1.0毫克/毫升盐酸丁苄唑啉-27.3毫克/毫升85％的甘油-溶解于纯水加入下列试剂之一-0.125毫克/毫升EDTA二钠盐-0.125毫克/毫升EDTA二钠钙盐-0.125毫克/毫升EDTA二钾盐-0.125毫克/毫升EDTA三钠盐
-用抗坏血酸调节pH至4.5-用柠檬酸调节pH至4.5对于没有用自身成分(即抗坏血酸和柠檬酸)调节pH的那些组合物，加入0.1M盐酸调节pH至4.5。将它们保存于40℃/75％RH，保存4个月后对样品进行分析。用实施例1提到的方法测定母体化合物和分解产物得含量，用pH计测定pH值。
结果以回收的异丙托溴铵和盐酸丁苄唑啉占其初始量的百分比表示。分解产物的含量则以它们占母体化合物初始量的百分比表示。
表8添加剂 盐酸丁苄唑啉 异丙托溴铵 NADDA(％) 托品酸(％)(％)空白对照 98.37 96.11 0.103.63EDTA二钠盐 98.42 98.28 0.021.13EDTA二钠钙盐 98.68 98.77 0.031.09EDTA二钾盐 98.26 98.24 0.041.28抗坏血酸 98.49 98.35 0.051.30柠檬酸 98.72 98.16 0.041.66表8的结果表明，向基本组合物中加入上述试剂明显地抑制了异丙托溴铵和盐酸丁苄唑啉分解产物的形成。空白对照由基本组合物组成，用0.1M盐酸调节pH至4.5。特别地，所加试剂大大降低了异丙托溴铵的降解。因此，含EDTA盐、抗坏血酸或柠檬酸的组合物稳定性提高。
实施例5
含其他血管收缩药物与异丙托溴铵联用的组合物的稳定性依照下面的方案配制含有替代丁苄唑啉的、其他血管收缩药物比如麻黄碱和oxymethazoline的组合物表9组合物 1 2 34异丙托溴铵，0.6mg/ml X X XX85％甘油，27.3mg/ml X X XXEDTA二钠盐，0.5mg/ml X X纯水 X X XX用适量盐酸调pH至4.5 X X XX盐酸麻黄碱，10.0mg/mlX XOxymethazoline，0.5g/mlX X将配制的溶液装于密封玻璃瓶内，分别保存于40℃/75％RH和60℃/湿度。用HPLC测定样品中母体化合物和降解产物的含量。用实施例1所述的HPLC方法测定异丙托溴铵、麻黄碱和杂质。用Waters SymmetryC18柱和220nm紫外检测通过反相HPLC测定oxymethazoline。该方法用磷酸缓冲液、三乙醇胺和乙腈的混合物作为流动相进行无梯度洗脱。
麻黄碱与oxymethazoline的含量分别以初始量的百分比显示于表10。托品酸的量以占异丙托溴铵初始量的百分比显示于表11。
表10
组合物60℃ 1个月60℃ 4个月 40℃ 4个月麻黄碱(％) 1 98.5 100.299.9oxymethazoline 2 100.7 98.2 100.4(％)这些稳定性数据清楚地表明，含麻黄碱和oxymethazoline的组合物保存于加速条件下，表现稳定。
表11托品酸(％) 组合物60℃ 1个月 60℃ 4个月 40℃ 4个月IB+麻黄碱 3 n.a. 15.155.57IB+麻黄碱+1 n.a. 11.310EDTA二钠盐IB+oxymethazoline 4 7.27n.a.2.49IB+oxymethazoline+2 4.64n.a.1.53EDTA二钠盐这些结果显示，含EDTA二钠盐的组合物中，从异丙托溴铵到托品酸的降解作用被降低或者抑制，从而清楚地表明EDTA盐对异丙托溴铵具有稳定作用。
实施例6含有各种保湿剂的组合物下面的活性物质和赋形剂用于制备各种组合物I异丙托溴铵 0.05-30毫克II盐酸丁苄唑啉0.05-30毫克
III EDTA二钠盐0-10毫克IV保湿剂 0-50毫克V其它赋形剂 0-50毫克VI稀盐酸/氢氧化钠 适量(pH4.0-7.0)VII纯水 加至1毫升第IV类赋形剂(保湿剂)可以单独或联合出现于组合物中。优选的第IV类赋形剂是赋形剂或赋形剂结合，在组合物给药时其能够减轻鼻粘膜的刺激。任何化学或微生物品质的赋形剂都适用于上述实施例。第IV类赋形剂的例子有、但不限于纤维素衍生物羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素。
糖葡萄糖、无水葡萄糖、山梨醇、甘露醇、甘油、乙酸甘油酯(1，2，3-丙三醇三乙酸酯)、葡聚糖70。
醇丙二醇、聚乙二醇400或聚乙二醇300、聚乙烯醇、octoxynol(乙氧化烷基酚)。
聚合物聚乙烯吡咯烷酮、carbomer、tyloxapol、poloxamer油
矿物油、植物油。
其它舒缓剂、膜调节剂、氨丁三醇。
配方中还可以含有本领域专业人员知道的其他可用于制药的赋形剂(第V类赋形剂)，比如渗透压调节剂(如氯化钠、甘油、山梨醇、丙二醇和聚乙二醇)、配方的器官感觉特性改善的物质(如甜味剂、薄荷醇和香料)和防腐剂(比如苯扎氯铵、苄醇、parabens、汞盐、苯酚)。第V类赋形剂可以单独或联合用于组合物中。
在各种配方中活性物质和赋形剂最佳的量如下I 异丙托溴铵 0.3-1.2毫克II 盐酸丁苄唑啉 1毫克III EDTA二钠盐 0.5毫克IV 保湿剂 27-27.5毫克85％的甘油V 稀盐酸 适量(调pH至4.5)VI 纯水 加至1毫升操作过程依照表12称好异丙托溴铵、盐酸丁苄唑啉、EDTA二钠盐和一或多种保湿剂，在磁力搅拌器上与大约480毫升蒸馏水混匀。逐滴地加入0.1M盐酸至pH4.5，然后加蒸馏水至500毫升。用磁力搅拌器不断搅拌直至固体物质溶解，然后用0.45微米过滤器过滤。
下面的成分存在于所有组合物中，然后加入表12中的保湿剂得到各自不同的组合物异丙托溴铵(Ipratropium bromide)600毫克盐酸丁苄唑啉 500毫克EDTA二钠盐 250毫克0.1M盐酸 调pH至4.5蒸馏水 加至500毫升表12组合物氯化钠(克) 山梨醇(克) 丙二醇(克) 85％甘油 羟丙基甲基(克)纤维素(克)C 4.3D27E9.5F12H 10I8 2.8J. 8 3.6L5.3 1.9 2.4实施例7含各种保湿剂的组合物的稳定性试验对含有两种活性物质(异丙托溴铵和盐酸丁苄唑啉)、EDTA二钠盐和各种保湿剂的多种组合物进行了长期的稳定性试验。
稳定性试验将组合物C-L装入玻璃容器并密封，在25℃/60％RH/避光和40℃/25％RH/避光条件下保存。
在0、3、6和9个月的时间点取出样品，定量分析异丙托溴铵和盐酸丁苄唑啉以及它们的主要分解产物的含量，见实施例1。
结果在9个月的储存期中全部组合物C-L都澄清如水。
分别于25℃/60％RH或40℃/＜25％RH保存2个月后，两种活性物质异丙托溴铵和盐酸丁苄唑啉的含量基本没有改变。此外，在相同条件下保存更长时间，组合物C-H还是稳定的。关于组合物I-L的数据丢失。保存过程中pH值基本上也是稳定不变的(见表13-18)。
表13异丙托溴铵(Ipratropium bromide)(初始量的％)保存条件25℃/60％RH保存月数配方 0 0.5 1 2 5 9C100 100.4 99.6 100.2 100.4 99.5D100 100.4 100.0 100.3 100.5 98.5E100 99.9 100.1 100.2 100.6 100.0F100 100.4 100.0 100.6 100.4 99.7H100 100.8 101.6 101.2 102.0 101.7I100 100.3 100.5 100.0 - -J100 100.2 100.2 100.3 - -L100 100.0 100.5 100.0 - -
表14异丙托溴铵(Ipratropium bromide)(初始量的％)保存条件40℃/＜25％RH保存月数配方0 0.5 1 259C 100 100.2 99.3 99.6 99.1 97.4D 100 100.6 99.7 99.9 98.8 97.3E 100 100.0 99.7 99.8 98.6 97.0F 100 99.8 99.9 99.6 98.3 97.1H 100 101.3 101.0 100.5 98.0 98.1I 100 100.2 100.6 100.5 --J 100 100.1 103.9 100.0 --L 100 100.0 100.1 100.2 --表15盐酸丁苄唑啉(Xylometazoline hydrochloride)(初始量的％)保存条件25℃/60％RH保存月数配方 0 0.51 2 5 9C100 100.5 99.9 100.7 101.6 100.0D100 100.1 100.0 100.3 101.3 99.1E100 100.1 100.3 100.5 101.7 99.7F100 100.5 100.4 100.9 101.7 100.3H100 99.8 100.7 100.3 102.6 100.8I100 100.9 101.7 100.6 - -J100 100.9 101.5 100.7 - -L100 100.5 101.7 100.2 - -
表16盐酸丁苄唑啉(初始量的％)保存条件40℃/＜25％RH保存月数配方 00.51 2 5 9C100 100.4 99.9 100.8 101.4 100.0D100 100.1 100.1 100.5 101.4 100.1E100 99.9 100.2 100.7 101.4 100.0F100 100.5 100.4 100.7 101.7 100.3H100 100.3 100.6 100.0 99.5 99.7I100 101.2 102.1 101.5 - -J100 101.0 105.4 100.9 - -L100 100.7 101.8 101.3 - -表17pH保存条件25℃/60％RH保存月数配方 0 0.5 1 2 5 9C4.40 4.48 4.67 4.52 4.57 4.57D4.48 4.52 4.56 4.57 4.57 4.57E4.50 4.54 4.54 4.62 4.61 4.65F4.55 4.60 4.65 4.69 4.72 4.73H4.42 4.43 4.43 4.41 4.42 4.36I4.55 4.58 4.59 4.59 - -J4.54 4.59 4.59 4.60 - -L4.53 4.59 4.60 4.60 - -
表18pH保存条件40℃/＜25％RH保存月数配方 0 0.5 1 2 5 9C4.40 4.51 4.58 4.56 4.64 4.66D4.48 4.55 4.61 4.60 4.60 4.52E4.50 4.62 4.61 4.65 4.64 4.59F4.55 4.68 4.70 4.70 4.69 4.60H4.42 4.47 4.40 4.38 4.38 4.35I4.55 4.58 4.60 4.53 - -J4.54 4.57 4.59 4.53 - -L4.53 4.57 4.58 4.53 - -实施例8不同剂量异丙托溴铵(Ipratropium bromide)的临床效力和安全性目的这是一个评价异丙托溴铵和盐酸丁苄唑啉联用在治疗普通感冒鼻症状中的效力和安全性的试验，试验双盲、随机、以探索的临床剂量进行。以含有盐酸丁苄唑啉作为唯一有效成分的Zymelin鼻喷雾剂治疗为基准，比较效力和安全性。
试验设计有四种处理方式的双盲的、受控制的、随机的、平行的二期临床试验。对照组接受盐酸丁苄唑啉。治疗组接受与对照组相同剂量的盐酸丁苄唑啉和附加三种剂量之一的异丙托溴铵。每种治疗持续时间至少为2×24小时，此后如果需要可以再额外地继续治疗2×24小时。在试验治疗开始后第8、9或10天回访2次。
受试对象在各试验处理组之间均匀分布。受试对象依照筛选时的鼻漏得分值分为两个层次其一得分为2(中等的)，另一得分为3(严重的)治疗A1.2毫克/毫升异丙托溴铵+1毫克/毫升盐酸丁苄唑啉。
B0.6毫克/毫升异丙托溴铵+1毫克/毫升盐酸丁苄唑啉。
C0.3毫克/毫升异丙托溴铵+1毫克/毫升盐酸丁苄唑啉。
D1毫克/毫升盐酸丁苄唑啉。
计入标准最重要的计入标准涉及1、年龄介于18-65岁2、不超过48小时的普通感冒症状史3、按4分制对最近24小时内鼻漏症状进行筛选时，得分至少为中等(2)4、按4分制对最近24小时内鼻塞症状进行筛选时，得分至少为轻度(1)
排除标准所有排除标准都要回答“否”才能计入。
1、已知对异丙托溴铵或盐酸丁苄唑啉过敏2、开始试验前1个月内参与了其他药物试验3、严重的心血管、肾脏、肝脏、内分泌、代谢、神经、肺部、精神病学的或其他系统疾病4、由季节性过敏原导致的常年性或者过敏性鼻炎5、鼻息肉或者其他严重的鼻异常6、青光眼7、前列腺增生8、常发与上呼吸道感染如鼻窦炎或支气管炎相关的并发症9、怀孕或哺乳10、得过药物性鼻炎11、签署知情同意书前1周内使用过抗鼻塞或抗鼻液分泌药物12、签署知情同意书前1个月内使用过单胺氧化酶抑制剂(MAOI)13、患有需要医院医治的鼻炎的病人14、治疗期间参加体育活动试验产品用一种无防腐剂的鼻腔多重剂量装置递送含有异丙托溴铵和盐酸丁苄唑啉的组合物。该装置有一个玻璃瓶(19毫升)、一个标称体积130微升的无孔泵和一个致动器组成。玻璃瓶、泵和致动器以及10毫升灌注体积的这种组合每吹一次递送130微升±10％，每个装置递送约70个剂量。
盐酸丁苄唑啉和三种不同浓度异丙托溴铵联用的配方和对照药物(只有盐酸丁苄唑啉)的配方如下配方 A B C D盐酸丁苄唑啉 1.01.01.0 1.0(毫克/毫升)异丙托溴铵 1.20.60.30(毫克/毫升)EDTA二内盐、甘油和盐酸/ 浓度见实施 *氢氧化钠调pH至4.5 方案2*配方D是Zymelin，其pH值为5.5，不合甘油。
评估第1天普通感冒症状符合试验条件的受试对象必须在最近24小时内鼻漏得分不小于2且鼻塞得分不小于1。用4分制评定受试对象对如下普通感冒症状(鼻漏、鼻塞、咳嗽、咽喉痛、头痛)的主观感觉得分。按下述方式对得分进行分级得分0无症状(没有明显的迹象/症状)得分1轻微症状(有明显的迹象/症状、但极微的感觉、容易忍受)得分2中等症状(能明确感觉到的迹象/症状、令人心烦但能忍受)得分3严重症状(迹象/症状难以忍受；影响到日常生活和/或睡眠)有效性第一终点在开始测试处理后第1个24小时期间以该时期使用纸巾数量来测量的鼻液分泌变化。有效性第二终点1)在开始测试处理后第2个24小时期间以该时期使用纸巾数量来测量的鼻液分泌变化，2)在处理期间记录的鼻液分泌的每天主观评价和3)在处理期间记录的鼻塞的每天主观评价。安全性终点为心率、血压和警觉。从筛选到“试验出诊结束”都要记录不良反应。每个安全性终点的评估以第1次出诊时第一个剂量之前、第一个剂量30分钟和60分钟之后为基线，并且在第2次出诊时要重复记录基线。
给药指示受试对象自己使用试验药物，每天3次，间隔6小时；上午08.004±3小时一次，下午14.00±3小时一次，晚上20.00±3小时一次，第一个用药后至少继续2×24小时。此外，受试对象被告知如果需要的话他们可以继续治疗2×24小时。
记录使用的纸巾从第一个用药后即刻开始记录使用的纸巾。试验治疗的精确开始时间记录在CRF和受试对象的日记中。
认真指导受试对象每次只用一张纸巾擤鼻子。一张纸巾应该用于两个鼻孔。分别于第1和第2个24小时期间指导受试对象纸巾的用法。
安全性终点的评估包括在使用第一个剂量后30分钟和60分钟测量心率、血压和警觉。
自我评估受试对象被指示在家里记下在接受试验治疗期间即2-4天内感觉到的鼻液分泌和鼻塞得分。这些症状得分以回顾性形式进行，也就是说至少在开始的2天是记录于第一次用药的同一时间点、下一次用药前的时间点，从而评价每个2×24小时内的整体症状严重性。还要记录瞬时得分，也即紧接于每个剂量之前和每个剂量之后3小时，从而评价每个剂量间隔之间的症状严重性。用4分制评价症状，并记录在日记中。
第2-3天给药受试对象按研究人员的指示自己使用试验治疗TID。对所有受试对象服药包括在第一个2×24小时治疗期间每天每个鼻孔3个剂量，分别在上午、下午和晚上隔6小时使用。这个阶段之后，允许受试对象在必要时再继续治疗2×24小时。
记录使用的纸巾所有在第1和第2个24小时期间没有用掉的纸巾分开存放于第2次就诊时上交，并在第2次就诊时记录于CRF。
自我评估受试对象被指示在家里记下在接受试验治疗期间感觉到的鼻液分泌和鼻塞得分。这些症状得分以回顾性形式进行，也就是说至少在每次开始的2天是记录于使用第一个剂量的同一时间点和使用下一个剂量前的时间点；还要记录瞬时得分，也即紧接于每个剂量之前和每个剂量之后3小时，从而评价每个剂量间隔之间的症状严重性。用4分制评价症状，并记录在日记中。
不良反应任何不良反应都要记在日记中。
第4-5天给药如果需要的话(还有症状)受试对象自己使用试验治疗TID直到第5天的第4个24小时阶段。从而在完成4×24小时试验药物治疗时期后终止试验治疗。
自我评估如果在第4和第5天接受治疗，受试对象在家里记下感觉到的鼻液分泌和鼻塞得分。这些记录在使用第一个剂量的同一时间点和使用下一个剂量前的时间点作为回顾性症状得分记录下来；以及作为瞬时得分即紧接于每个剂量之前和每个剂量之后3小时纪录下来，从而评价每个剂量间隔之间的症状严重性。用4分制评价症状，并记录在日记中。
第2次就诊/第8-10天受试对象向门诊部报告并带回剩下的试验药物、没有用掉的纸巾和完成了的日记。伴随的药物治疗和不良反应页已经填完。进行鼻检查和体检包括生命征和安全性(心率、血压和警觉)。研究人员填写药物责任表。
结果第1和2天的鼻液分泌见表19、鼻漏和鼻塞的主观评价见表20。
表19在第1和2天处理组的擤鼻子次数(PP)处理 N 均值最小值 最大值 P值1 Ipra 0.0(D)47 386150-Ipra 0.3(C)42 35 10 90 0.89Ipra 0.6(B)47 262134 0.03Ipra 0.0(D)44 284 90 0.142 Ipra 1.2(A)47 242 96-
Ipra 0.3(C) 42 20 0 64 0.60Ipra 0.6(B) 47 17 2 81 0.23Ipra 1.2(A) 44 20 3 84 0.57N＝病人数第一终点，即最初的24小时时期平均擤鼻子次数，Ipra 0.0、0.3、0.6和1.2组分别为38、35、26和28。Ipra 0.6组的结果有显著性(p＝0.03)。第二终点在第2个24小时时期平均擤鼻子次数在各处理组之间没有差异，与第1天比大约降低了1/3。
表20鼻漏和鼻塞的平均主观得分(ITT)第天处理 N 鼻漏(均值) 鼻塞(均值)1 Ipra 0.0(D)471.71.3Ipra 0.3(C)441.61.4Ipra 0.6(B)471.51.6Ipra 1.2(A)441.41.42 Ipra 0.0(D)471.10.9Ipra 0.3(C)441.21.1Ipra 0.6(B)470.91.1Ipra 1.2(A)440.90.91+2 Ipra 0.0(D)472.92.3Ipra 0.3(C)442.92.6Ipra 0.6(B)472.42.8Ipra 1.2(A)442.42.4N＝病人数第1+2天的鼻漏主观平均得分总数对pra 0.6和1.2组为2.4，相比之下Ipra 0.0组为2.9(p＝0.07)。第1+2天的鼻塞主观得分平均总数在2.3和2.8之间变化；最低值见于Ipra 0.0组。两种症状的得分(0-3)还依据病人分布(5％)。看来通过往丁苄唑啉中加入异丙基阿托品降低了鼻漏。
不良反应超过1％，即有2或更多病人发生的不良反应显示于表21。
表21发生率＞1％的不良反应
N＝病人数；n＝发生事件的病人数；％＝全部病人中发生事件的病人数；E＝不良反应数从表21可以看出，接受含大量异丙托溴铵的配方(配方A)或只含盐酸丁苄唑啉的配方(配方D)的病人经受了鼻刺激和鼻灼热。需要指出的是配方D不含能减低鼻刺激的保湿剂。
实施例9研究含不同量盐酸丁苄唑啉的组合物的临床效力和安全性的试验模型设计一个双盲随机试验评价两种异丙基阿托品+丁苄唑啉组合、即0.6毫克/毫升异丙托溴铵+0.5毫克/毫升盐酸丁苄唑啉(低)和0.6毫克/毫升异丙托溴铵+1.0毫克/毫升盐酸丁苄唑啉(高)用于普通感冒鼻症状的效力和安全性，将它们与只含一种活性物质的配方(含0.6毫克/毫升异丙托溴铵的配方和一个含1.0毫克/毫升盐酸丁苄唑啉的配方(Zymelin)相比较以及与种安慰剂(依照实施方案2配制，但不加治疗活性物质)相比较。
试验设计上述是两种固定剂量异丙基阿托品+丁苄唑啉组合、Zymelin和安慰剂的双盲、随机、平行试验。试验治疗每天24小时内进行3次直到鼻漏和鼻塞消失，但不超过7天。受试对象要填写日记9、10或11天。受试对象要在日记中记录他们在治疗期间对鼻漏、鼻塞和一般印象的主观评价，以及记录从随机分组到试验结束过程中任何不良反应。受试对象均匀分布于5个处理组。
试验人群有普通感冒症状但其他方面健康的大于或等于18岁的男性或女性。
评估有效性第一终点为·第1个24小时阶段后基于总体得分的4分制主观鼻漏得分。
·第1个24小时阶段后基于总体得分的4分制主观鼻塞得分。
有效性第二终点为·治疗期间每个24小时阶段后基于总体得分的主观鼻漏得分。
·治疗期间每个24小时阶段后基于总体得分的主观鼻塞得分。
·通过治疗期间每个24小时阶段内所用掉纸巾数量测定的鼻漏。
·治疗期间每个24小时阶段后基于总体得分的鼻漏和鼻塞复合得分。
·第1个24小时阶段后和试验结束时基于5分制的一般印象得分。
安全性终点为从受试对象签署知情同意书直到试验结束以及如果需要的话接下来的阶段记录的不良反应。
试验治疗试验治疗以水溶液形式用鼻喷雾瓶递送。5个治疗组接受如下表所示的两种异丙基阿托品(0.6毫克/毫升)+丁苄唑啉(0.5毫克/毫升(“低”)或1.0毫克/毫升(“高”))组合、异丙基阿托品、Zymelin或安慰剂之一。剂量为每天3次、每次每个鼻孔喷一次直到鼻漏和鼻塞消失，但不超过7天。除Zymelin外所有配方含EDTA二钠盐、甘油，并用盐酸/氢氧化钠调pH至4.5。Zymelin含EDTA钠、磷酸二钠、磷酸二氢钠和氯化钠。配方的浓度和剂量列出如下。
试验药物“高”“低”异丙托溴铵Zymelin安慰剂异丙托溴铵 0.6 0.6 0.6 0.00.0克/毫升丁苄唑啉 1.0 0.5 0.0 1.00.0毫克/毫升异丙基阿托品 7878 78 0 0微克/喷雾丁苄唑啉 130 65 0 1300微克/喷雾计入标准和排除标准如实施例8。
第1次就诊/第1天/随机分组之后试验药物对象依照随机分组收到一个鼻喷雾瓶、一个日记本和标着“第1天”到“第7天”的1×150、1×100、3×50和2×30纸巾。受试对象在监督下接受第1个试验药物剂量，并在CRF和日记中记下精确的时间。
使用第1个试验剂量后一有需要就开始使用纸巾。受试对象被告知不要擦鼻子。他们应该每次只用一张纸巾擤鼻子且每张纸巾应该用于两个鼻孔。每个24小时阶段没有用掉的纸巾应该分开存放并在第2次就诊时上交。
自我评估受试对象在整体试验过程中记录鼻漏和鼻塞得分。这些必须在紧接于每个剂量之前和3小时后记录。每个24小时阶段后记录总体得分。第1个24小时之后和试验结束时记录试验药物的一般印象。
不良反应受试对象在日记中记录从签署知情同意书开始直到试验结束过程中一切不良反应。
第2-7天必须接受24小时试验治疗并直到鼻漏和鼻塞都消失，但不超过7天。
每个24小时阶段都要记录服药时间和对鼻漏与鼻塞的评估。
第8天受试对象必须继续记录任何伴随的药物治疗和不良反应。
试验过程中指示受试对象自己实施试验治疗，每天3次，间隔6小时；上午08.00±3小时一次，下午14.00±3小时一次，晚上20.00±3小时一次。整个试验治疗过程中紧接于每个剂量之前和3小时后必须记录对鼻漏和鼻塞的主观评价。此外，每个24小时阶段之后必须记录对鼻漏和鼻塞的总体评分。当鼻漏和鼻塞症状都消失时停止使用试验药物。鼻漏和鼻塞症状消失的精确时间主观地确定。
第1个24小时之后和试验结束时必须记录试验治疗的5分制一般印象(1＝差，2＝一般，3＝好，4＝很好，5＝极好)。
使用说明试验治疗按每个鼻孔喷雾一次，每天喷三次使用不良反应(AE)AE指发生于使用了药物产品的临床试验对象的任何不良的医学状况，它与药物并不一定有必然联系。这包括在起点时没有的状况，或者起点时就有但恶化了的状况。
下述事件如果在筛选时有记录则不应该记录为AE预先计划的过程，除非该计划过程的状况自从起始点之后恶化。
作为筛选过程结果的已存在的状况。
普通感冒症状的改变(即鼻漏、鼻塞、喉咙疼、咳嗽和头疼的恶化)。
严重性评估轻微暂时症状，不影响受试对象的日常活动中等明显症状，对受试对象的日常活动有中等影响严重对受试对象的日常活动有强烈的、难以接受的影响有效性分析两个第一终点是在第1个24小时阶段的鼻漏和鼻塞。
对在试验期间作为使用纸巾数量记录的鼻漏进行对数转换，然后用一个线性模型分析，该模型的参数包括治疗方案、国家和筛选时的鼻漏得分。其他有效性第二终点为每天记录的鼻塞(接下来的试验阶段)和鼻漏(接下来的试验阶段)的4分制主观评价，以及这两种症状的复合得分。对这些变量计算AUC(第1-7天)、对数转换、然后用一个线性模型分析，该模型的参数包括治疗方案、国家和筛选时各自的得分。用相似于分析两个第一终点的方法分析一般印象的5分制得分。
权利要求
1.一种水溶液形式的组合物，含有a)异丙基阿托品或其盐；和b)丁苄唑啉或其盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其pH为大约pH3-7，优选地大约为pH4-7，更优选地大约为pH4-6.5，甚至更优选地大约为pH4-6，更优选地大约为pH4.2-5.8，最优选地大约为pH4.5-5.5。
3.根据前述任一项权利要求所述的组合物，还含有至少一种或多种络合剂。
4.根据前述任一项权利要求所述的组合物，还含有至少一种或多种抗氧化剂。
5.根据权利要求3或4所述的组合物，其中一种或多种络合剂选自由下列物质组成的组乙二胺四乙酸、五醋三胺、氨三乙酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、酒石酸、苹果酸、corticacid、柠檬酸及它们的盐。
6.根据权利要求3-5任一项所述的组合物，其中一种或多种络合剂选自由下列物质组成的组乙二胺四乙酸、其盐及其金属络合物；五醋三胺、其盐及其金属络合物；氨三乙酸及其盐；和柠檬酸及其盐。
7.据权利要求2-6任一项所述的组合物，其中pH用选自无机碱、无机酸、有机碱或有机酸的pH调节剂进行调节。
8.据权利要求2-7任一项所述的组合物，其中的pH是用选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸和氢氟酸的无机酸进行调节。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中的pH调节剂是盐酸。
10.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中的异丙基阿托品或其盐选自由下列物质组成的组异丙托溴铵、氯化异丙基阿托品、碘化异丙基阿托品、氟化异丙基阿托品和异丙基阿托品的氢氧化物。
11.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中的异丙基阿托品或其盐是异丙托溴铵。
12.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中的丁苄唑啉或其盐是丁苄唑啉的酸加成盐。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中的丁苄唑啉的酸加成盐选自由下列物质组成的组盐酸丁苄唑啉、丁苄唑啉氢溴酸盐、丁苄唑啉氢碘酸盐、丁苄唑啉氢氟酸盐、丁苄唑啉硫酸盐、丁苄唑啉硝酸盐、丁苄唑啉甲酸盐、丁苄唑啉乙酸盐、丁苄唑啉柠檬酸盐、丁苄唑啉酒石酸盐和丁苄唑啉延胡索酸盐。
14.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中的丁苄唑啉或其盐为盐酸丁苄唑啉。
15.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其渗透压范围约为100-500mOsm/kg，优选范围约为200-400mOsm/kg，优选范围约为220-350mOsm/kg，最优选范围约为230-320mOsm/kg。
16.根据前述任一项权利要求所述的组合物，还含有至少一种具有渗透压调节能力的赋形剂。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中至少一种具有渗透压调节能力的赋形剂选自由下列物质组成的组氯化钠或者已知的氯化钠等价物比如葡萄糖，各种有机酸及其无机盐如硼酸、柠檬酸、酒石酸和磷酸。
18.根据前述任一项权利要求所述的组合物，还含有至少一种保湿剂。
19.根据权利要求17所述的组合物，其中保湿剂选自由下列物质组成的组山梨醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、乙酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和poloxamer。
20.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其为粘膜给药尤其是鼻粘膜给药而配制。
21.异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐的联合在制备药物中的用途，其中的药物是为了粘膜递送有效剂量的异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐而配制的，用于治疗与人的普通感冒相关的症状和与鼻炎相关的症状。
22.根据权利要求21所述的用途，其中的症状选自鼻塞、打喷嚏或过度分泌(鼻漏)。
23.根据权利要求21所述的用途，其中异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐组成的药物是为了粘膜给药尤其是鼻粘膜给药而配制的。
24.根据权利要求21-23任一项所述的用途，其中药物是为了递送体积约为10-500微升、优选地约为10-200微升、更优选地约为50-150微升、最优选地约为约为130-140微升的剂量而配制的。
25.根据权利要求21-24任一项所述的用途，其中药物含有的异丙基阿托品或其盐的量相当于约5-800微克，优选约25-220微克的异丙托溴铵；和药物含有的丁苄唑啉或其盐的量相当于约5-700微克的盐酸丁苄唑啉，优选地约10-350微克，更优选地约20-200微克的盐酸丁苄唑啉。
26.根据权利要求21-25任一项所述的用途，其中药物含有的异丙基阿托品或其盐的日剂量相当于约50-1500微克的异丙托溴铵，优选地约75-1100微克，更优选地约75-900微克，更优选地约100-650微克，最优选地约150-500微克的异丙托溴铵；和药物含有的丁苄唑啉或其盐的日剂量相当于约40-1300微克的盐酸丁苄唑啉，优选地约80-1100微克、更优选地约100-1000微克、最优选地约120-800微克的盐酸丁苄唑啉。
27.根据权利要求21-26任一项所述的用途，其中的药物经一个或两个鼻孔给药。
28.根据权利要求21-27任一项所述的用途，其中药物每天给药1-4次。
29.根据权利要求21-28任一项所述的用途，其中的药物含有如权利要求1-20任一项所限定的组合物。
30.一种治疗普通感冒相关症状或鼻炎相关症状的方法，通过给人以治疗有效剂量的水溶液形式的异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐进行治疗。
31.根据权利要求30所述的方法，其中症状选自下列组鼻塞、打喷嚏和过度分泌(鼻漏)。
32.根据权利要求30所述的方法，其中的给药部位为粘膜，优选为鼻粘膜。
33.根据权利要求30所述的方法，其中给药递送的一个剂量单位的体积约为10-500微升、比如10-200微升，优选地约为50-150微升，最优选地约为130-140微升。
34.根据权利要求30所述的方法，其中给药递送的异丙基阿托品或其盐的量相当于约5-800微克的异丙托溴铵，优选地约25-220微克的异丙托溴铵；和其中给药递送的丁苄唑啉或其盐的量相当于约5-700微克的盐酸丁苄唑啉，优选地约10-350微克，更优选地约20-200微克的盐酸丁苄唑啉。
35.根据权利要求30所述的方法，其中给药递送的异丙基阿托品或其盐的日剂量约相当于50-1500微克的异丙托溴铵、优选地约75-1100微克，更优选地约75-900微克，更优选地约100-650微克，最优选地约150-500微克的异丙托溴铵；和其中给药递送的丁苄唑啉或其盐的日剂量相当于约40-1300微克的盐酸丁苄唑啉，优选地约80-1100微克，更优选地约100-1000微克，最优选地约为120-800微克的盐酸丁苄唑啉。
36.根据权利要求30所述的方法，其中异丙基阿托品或其盐的给药与丁苄唑啉或其盐的给药是同时进行的。
37.根据权利要求30所述的方法，其中经一个或两个鼻孔给药。
38.根据权利要求30所述的方法，其中每天给药一至四次。
39.根据权利要求30所述的方法，其中给药递送了如权利要求1-20任一项所定义的组合物。
40.一种稳定异丙基阿托品或其盐和丁苄唑啉或其盐的水溶液的方法，包括利用至少一种选自以下物质组的试剂pH调节剂、抗氧化剂、自由基清除剂和络合剂。
41.根据权利要求40所述的方法，还包括调节pH的步骤，使得水溶液的pH值至多为pH6.5，优选地至多为pH6.0，甚至更优选地至多为pH5.5，仍然是更优选地至多为pH5.0。
42.根据权利要求40所述的方法，其中的络合剂选自以下物质组乙二胺四乙酸、其盐及其金属络合物；五醋三胺、其盐及其金属络合物；氨三乙酸及其盐；和柠檬酸及其盐。
43.根据权利要求40所述的方法，其中的pH调节剂选自无机碱、无机酸、有机碱和有机酸。
44.根据权利要求40所述的方法，其中抗氧化剂选自水溶性维生素类物质。
全文摘要
本发明公开了几种新的稳定组合物，其含有局部血管收缩药物和局部抗胆碱能药物。优选的，组合物包含异丙基阿托品或其盐以及盐酸丁苄唑啉或其盐。对患普通感冒的病人通过鼻粘膜局部使用这类组合物时，病人的鼻漏症状可大大减轻。
文档编号A61K31/415GK1555263SQ02818287
公开日2004年12月15日 申请日期2002年9月18日 优先权日2001年9月18日
发明者汉尼·安内特·莫斯卡德, 卡琳·洛温斯坦·可瑞思丁森, 汉尼 安内特 莫斯卡德, 洛温斯坦 可瑞思丁森 申请人:丹麦奈科明有限公司