包含质子泵抑制剂和抗酸剂的药物制剂的制作方法

专利名称：包含质子泵抑制剂和抗酸剂的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及尤其适用于预防和治疗胃肠道疾病的新型口服药物制剂。本发明制剂包含质子泵抑制剂和抗酸剂的组合、在口中崩解的片剂剂型。
此外，本发明还涉及这种片剂的制备方法及其在治疗胃肠道疾病中的应用。
背景技术：
和现有技术已用各种方法和药物治疗和/或根除胃肠道疾病。这些方法包括特殊的饮食、控制某些食物的摄入、运动、冥想以及给予各种药物如抗酸药、H2拮抗药和抗微生物药。当前主要的治疗方法之一包括称为质子泵抑制剂、开发用来治疗胃肠道疾病的药物类。质子泵抑制剂是通过不可逆地抑制壁细胞内的H+/K+-ATP酶系统来抑制胃酸分泌的药物。
然而，已知胃肠道疾病之流行和高发病率、治疗许多患有这类疾病的患者之困难以及抵抗包含抗生素的方案的潜力，不断需要有安全有效的疗法，该疗法需方便、具有良好患者顺应性并且提供给患者以减轻他们的不适。
同时但单独给予质子泵抑制剂和抗酸药混合物描述于专利申请WO98/23272。所述抗酸药混合物是一种抗酸剂和一种藻酸盐化合物的组合。更准确的描述是每天给予40mg奥美拉唑大约28天并且每天给予四次每次一片Gaviscon大约28天，即每天共给予1280mg氢氧化铝和320mg硅酸镁。由于每日剂量大，这种疗法提供了一种显示患者顺应性差的疗法。此外，当质子泵抑制剂和抗酸药混合物以不同的时期给予并且由不同盖仑制剂(galenic formulation)构成时，出现了其它顺应性问题。给予患者两种或者甚至更多种不同的片剂不方便且难以达到最佳效果。
WO97/25066公开了一种口服多单位片剂剂型，该剂型包含酸敏感性质子泵抑制剂和一种或多种抗酸剂或藻酸盐的固定联合制剂，其中所述质子泵抑制剂为独立肠溶包衣层单位形式。所述单位还可以在质子泵抑制剂和肠溶包衣层之间包含任选的隔离层。所述抗酸剂例如是氢氧化镁和碳酸钙的混合物或者是氢氧化铝和碳酸钙的混合物。
遮盖所述敏感性质子泵抑制剂独立单位的肠溶包衣层具有这样的特性将各单位压制成片剂时，并不显著影响独立肠溶包衣分层单位的抗酸性。
WO97/25030也描述了一种片剂化多单位泡腾剂型。将含活性物质的肠溶包衣分层单位与泡腾片剂组分混合。压片不会显著影响所述肠溶包衣分层微型药片的抗酸性，并且所述肠溶包衣分层微型药片可进一步用一种或多种防护层包裹。所述防护层在成片期间增强可压性。
口服崩解多颗粒片剂已描述于EP548356、EP1003484、WO00/27357和WO00/51568，其内容通过引用结合到本文中。所述有效成分为包衣微晶或包衣微颗粒的形式。
奥美拉唑、更一般地说苯并咪唑型质子泵抑制剂必须用抗胃液聚合物(肠溶包衣层)保护。肠溶性薄膜衣没有表现出高柔性，所以压缩应力能使所述薄膜衣破裂。因此，使用一种在压片后保证压缩应变并且维持制剂抗酸性的成片技术是必要的。这种制药技术描述于WO96/01623，其通过引用结合到本文中。就口服崩解多颗粒片剂而论，已经发现防止由于唾液透入薄膜衣中致使肠溶性薄膜衣降解也是必要的。这就引出高稳定性问题。还发现所述片剂在口中崩解并吞咽后，抗酸剂能使胃内容物的pH值升高至足够引起所述肠溶性薄膜包衣的增溶。为解决上述问题，本发明提供一种屏蔽层，以覆盖所述肠溶性薄膜衣。
发明概要本发明的第一个目的是提供一种在口中崩解并提供良好口感的多颗粒片剂，该片剂包含质子泵抑制剂和抗酸剂。
本发明的另一个目的是确保所述肠溶性薄膜衣在包含抗酸剂和包肠衣质子泵抑制剂微颗粒的口服崩解片剂中在储藏期间的稳定性。
本发明的再一个目的是确保所述质子泵抑制剂微颗粒的肠溶性薄膜衣在使用期间的完整性。该片剂抗酸剂部分的局部pH大约是9。应用屏蔽包衣保护所述肠溶包衣在将所述微颗粒运送到小肠之前在口中和/或胃中不被溶解和/或崩解。根据本发明的片剂还必须显示出令人满意的肠溶性微颗粒的肠溶特性，并提供所述质子泵抑制剂在小肠中的快速溶解。
本发明尤其涉及一种多颗粒片剂，该片剂在口中崩解而且包含i)一种质子泵抑制剂，特别是苯并咪唑型质子泵抑制剂，其为肠溶包衣分层微颗粒形式并且在其表面再包裹上至少一层屏蔽包衣，所述屏蔽包衣保护所述肠溶包衣在将所述微颗粒运送到小肠期间不被溶解和/或崩解；ii)至少一种颗粒形式的抗酸剂；和iii)一种赋形剂混合物，该混合物包含至少一种崩解剂、一种稀释剂和一种润滑剂，所述多颗粒片剂任选包含溶胀剂、渗透剂、甜味剂、矫味剂、冷凝剂和着色剂。
本文所用的术语“质子泵抑制剂”是指抑制分泌化合物类中的任何制剂，该制剂通过不可逆地抑制胃壁细胞分泌表面的H+/K+ATP酶系统而抑制胃酸分泌。
这些制剂阻断与刺激物无关而与基础分泌和受刺激的酸分泌有关的产酸的最后步骤。苯并咪唑型质子泵抑制剂在RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，第II卷，第19版，892-3(1995)中有更详细的描述，该文献通过引用结合到本文中。质子泵抑制剂在酸性反应和中性介质中对降解和/或转化敏感，因此必须用肠溶包衣层进行保护以避免与酸性胃液接触。
奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑及它们的混合物是本发明中优选使用的质子泵抑制剂。所述质子泵抑制剂可以以其外消旋体或单一对映体的非盐形式，或以其外消旋体或其一种单一对映体的碱性盐形式使用。最优选奥美拉唑、特别是其镁盐或奥美拉唑的(S)-异构体的镁盐形式。
根据一个优选的实施方案，所述质子泵抑制剂制备成肠溶包衣分层微颗粒形式，该微颗粒由一个含有任选地与碱性反应化合物混合的所述制剂的核心组成。该核心用隔离层和肠溶衣层包裹，并且所述包肠衣微颗粒的表面再包裹上屏蔽包衣，例如包裹上基于甲基丙烯酸共聚物的薄膜衣。
肠溶包衣分层微颗粒的粒度分布为100-800μm，优选200-500μm，最优选约500μm。此外，所述屏蔽包衣最好是基于甲基丙烯酸共聚物的薄膜。这个屏蔽薄膜最好从所述共聚物颗粒的包衣液中获得，该共聚物颗粒中至少90％的颗粒的粒度小于315μm。所制备的包衣液或者是以水为稀释剂或用有机溶剂制得，由于环境关系优选基于水的分散体。这种包衣液也应该能用常规喷雾分层设备喷雾。
所述基于甲基丙烯酸共聚物的屏蔽包衣最好包含甲基丙烯酸丁酯/(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)的共聚物。
一种依赖pH的聚合物EudragitE-PO优选用作屏蔽包衣。包含EudragitE-PO的屏蔽包衣可以制成具机械柔韧性，并在应用于增加了数量的肠溶包衣分层质子泵抑制剂微颗粒中时，提供相应的增强屏蔽包衣的延迟释放(溶解)。因此，可以获得所述屏蔽包衣在碱性pH介质中不同时间的延迟溶解，同时保持所述奥美拉唑微颗粒的肠溶包衣特性，即USP专论中在pH6.8的缓冲级测试中的良好抗酸性以及快速溶解。EudragitE-PO是从EudragitE100经碾磨制得的具有细粉外形的甲基丙烯酸酯共聚物。所述屏蔽包衣也可包含甲基丙烯酸共聚物的组合，例如EudragitL30与EudragitFS30D等的共聚物。
例如EudragitNE30D、EudragitRL30D、EudragitRS30D等不溶性丙烯酸聚合物也可单独使用、联合使用或者与依赖pH的聚合物混合使用，以形成一种有效的屏蔽包衣。
屏蔽包衣的量最好在肠溶包衣分层质子泵抑制剂微颗粒重量的5％至60％之间。
优选的基于EudragitE-PO的定性配方包含相当于20mg奥美拉唑/片的包肠衣微型药片、作为屏蔽包衣聚合物的EudragitE-PO、作为所述屏蔽包衣的增塑剂的癸二酸二丁酯、作为添加剂用于E-PO在水性溶剂中分散的十二烷基硫酸钠以及作为润滑剂和包衣薄膜的无机电荷的硬脂酸镁。
计算这种化合物的单位含量，以便获得EudragitE-PO在包屏蔽衣的和包肠衣的奥美拉唑微型药片中的不同相对量-10％，作为最低量以提供约10分钟的最小延迟释放时间，-30％，以提供约30分钟的中等延迟释放时间，-60％，作为用于60分钟延迟释放时间的最大值。
所述屏蔽包衣还可任选包含一种遮光剂，优选二氧化钛。
一种任选的在酸性条件下可溶的最后聚合物包衣，例如基于羟丙基甲基纤维素的薄膜衣，供所述基于甲基丙烯酸共聚物的屏蔽包衣用。
根据一个优选的实施方案，所述基于甲基丙烯酸共聚物的屏蔽包衣从包含下列组分的组合物中获得●EudragitEPO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯
●十二烷基硫酸钠●硬脂酸镁●二氧化钛●纯净水。
本发明包含至少一种颗粒形式的抗酸剂。
本文所用的术语“抗酸剂”是指任何与盐酸反应生成盐和水的化合物。下列出版物对抗酸剂作了全面描述Fielding等的G.B.925,001，1963年5月1日出版；和RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy，第II卷，第19版，886-890(1995)，所述文献通过引用全部结合到本文中。
本文有用的抗酸剂包括但不限制于碳酸铝、氢氧化铝、磷酸铝、羟基碳酸铝、二羟基碳酸铝钠、甘氨酸铝镁、二羟基氨基醋酸铝、二羟基氨基乙酸铝、碳酸钙、磷酸钙、水合硫酸铝镁、铝酸镁、铝硅酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硅酸镁、硫糖铝、碳酸氢钠和它们的混合物。
典型的粉末级的抗酸剂显示了较差的成片特性以及较差的感官特性，尤其是关于口感和味觉。因此，优选使用颗粒形式的抗酸剂。所述抗酸剂可方便地经碳酸钙和/或氢氧化镁和/或氢氧化铝与甘露醇干法制粒，接着用木糖醇和/或山梨醇的溶液通过湿法制粒而获得。抗酸剂颗粒可任选地包括崩解剂和/或渗透剂。
根据本发明的抗酸剂颗粒的粒度分布优选在150μm-710μm之间，最好在355μm-710μm之间，以致所述颗粒的至少50％、优选至少70％的粒度范围在150μm-710μm之间，而小于20％的颗粒的粒度小于150μm。按照常规方法，优选使用筛分法，来测定粒度。
本发明的片剂还包含一种赋形剂混合物。
所述稀释剂可以选自水溶性和/或水不溶性压片填充剂。所述水溶性稀释剂由少于13个碳原子的多元醇组成，以直接可压缩的材料(平均粒度在100-500μm之间)，粉末(平均粒度小于100μm)或它们的混合物形式存在。所述多元醇优选自甘露醇、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇。所述水不溶性稀释剂是纤维素衍生物，优选微晶纤维素。
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和它们的混合物。该崩解剂的一部分最好用来制备抗酸剂颗粒。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇6000和它们的混合物。该润滑剂的一部分用作体内的固体润滑剂，另一部分最好喷洒在片剂的外表面。
所述溶胀剂选自淀粉、改性淀粉或微晶纤维素。
所述渗透剂选自具有与水性溶剂有高亲和力的二氧化硅如Syloid、麦芽糖糊精、β-环糊精和它们的混合物。该渗透剂能创造一个亲水网络来加强唾液的穿透力和所述片剂的崩解。渗透剂的一部分最好用来制备抗酸剂颗粒。
所述甜味剂可以选自阿司帕坦、乙酰舒泛钾、糖精钠、二氢查耳酮新橙皮苷和它们的混合物。
最好选择所述矫味剂以给出快速起效和长效甜味的组合，并且由于不同的结构或添加剂在口中获得“球形感觉”。
乙酰舒泛钾和阿司帕坦的组合尤其优选作为甜味剂。
还可以加入冷凝剂来提高口感并提供一种与矫味剂及甜味剂的协同作用。
根据一个优选的实施方案，所述片剂具有下列组成i)包屏蔽衣奥美拉唑微颗粒●肠溶包衣分层奥美拉唑镁微颗粒●EudragitEPO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯●十二烷基硫酸钠●硬脂酸镁●纯净水并且任选●二氧化钛●羟丙基甲基纤维素●滑石粉ii)抗酸剂颗粒●碳酸钙●氢氧化镁●甘露醇●山梨醇●纯净水并且任选●交联聚维酮●二氧化硅iii)用干配制所述片剂的赋形剂●甘露醇或微晶纤维素●交联聚维酮或交联羧甲基纤维素●阿司帕坦●矫味剂●二氧化硅●硬脂酸镁水用作溶剂并在包衣和制粒过程中除去。
在本发明的一个方面，本发明的片剂是一种口内分散多颗粒片剂，该片剂与唾液接触时不用咀嚼在60秒内崩解，最好在40秒内崩解。
根据一个优选的实施方案，所述口内分散片剂具有下列组成i)包屏蔽衣奥美拉唑微颗粒●肠溶包衣分层奥美拉唑镁微颗粒
●EudragitEPO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯●十二烷基硫酸钠●硬脂酸镁●纯净水并且任选●二氧化钛●羟丙基甲基纤维素●滑石粉ii)抗酸剂颗粒●碳酸钙●氢氧化镁●甘露醇●山梨醇●纯净水并且任选●交联聚维酮●二氧化硅iii)用于配制所述片剂的赋形剂●甘露醇●交联聚维酮●阿司帕坦●矫味剂●二氧化硅●硬脂酸镁并且任选●冷凝剂根据另一个优选的实施方案，所述口内分散片剂具有下列组成i)包屏蔽衣奥美拉唑微颗粒●肠溶包衣分层奥美拉唑镁微颗粒●EudragitEPO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯●十二烷基硫酸钠●硬脂酸镁●纯净水并且任选●二氧化钛●羟丙基甲基纤维素●滑石粉ii)抗酸剂颗粒●碳酸钙●氢氧化镁●甘露醇●山梨醇●纯净水并且任选●交联聚维酮●二氧化硅iii)用于配制所述片剂的赋形剂●微晶纤维素●交联聚维酮●阿司帕坦●矫味剂●二氧化硅●硬脂酸镁并且任选●冷凝剂在本发明的另一方面，本发明是一种咀嚼多颗粒片剂。根据一个优选的实施方案，所述咀嚼片剂具有下列组成i)包屏蔽衣奥美拉唑微颗粒●肠溶包衣分层奥美拉唑镁微颗粒●EudragitEPO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯●十二烷基硫酸钠●硬脂酸镁●纯净水并且任选●二氧化钛●羟丙基甲基纤维素●滑石粉ii)抗酸剂颗粒●碳酸钙●氢氧化镁●甘露醇●山梨醇●纯净水并且任选●交联聚维酮●二氧化硅iii)用于配制所述片剂的赋形剂●微晶纤维素●交联羧甲基纤维素
●阿司帕坦●矫味剂●二氧化硅●硬脂酸镁并且任选●冷凝剂根据一个最优选的实施方案，本发明的片剂即口内分散片剂或咀嚼片剂具有下列组成i)包屏蔽衣奥美拉唑微颗粒●肠溶包衣分层奥美拉唑微颗粒约100mg/相当于20mg奥美拉唑●EudragitEPO10-60mg●癸二酸二丁酯 1-10mg●十二烷基硫酸钠0.5-5mg●硬脂酸镁 2.5-15mg●纯净水-ii)抗酸剂颗粒●碳酸钙350-900mg●氢氧化镁 100-250mg●甘露醇70-330mg●山梨醇30-90mg●交联聚维酮0-50mg●二氧化硅 0-10mg●纯净水-iii)用于配制所述片剂的赋形剂●稀释剂200-600mg●崩解剂50-300mg●阿司帕坦 10-40mg
●矫味剂 10-30mg●二氧化硅5-15mg●硬脂酸镁5-30mg水用作溶剂并在包衣和制粒过程中除去。
根据本发明的片剂最好显示其酸结合能力大于10mEq/片，并且在给予患者后胃内pH值快速开始升高。优选酸结合能力在10-25mEq/片之间。所述质子泵抑制剂微颗粒的肠溶包衣符合《美国药典》(USP)对包肠衣颗粒的要求。所述质子泵抑制剂在缓冲级试验(pH6.8)中的释放显示在30分钟内释放不少于80％。此外，所述片剂优选直径小于20mm的圆片。或者，所述片剂可以是椭圆形的。
当用欧洲药典(2.9.8)的测试方法测量时，根据本发明的片剂的硬度不小于15N，最好在20-70N之间。
本发明还涉及上述片剂在制备一种用于治疗胃肠道疾病的药物中的应用。
本文所用的术语“胃肠道疾病”包括上消化道的任何感染、疾病或其它障碍。这类疾病包括例如胃灼热、胸口作呕、酸摄取、肚子痛和/或与胃灼热、胸口作呕及酸摄取有关的疼痛、胃气胀、发胀、消化不良、食管裂孔疝、食管炎、夜间胃灼热、侵蚀性食管炎，不能由胃黏膜上存在的溃疡来证明的疾病包括慢性活动性或萎缩性胃炎、佐林格-埃利森综合症(Zollinger-Ellison syndrome)、非溃疡性消化不良，食管反流疾病和胃动力障碍、消化性溃疡性疾病即幽门前部、边缘、和/或胃内、十二指肠的溃疡、以及它们的组合。本发明优选治疗的疾病包括有和没有胃痛的胃灼热、消化不良、食管炎、慢性活动性或萎缩性胃炎以及食管反流疾病。
所述片剂每日给予一次至数次，优选每日给予一次或两次。所述活性物质的典型日剂量是可变的并将取决于多种因素，例如患者的个体需要和疾病。一般而言，每片包含10-80mg质子泵抑制剂和200-1500mg抗酸剂。优选每片包含10-40mg质子泵抑制剂和300-1000mg抗酸剂。
下面的实施例更详细地说明本发明。
实施例1有和没有屏蔽包衣层的配方试验已经对下列样品进行了稳定性试验-没有任何屏蔽包衣的包含奥美拉唑镁的包肠衣微型药片的多单位片剂，-用EudragitE-PO(甲基丙烯酸共聚物)屏蔽包衣保护的包含奥美拉唑镁的包肠衣微型药片的多单位片剂，-用EudragitL30D和FS30D屏蔽包衣的包含奥美拉唑镁的包肠衣微型药片的多单位片剂。
这些稳定性试验在铝/铝冷成型泡罩中于经典I.C.H.条件(25℃/60％RH-30℃/60％RH-40℃/75％RH)下进行。
结果没有任何屏蔽包衣的包肠衣奥美拉唑微型药片显示出不能令人满意的肠溶抗性，证明了屏蔽包衣的必要性。
奥美拉唑在这些初步片剂中的稳定性是令人满意的。
实施例2为促进酸结合能力≥10mEq/片并考虑到片剂良好物理特性(成片行为、感官特性和短崩解时间)，已研究了抗酸剂的不同配方。优选所述抗酸剂化合物颗粒。可以进行简单制粒或者在制粒后薄包衣，以便获得所述颗粒的更好的味觉和物理特性。
此外，加入填充剂为在抗酸剂的干混合物中的良好味觉和物理特性创造条件。用不同的粘合剂水溶液湿法制粒可进一步加强这些特性。在干混合物中混合12％甘露醇，接着用木糖醇或山梨醇溶液制粒，可以获得最佳结果。
-最优选的抗酸剂配方或其倍数如下
另一优选的组合物包含其含量相当于20mg奥美拉唑的奥美拉唑镁、770mg碳酸钙和220mg氢氧化镁。
实施例3制备以下制剂
E.C.O.P.＝包含奥美拉唑镁的包肠衣微颗粒。
所得的具有特殊双凸外形、17mm圆片就其在口中快速分散特性而论是令人满意的在口中的崩解时间为25-35秒，口中没有白垩味道也没有颗粒感觉，良好的矫味剂在口中给出愉快的清凉作用。
实施例4根据所述配方制备下列批次
(1)20％E.C.O.P.奥美拉唑的理论含量(2)水用作溶剂，在包衣和制粒过程中除去(3)调节甘露醇的量使片剂单位重量至1400mg(4)E.C.O.P.包含奥美拉唑镁的包肠衣微型药片制备上述配方的过程-包肠衣奥美拉唑微型药片(E.C.O.P.)。根据WO96/01623制备包含奥美拉唑镁的微型药片，该文献通过引用结合到本文中。按照WO96/01623的实施例2制备所述微型药片。
-包肠衣奥美拉唑微型药片的屏蔽包衣。
2000g包肠衣奥美拉唑微型药片在流化床中进行包衣，包衣后的产品在该流化床中干燥。
-抗酸剂的制粒批量投入1.650kg，相当于3000单位350+100mg。
在旋转式混合制粒机中干法预混合抗酸剂+甘露醇。
用山梨醇水溶液润湿所述干混合物。
润湿结束后进行制粒。
将所述湿混合物转移至流化床中并进行干燥。
-压片包屏蔽衣奥美拉唑微型药片、抗酸剂颗粒和片剂赋形剂在一个立方型混合机中混合。
在配有特殊形状、直径17mm(适合1400mg单位重量)的3冲头实验室规模旋转机器上压片。
转速25rpm。
-包装操作在铝/铝冷成型泡罩上进行批号的压花。
结果
根据《(美国药典》(USP)24方法测定总的酸结合能力(酸中和能力)。所有结果都符合预期标准，即数值≥10mEq/片。
实施例5制备具有以下单位配方的下列制剂
制备下列制剂E.C.O.P.＝包含奥美拉唑镁的包肠衣微颗粒所得的分别为可以和不可以咀嚼的、具平面形状的18mm圆片就其在口中的快速分散特性而论是令人满意的可接受的颗粒口感，片剂单位重量和大小适于在口中崩解。
实施例6根据下列配方制备以下批次
(1)20％E.C.O.P.奥美拉唑的理论含量(2)水用作溶剂，在包衣和制粒过程中除去(3)使微晶纤维素的量适应E.C.O.P.奥美拉唑的实际含量变化，以调节片剂单位重量为2000mg(4)E.C.O.P.包含奥美拉唑镁的包肠衣微型药片制备上述配方的过程-第一步包肠衣奥美拉唑微型药片(E.C.O.P.)的制备。
根据WO96/01623制备包含奥美拉唑镁的微型药片，该文献通过引用结合到本文中。按照WO96/01623的实施例2制备所述微型药片。
-第二步包肠衣奥美拉唑微型药片的屏蔽包衣。
1000g包肠衣奥美拉唑微型药片在流化床中进行包衣，包衣后的产品在该流化床中干燥。
-第三步抗酸剂的制粒批量投入2,450kg，相当于1800单位770+220mg。
在旋转式混合制粒机中干法预混合抗酸剂+甘露醇。
用山梨醇水溶液润湿所述干混合物。
润湿结束后进行制粒。
将所述湿混合物转移至流化床中并进行干燥。
-第四步压片包屏蔽衣奥美拉唑微型药片、抗酸剂颗粒和片剂赋形剂在一个立方型混合机中混合。
在配有特殊形状、直径18mm(适合2000mg单位重量)的3冲头实验室规模旋转机器上压片。
转速25rpm。
-包装操作在铝/铝冷成型泡罩上进行批号的压花。
结果
根据《美国药典》(USP)24的方法测定总的酸结合能力(酸中和能力)。所有结果符合预期标准，即数值≥10mEq/片。
实施例7在实施例6描述的过程中的步骤1-3之后，制备包含包屏蔽衣E.C.O.P.(相当于10mg奥美拉唑)和抗酸剂颗粒(相当于495mg抗酸剂)以及占总量一半的全部其它成分的片剂。
-第四步压片包屏蔽衣奥美拉唑微型药片、抗酸剂颗粒和片剂赋形剂在一个立方型混合机中混合。
在配有特殊形状、直径14mm(适合1000mg单位重量)的3冲头实验室规模旋转机器上压片。
转速25rpm。
在本发明实施例中所使用的分析方法1.奥美拉唑的释放进行几个测试以跟踪奥美拉唑从制剂ECOP、受保护的ECOP和Flashtab中的释放。
1.1.在pH6.8中分散5分钟后的抗酸性仪器2(搅拌器)转速100±4rpm介质在10mL pH6.8缓冲液中放5分钟，然后加入740mL 0.1N盐酸pH6.8缓冲液75mL 0.1N盐酸，25mL0.2M磷酸三钠，用2N盐酸调pH至6.8；5分钟模拟入口时和刚在入口之后的转换时间温度37±0.5℃样品1粒片剂或过程中数量相当于20mg奥美拉唑的材料时间加入盐酸盐后2小时(总计2小时5分钟)分析用HPLC描述的方法测定由介质过滤回收到的不溶物1.2.耐酸阶段后在pH6.8缓冲液中的溶出度仪器2(搅拌器)转速100±4rpm介质在10mL pH6.8缓冲液(如上)中放5分钟，加入740mL 0.1N盐酸，搅拌2小时并加入250mL 0.2M磷酸三钠温度37±0.5℃样品1粒片剂或过程中数量相当于20mg奥美拉唑的材料时间加入磷酸三钠后30分钟(总计2小时35分钟)分析用HPLC描述的方法测定1等份介质13.在pH6.8中屏蔽-包衣评价仪器2(搅拌器)转速100±4rpm介质500mL pH6.8缓冲液(如上)温度37±0.5℃样品1粒片剂或过程中数量相当于20mg奥美拉唑的材料时间10分钟、30分钟和60分钟分析300nm紫外分光光度在线检测2.1.酸中和能力(实施例4)
有关不添加乙醇的不可咀嚼片剂的方法描述于《美国药典》(USP)24，第1863页<301>。
2.2.酸中和能力(实施例6)用Karl Fischer滴定仪在恒定pH下进行测定。在10分钟和30分钟后测定消耗的酸。
一粒片剂的等价物放于含5ml酸化水(pH3.0)的烧杯中，置于37℃恒温水浴中15分钟。
37℃下加入30ml酸化水。
用1M盐酸滴定，并且滴定仪置于pH-状态为3.0。
3.奥美拉唑分析HPLC方法条件描述如下柱C18-250×4.6mm-5μ，有一个3mm预装柱柱温 40℃流动相乙腈、2％v/v三乙醇胺溶液(50∶50)混合物，用磷酸调pH8.50±0.05流速 0.7mL/分钟注射 20μL检测 300nm萃取溶剂 乙腈、2％v/v三乙醇胺溶液(50∶50)混合物浓度水平 0.01mg/mL
权利要求
1.一种多颗粒片剂，该片剂在口中崩解而且包含i)一种质子泵抑制剂，特别是苯并咪唑型质子泵抑制剂，该质子泵抑制剂为肠溶包衣分层微颗粒形式并且在其表面再包裹上至少一层屏蔽包衣，所述屏蔽包衣保护所述肠溶包衣在将所述微颗粒运送到小肠期间不被溶解和/或崩解；ii)至少一种颗粒形式的抗酸剂；和iii)一种赋形剂混合物，该赋形剂混合物包含至少一种崩解剂、一种稀释剂和一种润滑剂。
2.权利要求1中任一项的片剂，其特征在于所述质子泵抑制剂是奥美拉唑或其碱性盐。
3.权利要求2的片剂，其特征在于所述质子泵抑制剂是奥美拉唑的(S)-异构体或其碱性盐。
4.权利要求2和3中任一项的片剂，其特征在于所述质子泵抑制剂或者是奥美拉唑的镁盐，或者是奥美拉唑的S-异构体的镁盐。
5.权利要求1-2中任一项的片剂，其特征在于所述质子泵抑制剂是兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或来明拉唑或这些化合物之一的碱性盐或它们的单一对映体。
6.权利要求1-5中任一项的片剂，其特征在于所述质子泵抑制剂为肠溶包衣分层微颗粒形式，该微颗粒由一个含有任选地与碱性反应化合物混合的所述质子泵抑制剂或其碱性盐的核心组成，该核心用隔离层和肠溶衣层包裹，并且所述包肠衣微颗粒的表面再包裹上所述屏蔽层。
7.权利要求1-6中任一项的片剂，其特征在于所述包肠衣微颗粒的粒度范围在100-800μm之间，最好在200-500μm之间。
8.权利要求1-7中任一项的片剂，其特征在于所述屏蔽包衣是基于甲基丙烯酸共聚物的薄膜。
9.权利要求8的片剂，其特征在于所述屏蔽层由具有至少90％的共聚物粒度小于315μm的甲基丙烯酸共聚物制备。
10.权利要求8-9中任一项的片剂，其特征在于所述屏蔽层由甲基丙烯酸共聚物在基于水的分散体中制备。
11.权利要求8-10中任一项的片剂，其特征在于所述基于甲基丙烯酸共聚物类的保护膜的屏蔽包衣层包含甲基丙烯酸丁酯/(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)的共聚物。
12.权利要求8-11中任一项的片剂，其特征在于屏蔽包衣的量为所述包肠衣微颗粒重量的5-60％。
13.权利要求8-12中任一项的片剂，其特征在于所述基于甲基丙烯酸共聚物的屏蔽层得自包含下列组分的组合物●EudragitE PO(甲基丙烯酸共聚物)，●癸二酸二丁酯，●十二烷基硫酸钠，●硬脂酸镁，●二氧化钛，●纯净水。
14.权利要求1-13中任一项的片剂，其特征在于所述抗酸剂基于碳酸钙和/或氢氧化镁和/或氢氧化铝。
15.权利要求1-14中任一项的片剂，其特征在于所述抗酸剂颗粒包含崩解剂和/或渗透剂。
16.权利要求1-15中任一项的片剂，其特征在于至少50％、优选至少70％的抗酸剂颗粒的粒度范围在150-710μm之间，并且小于20％的所述颗粒的粒度小于150μm。
17.权利要求1-16中任一项的片剂，其特征在于所述稀释剂是少于13个碳原子的多元醇或纤维素衍生物。
18.权利要求17的片剂，其特征在于所述少于13个碳原子的多元醇是甘露醇、木糖醇、山梨醇和/或麦芽糖醇。
19.权利要求17的片剂，其特征在于所述纤维素衍生物是微晶纤维素。
20.权利要求1-19中任一项的片剂，其特征在于崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和它们的混合物。
21.权利要求1-20中任一项的片剂，其特征在于该片剂包含作为润滑剂的硬脂酸镁。
22.权利要求1-21中任一项的片剂，其特征在于该片剂还包含一种或多种赋形剂，该赋形剂选自溶胀剂、渗透剂、甜味剂、矫味剂、冷凝剂和着色剂。
23.权利要求1-22中任一项的片剂，其特征在于该片剂包含10-80mg奥美拉唑或其碱性盐及200-1500mg抗酸剂。
24.权利要求1-23中任一项的片剂，其特征在于该片剂包含其含量相当于20mg奥美拉唑的奥美拉唑镁、450mg的抗酸剂、优选350mg碳酸钙和100mg氢氧化镁。
25.权利要求1-23中任一项的片剂，其特征在于该片剂包含其含量相当于20mg奥美拉唑的奥美拉唑镁、990mg的抗酸剂、优选770mg碳酸钙和220mg氢氧化镁。
26.权利要求1-23中任一项的片剂，其特征在于该片剂包含其含量相当于10mg奥美拉唑的奥美拉唑镁、495mg的抗酸剂、优选385mg碳酸钙和110mg氢氧化镁。
27.权利要求1-26中任一项的片剂，其特征在于该片剂的硬度不小于15N，最好在20-70N之间。
28.权利要求1-27中任一项的片剂，其特征在于该片剂是一种口内分散片剂并且在与唾液接触时不用咀嚼在60秒内崩解。
29.权利要求28的口内分散片剂，其特征在于该片剂具有下列组成i)包屏蔽衣奥美拉唑微颗粒●肠溶包衣分层奥美拉唑镁微颗粒●EudragitE PO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯●十二烷基硫酸钠●硬脂酸镁●纯净水并且任选●二氧化钛●羟丙基甲基纤维素●滑石粉ii)抗酸剂颗粒●碳酸钙●氢氧化镁●甘露醇●山梨醇●纯净水并且任选●交联聚维酮●二氧化硅iii)用于配制所述片剂的赋形剂●维晶纤维素●交联聚维酮●阿司帕坦●矫味剂●二氧化硅●硬脂酸镁并且任选●冷凝剂。
30.权利要求28-29中任一项的口内分散多颗粒片剂，其特征在于该片剂在40秒内崩解。
31.权利要求1-27中任一项的片剂，其特征在于该片剂是咀嚼片剂。
32.权利要求31的咀嚼片剂，其特征在于该片剂具有下列组成i)包屏蔽衣奥美拉唑微颗粒●肠溶包衣分层奥美拉唑镁微颗粒●EudragitE PO(甲基丙烯酸共聚物)●癸二酸二丁酯●十二烷基硫酸钠●硬脂酸镁●纯净水并且任选●二氧化钛●羟丙基甲基纤维素●滑石粉ii)抗酸剂颗粒●碳酸钙●氢氧化镁●甘露醇●山梨醇●纯净水并且任选●交联聚维酮●二氧化硅iii)用于配制所述片剂的赋形剂●微晶纤维素●交联聚维酮●阿司帕坦●矫味剂●二氧化硅●硬脂酸镁并且任选●冷凝剂。
33.一种用于制备权利要求1-32中任一项的片剂的方法，其特征在于所述质子泵抑制剂制备成包肠衣微颗粒的形式，该微颗粒的表面用喷雾法包裹上一层屏蔽层并且与所述抗酸剂颗粒以及崩解剂、稀释剂和润滑剂的混合物混合。
34.权利要求33的方法，其特征在于将润滑剂喷洒在所述片剂的外表面。
35.权利要求33-34的方法，其特征在于所述抗酸剂通过碳酸钙和/或氢氧化镁或氢氧化铝与甘露醇的干法制粒，接着用木糖醇和/或山梨醇的溶液通过湿法制粒而制得。
36.权利要求1-32中任一项的片剂在制备一种用于治疗胃肠道疾病的药物中的应用。
37.一种治疗胃肠道疾病的方法，该方法包括将权利要求1-32中任一项限定的片剂给予患有胃肠道疾病的患者。
全文摘要
本发明涉及一种多颗粒片剂，该片剂在口中崩解而且包含i)一种质子泵抑制剂，特别是苯并咪唑型质子泵抑制剂，该质子泵抑制剂为包肠衣微颗粒的形式，并且所述包肠衣颗粒的表面再包裹上至少一层屏蔽包衣，例如基于甲基丙酸烯共聚物的保护膜；ii)至少一种颗粒形式的抗酸剂，例如基于碳酸钙和/或氢氧化镁和/或氢氧化铝的抗酸剂颗粒；和iii)一种赋形剂混合物，该赋形剂混合物包含至少一种崩解剂、一种稀释剂、一种润滑剂和任选一种溶胀剂、一种渗透剂、甜味剂、矫味剂和着色剂。此外，本发明涉及所述片剂的制备方法及其在治疗胃肠道疾病中的应用。
文档编号A61K9/50GK1555256SQ02818013
公开日2004年12月15日 申请日期2002年7月10日 优先权日2001年7月16日
发明者B·克里雷, N·诺里, A·皮尔布兰特, P·舒普利, J·-M·祖卡雷利, B 克里雷, ぷ婵 桌, 祭继, 绽 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司