专利名称：治疗良性前列腺增生和其他良性前列腺疾病的方法
技术领域：
本发明涉及治疗良性前列腺增生及降低良性前列腺疾病中前列腺特异性抗原的水平的方法。更具体地，该方法利用13-顺式视黄酸有效地治疗良性前列腺增生，及降低患有良性前列腺疾病的患者的前列腺特异性抗原的水平。
背景技术：
当今男性及其家庭所面临的三种最常见的前列腺健康问题是良性前列腺增生(BPH)、前列腺癌和前列腺炎。这些疾病对前列腺的影响各不相同。良性前列腺增生是男性中最常见的良性肿瘤(非癌性前列腺肥大)，并且随着年龄的增长而具有很高的发病率。前列腺在其囊内体积增大，对通过囊的尿道施加压力，导致尿流堵塞。经组织学鉴定，一半男性在60岁时患有BPH，到85岁时发病率约为90％。在美国，约25％的男性到80岁时因患有BPH而需要治疗，每年要做300,000次以上BPH手术(大部分是经尿道的前列腺切除术，TURP)。这使TURP成为仅次于白内障手术的第二个最常见的手术，每年费用约为20亿美元。专家们目前还不知道BPH的病因，但这种疾病可能与睾酮激素和该激素与在衰老过程中发生改变的其他激素之间的关系有关。
有多种治疗BPH的选择方案。这些治疗方案包括密切观察等待、诸如α受体阻断剂治疗和非那雄胺治疗等药物治疗、气囊扩张术及诸如经尿道前列腺切开术(TUIP)、经尿道前列腺切除术(TURP)和开放性前列腺切除术等多种手术治疗。但是不具任何负作用的治疗方法几乎没有，对于BPH的治疗尤其如此，因为可用于治疗BPH的方法存在着微妙的利弊平衡。对BPH进行治疗后的不利结果包括阳萎(对于各种手术来说，阳萎的发生率约4％-40％，有些药物治疗后阳萎的发生率也会上升)、失禁(手术后压迫性失禁约为3％，其中完全尿失禁接近1％)和需要重复治疗。对已公开的数据进行组合分析，估计对于TURP，围手术期的死亡率(手术后90天内死亡)的平均概率为1.5％。对于开放性手术，其为2.4％；对于气囊扩张术，其为3.5％。
众所周知，前列腺特异性抗原(PSA)是一种由前列腺细胞产生的蛋白质，通常在男性前列腺癌患者血液中PSA的水平上升。美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration)已批准一种与数字式直肠检查联合使用的PSA检验，以帮助检测50岁或50岁以上男性中的前列腺癌和对治疗后的前列腺癌患者进行监测。但是，对PSA水平的意义、该检验区分癌与良性前列腺疾病的能力及发现PSA水平升高后采取措施的最佳方式仍知之甚少。而且，临床上已知BPH和前列腺炎可导致PSA升高。
13-顺式视黄酸，通常称为视黄酸，亦称为异维甲酸，已由罗氏公司(Roche)以艾可坦尼(Accutane)为商标名销售，长期以来将其用作治疗寻常痤疮和其他数种皮肤病的局部和口服皮肤药剂。13-顺式视黄酸抑制皮脂腺的功能及角质化。艾可坦尼在治疗痤疮时的确切作用机理尚不清楚。由于视黄酸是一种致畸药，而且这类药具有诱变作用，因此它只有逐渐进入主流药物之列。
1992年，位于旧金山的加利福尼亚大学医学院(University ofCalifornia School of Medicine)(泌尿系)的一项研究文献中出现了非皮肤应用视黄酸的实验，其中提及13-顺式视黄酸对人类前列腺癌细胞的作用。早在1992年，加利福尼亚大学的Dahiya博士领导的研究小组就证实，视黄酸具有使人类前列腺癌细胞中的饱和脂肪酸下调以及使不饱和脂肪酸上调的作用。这样，在细胞系里，据信在前列腺癌中起重要作用的饱和脂肪酸受到抑制，而据信对前列腺癌有保护作用的不饱和脂肪酸则得以升高。
然而，并未将异维甲酸或视黄酸用于治疗良性前列腺增生，或用来降低良性前列腺疾病中前列腺特异性抗原的水平。
发明内容
于是，本发明的一个目的是提供一种治疗良性前列腺增生及相关症状如尿流减少或收缩和尿潴留的方法。
本发明的另一目的是提供一种降低良性前列腺疾病中前列腺特异性抗原的水平的方法。
在一个实施方式中，本发明涉及一种治疗良性前列腺增生的方法。该方法包括下列步骤(a)在约10天至约20天的初步治疗期内，每日口服约40毫克的13-顺式视黄酸；和(b)在随后的维持期内，约每5-7日口服约40毫克的13-顺式视黄酸。
在另一实施方式中，本发明涉及一种降低患者的前列腺特异性抗原(PSA)的水平的方法。该方法包括下列步骤(a)在约10天至约20天的初步治疗期内，每日口服约40毫克的13-顺式视黄酸；和(b)在随后的维持期内，约每5-7日口服约40毫克的13-顺式视黄酸。
经下文的具体实施方式
及所附权利要求阐述后，本发明的上述及其他目的和优点将显而易见。
具体实施例方式
本发明的获得基于如下事实人类前列腺包含一种变异的皮脂腺；艾可坦尼/异维甲酸/视黄酸可使脸部及颈部的皮脂腺萎缩，因而多年来被成功地用于治疗痤疮；如果将艾可坦尼作为口服药剂服用可对前列腺产生类似的作用。
经患者知情同意后，对PSA升高(即PSA高于4纳克/毫升)和/或患有良性前列腺增生的约12名患者，用罗氏公司生产的艾可坦尼进行治疗。
治疗方法基本上包括两个阶段初步治疗期和维持治疗期。首先，在约10天至约20天的初步治疗期内，患者以每日约40毫克的初步剂量口服13-顺式视黄酸。然后，在维持期内，患者以约每5-7日约40毫克的维持剂量口服13-顺式视黄酸。维持期一般约为一年。但是，需要的话可以延长维持期。初步治疗期优选约14天，因为超过14天易出现该药的副作用，如纤维-肌肉-骨骼系统旧伤口处的触痛、皮肤干燥、嘴唇皲裂、眼睛干涩、鼻子干燥等。如果在初步治疗期内出现这些副作用，则在服用维持剂量后所述副作用通常会减弱。
在初步治疗期中，可以单次服用，也可分次服用40毫克的13-顺式视黄酸。商品艾可坦尼有三种剂型10毫克、20毫克和40毫克的软明胶胶囊。患者可每日服用一粒40毫克的胶囊，也可每日服用两粒20毫克的胶囊。这也同样适用于维持治疗期中的剂量。为方便起见，患者可每5-7日服用40毫克的剂量。
基于男性平均体重约为160磅，确定初步剂量为每日约40毫克的13-顺式视黄酸，即每磅体重约0.25毫克。对于体重明显超过或低于平均体重的患者来说，可对上述剂量作相应地调整。该原则也适用于维持剂量。
用于本发明目的的13-顺式视黄酸可以采用不同的形式存在，如散剂、丸剂、胶囊、片剂及液体制剂。该液体制剂包含存在于合适的药物介质中的13-顺式视黄酸，所述药物介质如水、二醇、油、醇和糖浆。
本治疗方法导致良性前列腺增生及其症状在主观上和客观上的改善，而且可以检测到前列腺特异性抗原(PSA)的下降。特别地，通过对这些患者进行体检和他们自身无对照的主诉感受，确认前列腺肥大缩小了。此外，血液检验结果显示这些患者的PSA水平已显著地降低到0-2纳克/毫升。
实施例1-4阐明了上述治疗方法的临床疗效。已发现就PSA或增生来说，这些患者的病情无一例进一步恶化，也没有一例发展成任何形式的可诊断的恶性肿瘤。而且，在非正式试验中未观察到严重的不良副作用及任何相反的指征。
实施例1一位患者20年前开始患有慢性进行性前列腺肥大和尿流减少。用手检查确认了可触知的肥大的前列腺，可能是输精管切除术后的前列腺炎所致。
该患者在初步治疗期的14天内口服艾可坦尼，每日40毫克。然后其服用约一年的维持剂量，每5日服用40毫克。
该患者的症状逐步改善。其前列腺的可触知大小变小，PSA从4下降到小于1。
除了嘴唇干燥和手指及颈部一些旧伤口处的肌肉-骨骼酸痛外，未记录到不良副作用。在服用维持剂量后所述酸痛缓慢减轻。在该低维持剂量期间，血液化学保持正常。
实施例2一位患者具有以前患有性传播疾病所致的尿道炎和前列腺炎的病史。该患者的前列腺肥大逐步严重，伴有尿流减少、尿急和夜尿症。PSA为3，可触知前列腺肥大。
该患者口服了14天的艾可坦尼，每日40毫克。然后将剂量降为每5日服用40毫克，维持约1年。
该患者症状逐步改善，6个月后PSA已下降到小于1。未观察到由服用艾可坦尼引起的不良副作用。
实施例3一位患者具有1987年曾因自行车事故导致创伤后前列腺炎的病史。尤其是经长期汽车旅行后该患者的病情转为慢性，需要经常服用抗生素和类固醇以抑制炎症。PSA为5。
该患者服用了14天的艾可坦尼，每日40毫克。然后该患者服用了约一年的维持剂量，每5日服用40毫克。
该患者在初步治疗后症状迅速消失，并在维持期间一直保持这种状态。PSA降至小于1。
实施例4一位患者具有大学期间的性传播疾病史及随后的前列腺炎病史。在进行艾可坦尼治疗之前6年已经发现前列腺肥大，并伴有逐步恶化的排尿里急后重。
该患者每日服用40毫克的艾可坦尼。14天后，将剂量降为每5日服用40毫克，维持约一年。
该患者的症状明显改善，在6个月内PSA从4下降到小于1。
虽然已经显示和描述了本发明的优选实施方式，但应当理解，除了此处具体显示和描述的实施方式之外，本发明还可以采用其他方式进行实施，而且，在所述的实施方式中，在不违背如权利要求所述的本发明的基本思想和原则的前提下，可对各要素的形式和安排作某些改变。
权利要求
1.一种治疗良性前列腺增生的方法，该方法包括下列步骤(a)在约10天至约20天的初步治疗期内，以每日约40毫克的初步剂量口服13-顺式视黄酸，和(b)在随后的维持期内，以约每5-7日约40毫克的维持剂量口服13-顺式视黄酸。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的维持期约为1年。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述的初步治疗期约为14天。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述13-顺式视黄酸的存在形式选自散剂、丸剂、胶囊、片剂或液体制剂。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述的液体制剂包含存在于药物介质中的13-顺式视黄酸，所述药物介质选自水、二醇、油、醇或糖浆。
6.一种降低良性前列腺疾病中前列腺特异性抗原(PSA)的水平的方法，该方法包括下列步骤(a) 在约10天至约20天的初步治疗期内，以每日约40毫克的初步剂量口服13-顺式视黄酸，和(b)在随后的维持期内，以约每5-7日约40毫克的维持剂量口服13-顺式视黄酸。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述的维持期约为1年。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述的初步治疗期约为14天。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述13-顺式视黄酸的存在形式选自散剂、丸剂、胶囊、片剂或液体制剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述的液体制剂包含存在于药物介质中的13-顺式视黄酸，所述的药物介质选自水、二醇、油、醇或糖浆。
全文摘要
本发明公开了治疗良性前列腺增生及降低良性前列腺疾病中前列腺特异性抗原(PSA)的水平的方法。该治疗方法包括对患者进行初步治疗，即患者以每天约40毫克的初步剂量口服13－顺式视黄酸约10天至约20天；随后对患者进行维持治疗，即在维持期内，患者以约每5－7日约40毫克的维持剂量口服13－顺式视黄酸。
文档编号A61K31/203GK1555255SQ02817966
公开日2004年12月15日 申请日期2002年9月13日 优先权日2001年9月17日
发明者L.迪安·帕克斯, L.迪安 帕克斯 申请人:李毅, 李 毅