专利名称：：一种预防和治疗前列腺增生、非细菌性前列腺炎等疾病的药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种预防和治疗前列腺增生、非细菌性前列腺炎疾病的药物。具体地说，是涉及蛇床子素的制备方法及其医药新用途，属于中药领域。
背景技术：
：蛇床子(c"Ww附附o""/en'(Ijcw饥)系伞形科植物蛇床的干燥成熟果实，属常用中药，具有散寒、祛风、燥湿、杀虫、止痒、壮阳功能。用于湿痹腰痛、阴痒、带下、阴道滴虫、湿疹、皮肤瘙痒、阳痿、宫颈不孕等症治疗(新编中药志，第二巻569页)。蛇床子中含有香豆素类化合物，其中主要成分是蛇床子素。现代药理学研究表明，蛇床子素具有抗炎、镇痛、抑制血栓、抗心率不齐、降血脂、抗肿瘤、预防并治疗骨质疏松等作用(中国新药杂志2Q06年第15巻20期，1726页)。到目前为止，未见蛇床子素单体成分用于前列腺增生和非细菌性前列腺炎等疾病的预防和治疗的相关报道。
发明内容在以往的前列腺增生和非细菌性前列腺疾病的治疗过程中多用西药，如保列治，一些中药治疗也多是复方制剂或粗提取物，如前列康、前列回春等中药制剂。本发明的目的是提供一种从蛇床子中提取的单一成分一蛇床子素，用于预防和治疗前列腺增生和非细菌性前列腺炎疾病的药物。通过药效学筛选，进一步分离纯化，最终确定蛇床子中的蛇床子素是预防和治疗前列腺增生和非细菌性前列腺炎的有效成分。本发明所述的蛇床子素，是从中药蛇床子中提取分离精制而成，其特征在于在蛇床子药材中加入1%的氢氧化钙或氧化韩，用含水乙醇提取，提取过程中钙离子与药材中的酚酸类杂质可形成转盐沉淀，减少杂质的溶出，乙醇提取液显弱碱性有利于;蛇床子素的溶出，提高效率。蛇床子素粗品在析出沉淀过程中，用碳酸钠调节PH为弱碱性(PH8-9)减少杂质的析出，提高纯度。本发明的提取方法与以往的提取方法不同，以往公开的蛇床子素提取方法多使用石油醚、乙醚等一些易燃易爆溶剂萃取，或用氢氧化钠强碱纯化，存在着安全隐患并给环境带来污染。本发明解决了蛇床子素提取过程中的易燃易爆和环境污染问题。提取工艺仅用乙醇、少量氢氧化钙和碳酸钠调节PH，周期短、安全、成本低、效率高、纯度可达到92%以上。特别适合产业化大生产。按药剂学方法，可以将本发明制备的蛇床子素制备成多种口服制剂，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂等。本发明药物优选含有1%-99%的蛇床子素和99%-1%的赋形剂。优选含有30%-80%的蛇床子素和70%-20%的药用赋形剂，最好选用含有60%-70%的蛇床子素和40%-30%的赋形剂。本发明药物中的辅料是指常规的药物赋形剂，如溶解剂、崩解剂等、填充剂等。本发明制得的蛇床子素及其制剂具有预防和治疗前列腺增生和非细菌性前列腺炎的作用，通过以下药效学试验病例得到证实。1、蛇床子素对去势大鼠前列腺增生的治疗作用取健康SD雄性大鼠，体重200-230g，70只，其中IO只切开阴囊后再缝合作为假手术组，60只腹腔注射氯胺酮150mg^g麻醉，摘除双侧睾丸，恢复7天后随机分成6组，每组.10只，连续灌胃给药21天，同时每天皮下注射丙酸睾丸素，与阴性模型组比较。表l蛇床子素对去势大鼠前列腺增生的治疗作用(n=10，I±s)组另lj剂量(mg/kg)大鼠体重(g)前列腺体积(cm3)前列腺湿重指数(mg膽g体重)前列腺干重指数(mg/100g体重)假手术组225.9±10.90.248±0.066**122.7±20.广46.9±7.8"阴性模型组229.1±9.50.688±0.090295.5±47.1106.8±15.9蛇床子素组160231.9±7.90.409±0.069**風5±21.2"73.8±11.2**80231.2土7.50.499±0.077**230.5±25.8**82.5±10.广40228.2±6.90.519土0.052"250,2±47.9105.3±18.8癃闭舒胶囊组1500226.0±10.00.425土0.087**179.9士20.0"66.8±7.9"保列治组230.9±9.10.344士0.055"162.1±10.9**60.5土6.8"注与阴性对照组比较':'PO.Ol。结果表明，与阴性对照组比较，蛇床子素组高、中剂量组对前列腺重量指数和体积均有所减少。高剂量组蛇床子素的作用与癃闭舒胶囊组组比较接近，但与保列治组相比其抑制增生的治疗作用不如保列治组。2、蛇床子素对丙酸睾丸素所致实验性小鼠前列腺增生的预防作用取雄性健康小鼠60只，随机分成6组，每组10只。除对照组外,其余各组小鼠每日皮下注射丙酸睾丸素5mg4cg，一天一次，连续14天。同时第36组按表2所示剂量灌胃给药，每日一次，对照组和模型对照组给予等体积水。给药第24天称小鼠体重，将动物处死，剖取前列腺称重，计算前列腺指数，结果见表2。_表2蛇床子素对丙酸睾丸素所致实验性小鼠前列腺增生的预防作用(n-10J土s)剂量动物数给药前鼠重给药后鼠重前列腺重前列腺指数组另U(mg/kg)(n)(g)(g)(mg)(mg脏器/g体重)对照组1032.8士1.842.8±3.935.4±12,5广*0.85±0.18模型对照组1032.5±1.743.5±3.864.2±7.891.48±0.37蛇床子素组1601032.9±1.942.8±4.336.3士8.5广'0.83±0.22**蛇床子素组801031.9±1.143.8±4.242.5±7.82**1.15i0.12'蛇床子素组401032.3±1.243.1±3.947.0±3.88'1.42±0.33癃闭舒胶囊组15001031.7±1.042.7士4:01.39±0.19注:与对照组比较''"P〈0.001，"P<0.01,'P0.05。结果表明，注射丙酸睾丸素的同吋服用蛇床子素，对小鼠的前列腺有明显的抑制增生作用。给药组与模型对照组相比，高剂量组差异显著，中剂量组和低剂量组也具有一定的差异，效果明显强于癃闭舒胶囊组。实验结果表明蛇床子素用于前列腺的预防作用显著。3、蛇床子素对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响大鼠60只，雄性，体重160士10g，随机分为共5组，各给药组动物ig给药(10ml/kg),对照组给同体积蒸馏水，每天1次，连续3天，于末次给药后30分钟，大鼠左侧足跖部皮下注射1%角叉菜胶致炎，每只鼠0.1ml，分别于注射角叉采胶后0.5h、lh、3h、5h和24h用无弹性软尺测量足跖部周长，以左右两足跖部周长差为肿胀度，计算肿胀抑制率，结果表明高剂量组与对照组相比有显著性差异，见表3。表3蛇床子素对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀度的影响(n=12，；±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注与对照组比较P<0.05，PO.Ol，'PO.OOl，"()"括号内为肿胀抑制率200810050697.8势溢也被5/7:a;以上药效学试验表明本发明所述的蛇床子素具有预防和治疗预防和治疗前列腺增生、非细菌性前列腺炎的作用。本发明通过下面的实施例进行理详细的说明，但不意味着本发明仅限于此，具体实施方式如下实施例l蛇床子素的制备取蛇床子药材lkg，加氢氧化钙(Ca(OH)2)10g，用药材8倍量的75%乙醇回流提取3次，每次2小时，滤过，合并滤液，加活性炭10g，充分搅拌，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓縮液加水至1000ml，加热至8(TC，加入碳酸钠(NaCo3)15g，搅拌15分钟，再用8(TC去离子水稀释到1500ml,室温静置48小时，抽滤，滤饼加入乙醇500ml，加热至80'C使溶解，加活性炭3g，搅拌均匀，滤过，滤液回收乙醇至100ml，放置，析晶，滤去上清液，滤饼干燥，得浅黄色蛇床子素7.28，含量为93.5%(HPLC法测定)。实施例2蛇床子素的制备取蛇床子药材lkg,加氧化钙(CaO)10g，用药材10倍量的90%乙醇回流提取3次，每次2小时，滤过，合并滤液，加活性炭10g，充分搅拌，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓縮液加水调至1000ml，加热至80'C，加入碳酸钠(NaCo3)10g，搅拌15分钟，再用80'C去离子水稀释到1500ml，室温静置48小时，抽滤，滤饼加入乙醇500ml，加热至8(TC使溶解，加活性炭3g，充分搅拌，滤过，滤液回收乙醇至100ml，放置，析晶，滤去上清液，滤饼干燥得浅黄色蛇床子素8.1g，含量为95.5%(HPLC法测定)。实施例3(胶囊剂)蛇床子素220g，药用淀粉30，混合均匀，过16目筛制粒，干燥，整粒，装入1号胶囊，制成1000粒，即得。实施例4(片剂)蛇床子素原料220g，药用淀粉适量，糊精适量，混合均匀，过16目筛制粒，干燥，整粒，干燥，加入润滑剂适量，压片，制成1000片，包衣，即得。实施例5(滴丸剂)称取37.5g聚乙二醇4000，在水浴上熔化，加入蛇床子素原料12.5g，搅拌均匀，倾入保温管中，调节恒温装置，使药液在80^90'C下滴入冷却过的液体石蜡(12_14°C)中，滴完后，将药丸倾入滤纸上吸干石蜡油，制成1000粒，即得。实施例6(缓释片剂)处方蛇床子素200g乳糖20g羟丙甲纤维素K4M20g3%羟丙甲基纤维素水溶液适量滑石粉2.5g蛇床子素原料、乳糖、羟丙甲纤维素K4M，混合均匀，用3%羟丙甲基纤维素水溶液制粒，干燥，整粒，加入滑石粉混匀，压片，制成1000片，即得。权利要求1.一种由蛇床子提取纯化的单一成分——蛇床子素(osthole，其别名为欧芹酚甲醚)的制备方法，其特征在于将中药蛇床子用含氧化钙或氢氧化钙(每100g药材加入0.5-1g氢氧化钙或氧化钙)的含水乙醇回流提取1～4次，含水乙醇用量为药材重量的5～8倍，提取时间为1～3小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩液加入药材重量1～2％的碳酸钠(NaCO3)，水浴加热至80℃使溶解。放置，滤过，滤饼用乙醇溶解，加活性炭脱色，重结晶1-2次，干燥得蛇床子素纯品。2、根据权利要求1所述的蛇床子素单一成分，可制成口服药物制剂。其特征在于含有治疗有效剂量的蛇床子素和多种药学上可接受的赋形剂。3、根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于所述的口服制剂选自于片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂当中的一种。4、根据权利要求2所述的蛇床子素单一成分，在制备预防和治疗前列腺增生、非细菌性前列腺炎等疾病中的应用。全文摘要本发明公开了利用含水乙醇加适量氢氧化钙或氧化钙等试剂从中药蛇床子中提取纯化蛇床子素的方法，还涉及到将蛇床子素制成的口服制剂及其在预防和治疗前列腺增生、非细菌性前列腺炎疾病中的应用。文档编号C07D311/16GK101270107SQ20081005069公开日2008年9月24日申请日期2008年5月12日优先权日2008年5月12日发明者初洪波,南敏伦,赫玉芳,赵全成申请人:赵全成