专利名称：2－(2，2，2－三氟乙氧基)苯酚的制备方法
技术领域：
2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚的制备方法。
背景技术：
Silodosin(KMD-3213，KAD-3213)结构式如下，是由日本Kissei和Daiichi公司共同开发的α1-肾上腺素受体拮抗剂，临床上用于良性前列腺增生的治疗。本品于2006年在日本首次上市，目前国内尚无合成文献报道。2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚是合成Silodosin(结构式如下)重要中间体。其合成方法只有日本Kissei(桔生)公司专利(EP600675)中报道的合成路线，其路线如下 该路线缺点在于1)反应a需要价格极其昂贵且需要进口的试剂2，2，2-三氟碘乙烷，其性质不稳定，易分解，不易储存运输，反应条件需无水，不适合生产；
2)反应步骤b同样需要价格昂贵的试剂三溴化硼，三溴化硼性质不稳定，遇光、水、空气迅速分解，且腐蚀性强、刺激性大，反应条件极其苛刻，难于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是针对以上路线的不足，提供一种制备2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)的新路线，新方法。本发明涉及2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)的合成路线如下 本发明的优点在于使用来源充足且价格低廉的邻硝基氯苯(II)为原料，经过与2，2，2-三氟乙醇醚化、还原、重氮化和羟解反应得到产品2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)。起始原料还包括邻硝基溴苯，邻硝基氟苯和邻硝基碘苯，利用硝基对邻位卤素的活化作用，在碱性条件下，加入相转移催化剂四丁基溴化胺从而顺利的与2，2，2-三氟乙醇发生醚化反应，高收率的得到中间体2-(2，2，2-三氟乙氧基)硝基苯(III)，不需纯化可直接氢化还原制备2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(IV)，收率较高，2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(IV)重氮化后不需分离直接用酸羟解制得2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)。
2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)的制备方法，其特征在于中间体2-(2，2，2-三氟乙氧基)硝基苯(III)的制备是以邻硝基氯苯(II)为原料，在碱性条件下使用了相转移催化剂与2，2，2-三氟乙醇醚化反应制备。其中原料还包括邻硝基氟苯，邻硝基碘苯和邻硝基溴苯；催化剂包括四丁基溴化胺、苄基三乙基氯化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、18-冠醚-6；摩尔比为邻硝基氯苯∶2，2，2-三氟乙醇∶四丁基溴化胺＝1∶0.5～10∶0.001～10；所使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化锂；反应温度为0～100℃。
2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)的制备方法，其特征在于中间体2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(IV)的制备是由中间体2-(2，2，2-三氟乙氧基)硝基苯(III)经氢化还原制得，催化剂选用钯碳、阮氏镍、氧化铂，也可由还原剂铁粉、锌粉、硫化钠、二硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢铵、亚硫酸铵、连二亚硫酸钠、保险粉、水合肼还原制得；所使用的溶剂选用水、C1～C8的醇类、DMF；反应温度0～150℃。
2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)的制备方法，其特征在于2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)由中间体2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(IV)经重氮化和羟解反应制得，重氮化反应所选用的酸包括硫酸、盐酸、硼酸、硝酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵；反应温度为-20～50℃；羟解的反应温度为0～100℃。
总之本发明的优点在于设计了一条新的2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)的合成路线，使用的所有试剂都来源充足，价格低廉，避免了使用价格昂贵的2，2，2-三氟碘乙烷和三溴化硼，优化了反应条件，简化了反应操作，降低了成本，与文献报道的制备方法相比，更适合工业化生产。
具体实施例方式
实施例实施例1，2-(2，2，2-三氟乙氧基)硝基苯(III)的制备反应瓶内加入邻硝基氯苯(II)100g，50％氢氧化钠260g，相转移催化剂四丁基溴化胺8g，搅拌，升温至60℃，滴加2，2，2-三氟乙醇68g，滴毕，70℃搅拌反应6小时，冷却，抽滤，水洗，干燥得桔红色固体(III)124g，mp53～5℃，收率88.4％。
1HNMR(CDCL3)δ4.50(q，2H，-CH2CF3)，7.13-7.90(m，4H，Ar-H)实施例2，2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(IV)的制备氢化釜内加入2-(2，2，2-三氟乙氧基)硝基苯(III)120g，无水乙醇1.5L，10％钯碳10g，常压氢化，室温搅拌反应12小时，抽滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体(IV)95g，mp58～60℃，收率91.6％。
1HNMR(CDCL3)δ3.84(brs，2H，-NH2)，4.42(q，2H，-CH2CF3)，6.70-7.26(m，4H，Ar-H)实施例3，2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)的制备反应瓶内加入20％(W/W)硫酸210g，冰水浴冷却，搅拌，加入2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(IV)80g，反应30分钟，滴加由亚硝酸钠30g和水50g配成的溶液，滴毕，0～5℃反应2小时，冷冻备用。
反应瓶内加入20％(W/W)硫酸200g，硫酸钠100g，甲苯500ml，搅拌，加热至70℃，滴加上述的重氮盐溶液，滴毕，继续反应2小时，冷却，分液，水相用甲苯200ml×2提取，合并甲苯层，水洗，浓缩至1/3体积，用30％(W/W)氢氧化钠200g×3提取，合并水层，2N盐酸酸化，甲苯200ml×2提取，合并甲苯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用正己烷重结晶得白色固体(I)26g，mp52～54℃，收率32.4％。
1HNMR(CDCL3)δ4.42(q，2H，-CH2CF3)，5.53(s，1H，-OH)，6.86-7.00(m，4H，Ar-H)
权利要求
1.2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)的制备方法。其特征在于使用邻硝基氯苯为原料与2，2，2-三氟乙醇醚化反应得到中间体2-(2，2，2-三氟乙氧基)硝基苯(III)，2-(2，2，2-三氟乙氧基)硝基苯(III)氢化还原得到2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(IV)，2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(IV)最后经过重氮化和羟解反应制备2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)。
2.根据权利要求1所述的2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)的制备方法，其特征在于中间体2-(2，2，2-三氟乙氧基)硝基苯(III)的制备是以邻硝基氯苯(II)为原料在碱性条件下使用了相转移催化剂与2，2，2-三氟乙醇醚化反应制备。其中原料还包括邻硝基氟苯、邻硝基溴苯和邻硝基碘苯；催化剂包括四丁基溴化胺、苄基三乙基氯化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、18-冠醚-6；摩尔比为邻硝基氯苯2，2，2-三氟乙醇四丁基溴化胺＝1∶0.5～10∶0.001～10；所使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化锂；反应温度为0～100℃。
3.根据权利要求1所述的2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)的制备方法，其特征在于中间体2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(IV)的制备是由中间体2-(2，2，2-三氟乙氧基)硝基苯(III)经氢化还原制得，催化剂选用钯碳、阮氏镍、氧化铂，也可由还原剂铁粉、锌粉、硫化钠、二硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢铵、亚硫酸铵、连二亚硫酸钠、保险粉、水合肼还原制得；所使用的溶剂选用水、C1～C8的醇类、DMF；反应温度0～150℃。
4.根据权利要求1所述的2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)的制备方法，其特征在于2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(I)由中间体2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯胺(IV)经重氮化和羟解反应制得，重氮化反应所选用的酸包括硫酸、盐酸、硼酸、硝酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵；反应温度为-20～50℃；羟解的反应温度为0～100℃。
全文摘要
本发明涉及2－(2，2，2－三氟乙氧基)苯酚(I)(结构式如下)的制备方法。其特征在于使用邻硝基氯苯为原料，经过与2，2，2－三氟乙醇醚化反应、再经氢化还原、重氮化和羟解反应得到2－(2－2，2，2－三氟乙氧基)苯酚。
文档编号C07C205/37GK1962603SQ200610098100
公开日2007年5月16日 申请日期2006年12月4日 优先权日2006年12月4日
发明者陈国华, 罗小川, 李强, 王先登, 黄文龙 申请人:中国药科大学