用于预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的氨基甲酸酯化合物的制作方法

专利名称：：用于预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的氨基甲酸酯化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及使用氨基甲酸酯化合物预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法。更具体地讲，本发明涉及使用基本卤化2-苯基-1，2-乙二醇二氨基甲酸酯化合物预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法。
背景技术：
：神经性疼痛类疾病的治疗仍然是有待解决的问题。神经性疼痛的定义为外周或中枢神经系统体感觉过程异常引起的疼痛，包括糖尿病疼痛性外周神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛、多发性硬化性疼痛、神经病性疼痛例如特发性或创伤后神经病及单神经炎的疼痛、HIV性神经性疼痛、癌性神经痛、腕管性神经痛、脊髓损伤性疼痛、复杂性局部疼痛综合征、纤维肌痛性神经痛、腰及颈部疼痛、交感反射性营养不良、幻肢综合征和其它慢性及衰弱性病症伴有的疼痛综合征。丛集性头痛(也称为Raeder氏综合征、组织胺性头痛和蝶腭节神经痛)的特征为在短时间内(例如4-8周)几乎每天出现多次短暂眼眶周围疼痛，每次发作后为无痛间隔期。偏头痛也是周期复发性疾病，可伴有突发性疼痛、呕吐和羞明。偏头痛包括但不限于典型偏头痛(先兆性偏头痛伴有先兆感觉、运动或视觉症状)和普通偏头痛(非先兆性偏头痛)。丛集性头痛及偏头痛性疼痛也是仍然没有有效治疗方法的临床病症。神经性疼痛、偏头痛及丛集性头痛均伴有神经元兴奋性变化(MullenersW.M.等，VisualCortexExcitabilityinMigraineWithandWithoutAura，Headache，2001，Jun，41(6)，565-572；AuroraS.K.等，Theoccipitalcortexishyperexcitableinmigraineexperimentalevidence，Headache，1999，Jul-Aug，39(7)，469-76；BrauM.E.等，Effectofdrugsusedforneuropathicpainmanagementontetrodotoxin-resistantNa(+)currentsinratsensoryneurons，Anesthesiology，2001，Jan，94(1)，137-44；SiddallP.J.和LoeserJ.D.，Painfollowingspinalcordinjury，SpinalCord，2001，Feb，39(2)，63-73；KontinenV.K.等，Electrophysiologicevidenceforincreasedendogenousgabaergicbutnotglycinergicinhibitorytoneintheratspinalnerveligationmodelofneuropathy，Anesthesiology，2001，Feb，94(2)，333-9)。各种稳定神经元兴奋性的抗癫痫药物(AED)有效治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛(DelvauxV.和SchoenenJ.，Newgenerationanti-epilepticsforfacialpainandheadache，ActaNeurol.Belg.，2001，Mar，101(1)，42-46；JohannessenC.U.，Mechanismsofactionofvalproateacommentatory，Neurochem.Int.，2000，Aug-Sep，37(2-3)，103-110和MagnusL.，Nonepilepticusesofgabapentin，Epilepsia，1999，40Suppl6，S66-72)。神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛是一类使患者非常痛苦的常见疾病。Bossinger等在美国专利3,265,728(通过引用结合到本文)中介绍了用于治疗中枢神经系统的下式结构的取代的苯基烷基氨基甲酸酯，它具有镇定、镇静以及放松肌肉的特性其中R1为氨基甲酰氧基或烷基氨基甲酰氧基，其中烷基含有1至3个碳原子；R2为氢、羟基、烷基或1-2个碳的羟烷基；R3为氢或1-2个碳的烷基；X可以为卤素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。Bossinger等在美国专利3,313,692(通过引用结合到本文)中介绍了用氨基甲酸酯诱导镇静和肌肉松弛的方法，该方法给予下式化合物其中W为少于4个碳原子的脂肪族基团；R1为芳族基团；R2为氢或少于4个碳原子的烷基；X为氢、羟基、其中烷基少于4个碳原子的烷氧基或者为以下基团其中B为包括杂环基、脲基和肼基的有机胺基以及-N(R3)2，其中R3为氢或少于4个碳原子的烷基。Choi等在美国专利6,103,759(通过引用结合到本文)中介绍了旋光纯形式的卤代2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯及二氨基甲酸酯，它们有效用于治疗和预防中枢神经系统病症(包括抽搐、癫痫、中风和肌肉痉挛)并可用于治疗中枢神经系统疾病(尤其用作抗惊厥药、抗癫痫药、神经保护药以及中枢作用性肌肉松弛剂)，其结构式如下其中主要含有一种对映异构体；其中苯环在X被选自氟、氯、溴或碘的1-5个卤素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自选自氢和任选被苯基取代的1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中苯基被选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。介绍了上式化合物的纯对映异构体形式和对映异构体混合物，其中在混合物中主要含有一种对映异构体；优选主要的一种对映异构体达到约90％或90％以上；最优选约98％或98％以上。以前还没有关于将式(I)卤素取代的2-苯基-1，2-乙二醇二氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗神经性疼痛或丛集性头痛及偏头痛性疼痛的介绍。式(I)最新的临床前研究揭示了以前未被了解的药理学特性，这种特性显示式(I)的二氨基甲酸酯化合物可用于预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛。因此，本发明的目的是公开一种使用式(I)的二氨基甲酸酯化合物预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法。发明概述本发明涉及预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法，该方法包括给予需要这种预防或治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物式(I)其中苯基在X位置被1至5个独立选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1、R2、R3和R4独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。本发明实施方案包括一种预防或治疗神经性疼痛的方法，其中神经性疼痛由慢性或衰弱性病症引起，该方法包括给予需要这种预防或治疗的患者治疗有效量的药用组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和式(I)化合物。本发明实施方案包括一种预防或治疗丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法，该方法包括给予需要这种预防或治疗的患者治疗有效量的药用组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和式(I)化合物。所述方法的实施方案包括使用式(I)化合物制备用于预防或治疗需要这种预防或治疗的患者神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的药物。所述方法的实施方案包括使用式(I)化合物的外消旋混合物、一种式(I)对映异构体或一种式(I)对映异构体为主的对映异构体混合物。对于一种式(I)对映异构体为主的对映异构体混合物，优选主要的式(I)对映异构体达到约90％或90％以上。更优选主要的式(I)对映异构体达到约98％或98％以上。发明详述本发明涉及一种预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法，该方法包括给予需要这种预防或治疗的患者治疗有效量的下式(I)化合物式(I)其中苯基在X位置被1至5个独立选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1、R2、R3和R4独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。本发明方法包括使用式(I)化合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。本发明方法还包括使用式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4优选氢。本发明方法的一个实施方案包括使用式(I)化合物的外消旋混合物、一种式(I)对映异构体或一种式(I)对映异构体为主的对映异构体混合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。本发明方法还包括使用式(I)化合物的外消旋混合物、一种式(I)对映异构体或一种式(I)对映异构体为主的对映异构体混合物，其中R1、R2、R3和R4优选氢。对于一种式(I)对映异构体为主的对映异构体混合物，优选主要的式(I)对映异构体达到约90％或90％以上。更优选主要的式(I)对映异构体达到约98％或98％以上。本发明方法的一个实施方案包括预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法，该方法包括给予需要这种预防或治疗的患者治疗有效量的式(Ia)化合物式(Ia)其中R1、R2、R3和R4独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。本发明方法还包括使用式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3和R4优选氢。本发明方法的一个实施方案包括使用式(Ia)化合物的外消旋混合物、一种式(Ia)对映异构体或一种式(Ia)对映异构体为主的对映异构体混合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。本发明方法还包括使用式(Ia)化合物的外消旋混合物、一种式(Ia)对映异构体或一种式(Ia)对映异构体为主的对映异构体混合物，其中R1、R2、R3和R4优选氢。对于一种式(Ia)对映异构体为主的对映异构体混合物，优选主要的式(Ia)对映异构体达到约90％或90％以上。更优选主要的式(Ia)对映异构体达到约98％或98％以上。本发明方法的一个实施方案包括预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法，该方法包括给予需要这种预防或治疗的患者治疗有效量的式(Ib)化合物式(Ib)本发明方法还包括使用式(Ib)化合物的外消旋混合物、一种式(Ib)对映异构体或一种式(Ib)对映异构体为主的对映异构体混合物。对于一种式(Ib)对映异构体为主的对映异构体混合物，优选主要的式(Ib)对映异构体达到约90％或90％以上。更优选主要的式(Ib)对映异构体达到约98％或98％以上。本发明方法的一个实施方案包括预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法，该方法包括给予需要这种预防或治疗的患者治疗有效量的一种式(Ic)对映异构体或一种式(Ic)对映异构体为主的对映异构体混合物式(Ic)对于一种式(Ic)对映异构体为主的对映异构体混合物，优选主要的式(Ic)对映异构体达到约90％或90％以上。更优选主要的式(Ic)对映异构体达到约98％或98％以上。式(I)对映异构体可能存在其它结晶形式，而这样的形式已经包括在本发明内。对于本领域技术人员而言，本发明化合物以其外消旋混合物、各种对映异构体及对映异构体混合物形式存在是显而易见的。选自式(I)、式(Ia)、式(Ib)和式(Ic)的氨基甲酸酯化合物在苄基位置含有一个不对称手性碳原子，它是与苯环相邻的脂肪族碳(在结构式中用星号表示)。本发明化合物可以按前面引用的Bossinger的’728号专利(通过引用结合到本文)、Bossinger的’692号专利(通过引用结合到本文)和Choi的’759号专利(通过引用结合到本文)中介绍的方法制备。在本发明中，在某个特定部位对某个分子的任何取代基或变量的定义独立于其它位置的对该分子的相应定义。本领域普通技术人员能够选择本发明化合物的取代基以及取代方式，以便获得化学稳定并且很容易用本领域已知技术和本文阐述的方法合成的化合物。本发明设想了一种预防或治疗需要这种预防或治疗的患者神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物。本发明的一个实施方案包括一种用于预防或治疗需要这种预防或治疗的患者慢性或衰弱性病症引起的神经性疼痛的方法。引起神经性疼痛的慢性或衰弱性病症包括但不限于糖尿病疼痛性外周神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛、多发性硬化性疼痛、神经病性疼痛例如特发性或创伤后神经病及单神经炎的疼痛、HIV性神经性疼痛、癌性神经痛、腕管性神经痛、脊髓损伤性疼痛、复杂性局部疼痛综合征、纤维肌痛性神经痛、腰及颈部疼痛、交感反射性营养不良、幻肢综合征和其它慢性及衰弱性病症伴有的疼痛综合征。本发明的一个实施方案还包括一种预防或治疗需要这种预防或治疗的患者的丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法。丛集性头痛性疼痛的特征为在短时间内几乎每天出现多次短暂眼眶周围疼痛，每次发作后为无痛间隔期。偏头痛性疼痛的特征为失明性疼痛、呕吐和羞明，而且间隔一定时间周期性复发；偏头痛包括但不限于典型偏头痛性疼痛(先兆性偏头痛)和普通偏头痛性疼痛(非先兆性偏头痛)。本发明的一个实施方案还包括一种减慢或延缓需要这种预防或治疗的患者的神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的发展的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物。术语“减慢或延缓”神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的“发展”包括使神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛患者伴有的临床表现的程度、持续时间和频率减至最低。本发明方法的一个实例包括以药用组合物给予患者治疗有效量的式(I)化合物，所述组合物中包含药学上可接受的载体和式(I)化合物。本发明方法还包括使用式(I)化合物制备预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的药物。本发明方法的另一个实例包括联合给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药用组合物以及一种或多种可用于预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的药物。式(I)化合物或其药用组合物可以通过任何常规的给药途径用药，包括但不限于口服、肺部、腹膜内(ip)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、透皮、口腔含化、经鼻、舌下、眼部、直肠以及阴道用药。另外，对神经系统直接给药的方式可以包括但不限于使用或不使用泵装置通过颅内或脊柱内针或导管的脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊髓内或脊髓周围途径给药。对本领域熟练技术人员显而易见的是任何能产生本文所述疗效的给药剂量或给药频率都适用于本发明。式(I)化合物或其药用组合物的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约100mg/Kg/剂。优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约25mg/Kg/剂。更优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约10mg/Kg/剂。最优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约5mg/Kg/剂。因此，例如对于平均体重70公斤的患者而言，上述的每剂量单位(如片剂、胶囊剂、散剂、注射液、栓剂、一茶匙量等)所含治疗有效量活性成分可以为约1mg/天至约7000mg/天。然而，剂量可以根据患者的需要(包括与所治疗的特定患者相关的各种因素，包括患者的年龄、体重和饮食、制剂规格、病情发展和给药方式与时间)而变化。本领域熟练技术人员可以很容易确定最佳给药剂量，这使得需要调整剂量达到适当的治疗水平。可以每天给药也可以后周期性给药。优选口服或胃肠外给予式(I)化合物或其药用组合物。更优选口服式(I)化合物或其药用组合物。依照本发明方法，上述式(I)化合物或其药用组合物可以在疗程的不同时间分别给药，也可以以分开的联合药物形式或一种混合在一起的联合药物形式同时给药。式(I)化合物或其药用组合物可以方便地以每日一剂给药，也可以将总日剂量连续给药或者以每日两次、三次或四次的分剂量给药。所以应当理解本发明已包括所有这样的同时或交替治疗的方法和给药方案，因此应当相应地理解术语“给药”。本文所用术语“患者”是指成为治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。本文所用术语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医生或其他临床人员所要确定的活性化合物或药物在组织系统(优选动物；更优选哺乳动物；最优选人)中引起生物学或医学反应的剂量，所述反应包括减缓所治疗疾病或病症的症状。本文所用术语“组合物”是指包括含有特定量特定成分的产品，以及由各种特定成分以特定量组合而直接或间接获得的任何产品。为了制备本发明药用组合物，将作为活性成分的式(I)化合物与药用载体按照常规药学配制技术紧密混合，其中载体可以根据给药途径(例如口服或胃肠外用药)要求剂型而采用各种不同的形式。合适的药学上可接受的载体在本领域众所周知。部分上述药学上可接受的载体的说明可以参见AmericanPharmaceuticalAssociation和PharmaceuticalSocietyofGreatBritain出版的TheHandbookofPharmaceuticalExcipients。已有大量的出版物介绍配制药用组合物的方法，例如PharmaceuticalDosageFormsTablets，经修订增补的第二版，第1-3卷；Lieberman等主编；PharmaceuticalDosageFormsParenteralMedications，第1-2卷，主编Avis等；PharmaceuticalDosageFormsDisperseSystems，第1-2卷，Lieberman等主编；MarcelDekker，Inc出版。优选药用组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭(gelcap)、锭剂、颗粒剂、散剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器或栓剂，通过口服、鼻内、舌下、眼内、透皮、胃肠外、直肠、阴道、吸入或吹入的方式给药。或者，组合物可以为适合每星期或每月给药一次的剂型，还可以为适合肌内注射的制剂。在制备口服的固体剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭、锭剂、颗粒剂或散剂(每种都包括立即释放、定时释放和缓释制剂)的药用组合物时，合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。如果需要，片剂按照标准技术进行糖包衣、明胶包衣、薄膜包衣或肠包衣。对于制备固体剂型，可将主要活性成分与药用载体(例如常规制备片剂的成分如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂和助流剂)混合。可咀嚼的固体剂型中可以加入甜味剂和调味剂来改善口服剂型的口感。另外，为了药物易于识别或美观，固体剂型中可以添加或应用着色剂和包衣。将这些载体与药用活性物质一起配制以提供具有治疗学释放特征的药用活性物质的准确且适当的剂量。在制备口服、局部和胃肠外给药的液体剂型药用组合物时，可使用任何常见的药学介质或赋形剂。由此，对于液体单位剂型，例如混悬剂(即胶态剂、乳剂和分散剂)和溶液剂，合适的载体和添加剂包括但不限于药学上可接受的润湿剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH调节剂(即缓冲剂)、渗透剂、着色剂、调味剂、香味剂、防腐剂(即用于抑制微生物生长等)，而且可以使用液体赋形剂。不是每种液体剂型都需要上面列出的所有成分。可以加入本发明的新组合物用于口服或注射给药的液体形式包括但不限于水溶液、经适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液以及用食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液，也包括酏剂和类似药用溶媒。生物学试验实施例用于治疗神经性疼痛的式(I)化合物的活性用以下试验实施例评价，这些实施例是用于示例性说明本发明而非对本发明的限制。用来测试式(I)化合物的抗异常疼痛的方法是测试ChungModel存在的异常疼痛的方法(KimS.H.和ChungJ.M.，AnExperimentalModelforPeripheralNeuropathyProducedbySegmentalSpinalNerveLigationintheRat，Pain，1992，50，355-363)。实施例1评价抗异常疼痛活性(人工操作的VonFrey探针)动物没有病原体的Sprague-Dawley雄性白鼠重200g，购自HarlanIndustries(Indianapolis，IN)，在条件控制性房间内维持12h光照/黑暗周期(06:00h开灯)，试验前任意取食和饮水，试验前18小时中止喂食。手术方法以及异常疼痛检测大鼠用异氟烷吸入麻醉。在背侧根神经节远端以及进入坐骨神经前将L5水平的左腰脊神经扎紧(4-0号丝缝线)，见Kim和Chung介绍。缝合切口，让大鼠在上述条件下恢复。该手术导致左后爪机械性异常疼痛。假手术相似，只是最后不结扎脊神经。如下评价机械性(触觉)异常疼痛对手术爪的跖底表面(足垫之间)通过铁丝网观测笼手动垂直施加不同级别的刺激(4.0-148.1mNvonFrey丝)，记录手术爪缩回时的压力。如下确定足缩回阈值(PWT)依次增加和减少刺激强度，用Dixon非参数检验分析爪缩回数据，参见Chaplan等介绍(ChaplanS.R.，BachF.W.，PogrelJ.W.，ChungJ.M.和YakshT.L.，QuantitativeAssessmentofTactileAllodyniaintheRatPaw，JNeurosicMeth，1994，53，55-63)。正常大鼠、假手术大鼠和L5结扎大鼠的对侧爪在至少148.1mN(等于15g)压力时没有反应。脊神经结扎大鼠在对手术爪施加低至4.0mN(等于0.41g)压力时即产生反应。只有当大鼠没有运动障碍(例如爪拖动或跛行)及其PWT低于39.2mN(等于4.0g)时纳入本试验。PWT用来根据下列公式计算最大可能作用百分率(％MPE)％MPE＝100×(PWT-CT)/(CO-CT)数据分析见表1小结，用神经性疼痛的Chung模型以30、100mg/kg口服剂量筛选式(Ic)对映异构体的抗异常疼痛活性，在给药后0.5、1、2和4小时检测反应；1小时内反应恢复到基础状态。口服30mg/kg后30分钟(最大作用时间)测得数据，n＝5只动物/剂量。口服100mg/kg后30-60分钟(最大作用时间)测得数据，n＝10只动物/剂量。表1用人工操作的VonFrey探针评价抗异常疼痛作用实施例2评价抗异常疼痛活性(电动VonFrey探针)动物没有病原体的RjWistar(Han)雄性大鼠(300-380g)购自ElevageJanvier，53940LeGenest-Saint-Isle，France。大鼠的饲养条件为12h光照/黑暗周期(7:00-19:00开灯)，环境温度控制在21±1℃，相对湿度控制在40-70％。试验前大鼠任意摄取食物(UAR113)和自来水。手术方法麻醉大鼠(苯巴比妥钠40mg/kg，i.p.)。将左L5和L6脊神经用线扎紧。给大鼠肌肉注射50000IU青霉素(Diamant)，让其恢复。该手术导致左后爪机械性异常疼痛。手术后2周，当异常疼痛状态完全形成时，使大鼠非病变和病变后爪连续接受触觉刺激。检测异常疼痛将大鼠放在Plexiglass盒(19×11.5×13cm)的高格状盒底。然后用电动VonFrey针尖(Bioseb，Model1610)对病变和非病变后爪施加不断增加的压力，自动记录使爪后缩的压力。进行药物处理前，使所有大鼠接受触觉刺激，将疼痛反应相似的大鼠分配为不同处理组。对每个爪进行3次刺激，计算对爪的平均压力，获得每个大鼠的基础值。数据表示为与对照的有效变化百分率(平均值±SEM)。使用非配对和配对Studentt检验进行统计学分析。给药与试验程序如下表2所示，该评价以10、30和100mg/kg(n＝8)剂量(5ml/kg)口服给予式(Ic)对映异构体。吗啡(128mg/kg用作对照物质。对照大鼠口服给予溶媒。给药后30、60和90分钟盲法进行试验。数据分析在给药后60分钟检测，式(Ic)对映异构体以非剂量依赖方式增加触觉刺激作用下的神经结扎爪缩回需要的压力，而对非结扎爪没有影响。这种作用在所测试的所有3个剂量(10、30和100mg/kg)均非常显著，比用吗啡阳性对照观测到的作用还明显(128mg/kg吗啡时抗疼痛变化为38％)。式(Ic)对映异构体的这种显著抗异常疼痛作用在给药后90分钟后不再存在(nsp没有显著性)。表2用电动VonFrey探针评价抗异常疼痛作用权利要求1.一种预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法，该方法包括给予需要这种预防或治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物式(I)其中苯基在X位置被1至5个独立选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1、R2、R3和R4独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。2.一种预防或治疗神经性疼痛的方法，该方法包括给予需要这种预防或治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物式(I)其中苯基在X位置被1至5个独立选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1、R2、R3和R4独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。3.一种预防或治疗丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法，该方法包括给予需要这种预防或治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物式(I)其中苯基在X位置被1至5个独立选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1、R2、R3和R4独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。4.权利要求1的方法，其中X为氯。5.权利要求1的方法，其中X在苯环的邻位取代。6.权利要求1的方法，其中R1、R2、R3和R4为氢。7.权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物选自式(I)化合物的外消旋混合物、一种式(I)化合物对映异构体和一种式(I)化合物对映异构体为主的对映异构体混合物。8.权利要求7的方法，其中主要的式(I)对映异构体达到约90％或90％以上。9.权利要求7的方法，其中主要的式(I)对映异构体达到约98％或98％以上。10.权利要求1的方法，其中式(I)化合物为下式(Ia)化合物式(Ia)其中R1、R2、R3和R4独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。11.权利要求10的方法，其中R1、R2、R3和R4为氢。12.权利要求10的方法，其中所述式(Ia)化合物选自式(Ia)化合物的外消旋混合物、一种式(Ia)化合物对映异构体和一种式(Ia)化合物对映异构体为主的对映异构体混合物。13.权利要求12的方法，其中主要的式(Ia)对映异构体达到约90％或90％以上。14.权利要求12的方法，其中主要的式(Ia)对映异构体达到约98％或98％以上。15.权利要求1的方法，其中式(I)化合物为下式(Ib)化合物式(Ib)。16.权利要求15的方法，所述式(Ib)化合物选自式(Ib)化合物的外消旋混合物、一种式(Ib)化合物对映异构体和一种式(Ib)化合物对映异构体为主的对映异构体混合物。17.权利要求16的方法，其中主要的式(Ib)对映异构体达到约90％或90％以上。18.权利要求16的方法，其中主要的式(Ib)对映异构体达到约98％或98％以上。19.权利要求1的方法，其中式(I)化合物为一种下式(Ic)对映异构体或一种式(Ic)对映异构体为主的对映异构体混合物式(Ic)。20.权利要求19的方法，其中主要的式(Ic)对映异构体达到约90％或90％以上。21.权利要求19的方法，其中主要的式(Ic)对映异构体达到约98％或98％以上。22.权利要求2的方法，其中式(I)化合物为下式(Ib)化合物式(Ib)。23.权利要求22的方法，其中式(Ib)化合物选自式(Ib)化合物的外消旋混合物、一种式(Ib)化合物对映异构体和一种式(Ib)化合物对映异构体为主的对映异构体混合物。24.权利要求23的方法，其中主要的式(Ib)对映异构体达到约90％或90％以上。25.权利要求23的方法，其中主要的式(Ib)对映异构体达到约98％或98％以上。26.权利要求2的方法，其中式(I)化合物为一种下式(Ic)对映异构体或一种式(Ic)对映异构体为主的对映异构体混合物式(Ic)。27.权利要求26的方法，其中主要的式(Ic)对映异构体达到约90％或90％以上。28.权利要求26的方法，其中主要的式(Ic)对映异构体达到约98％或98％以上。29.权利要求2的方法，其中神经性疼痛由慢性或衰弱性病症引起。30.权利要求29的方法，其中所述慢性或衰弱性病症选自糖尿病疼痛性外周神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛、多发性硬化性疼痛、神经病性疼痛例如特发性或创伤后神经病及单神经炎的疼痛、HIV性神经性疼痛、癌性神经痛、腕管性神经痛、脊髓损伤性疼痛、复杂性局部疼痛综合征、纤维肌痛性神经痛、腰及颈部疼痛、交感反射性营养不良、幻肢综合征和其它慢性及衰弱性病症伴有的疼痛综合征。31.权利要求26的方法，其中所述治疗有效量为约0.01mg/Kg/剂至约100mg/Kg/剂。32.权利要求3的方法，其中式(I)化合物为式(Ib)化合物式(Ib)。33.权利要求32的方法，其中式(Ib)化合物选自式(Ib)化合物的外消旋混合物、一种式(Ib)化合物对映异构体和一种式(Ib)化合物对映异构体为主的对映异构体混合物。34.权利要求33的方法，其中主要的式(Ib)对映异构体达到约90％或90％以上。35.权利要求33的方法，其中主要的式(Ib)对映异构体达到约98％或98％以上。36.权利要求3的方法，其中式(I)化合物为一种式(Ic)对映异构体或一种式(Ic)对映异构体为主的对映异构体混合物式(Ic)。37.权利要求36的方法，其中主要的式(Ic)对映异构体达到约90％或90％以上。38.权利要求36的方法，其中主要的式(Ic)对映异构体达到约98％或98％以上。39.权利要求1的方法，其中所述方法为一种减慢或延缓神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的发展的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物。40.权利要求39的方法，其中所述治疗有效量为约0.01mg/Kg/剂至约100mg/Kg/剂。全文摘要本发明涉及预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的方法，该方法包括给予需要这种预防或治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物；式(I)中苯基在X位置被1至5个独立选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R文档编号A61P25/02GK1555258SQ02818019公开日2004年12月15日申请日期2002年7月11日优先权日2001年7月16日发明者E·C·科德,C·R·普拉塔-萨拉曼,赵柏羽,EC科德,普拉塔-萨拉曼申请人:奥索-麦克尼尔药品公司