专利名称：新型芳基甘氨酰胺衍生物及其制备方法
专利说明
背景技术：
本发明涉及作为排尿困难如尿失禁和尿频有效治疗剂的新型芳基甘氨酰胺衍生物及其盐。
尿失禁和尿频给患者带来精神痛苦，易使他们与社会隔离。这些神经源性膀胱功能异常的特征部分在于逼尿肌活动过度。
对因逼尿肌活动过度的膀胱功能异常的治疗采用抗胆碱药，包括盐酸羟丁宁和盐酸双苯丁胺。在临床上，这些药物对膀胱活动引起的症状的治疗是有效的，但它们常产生口干、尿潴留等不良反应。这些不良反应出现的部分原因，被认为是由这些药物的非选择性抗胆碱作用所致。因此，强烈期望新的尿失禁和尿频治疗药，它们不产生诸如口干、尿闭和排尿困难等严重的不良反应。
就芳基甘氨酰胺衍生物而论，具有解痉作用的苯基甘氨酸酯(Yakugaku Zasshi，73，1327(1953))和苯乙醇酸脂衍生物(J.Am.Chem.Soc.，70，4214(1948)已有报导，但它们与本发明中的新化合物分子结构不同。此外对排尿困难如尿失禁和尿频有治疗作用的芳基甘氨酰胺衍生物则未见报导。
本发明提供治疗尿失禁和尿频的新药，它们不产生口干、尿闭和排尿困难等常规治疗尿失禁、尿频药物所致的不良反应。
本发明概述本发明者为上述目的注意到芳基甘氨酰胺衍生物，勤奋研究的结果发现了以通式(1)表示的新的芳基甘氨酰胺衍生物
(其中Ar表示可有1-3个取代基的苯基或可有1-3个取代基的萘基，R1和R4相同或不同地表示氢原子或具有1-3个碳原子的低级烷基，R2表示具有1-6个碳原子的低级烷基、有3-6个碳原子的环烷基、有1-4个碳原子而碳原子上可有可带1-3个取代基的苯基的低级烷基、降冰片基、金刚烷基或可有1-3个取代基的苯基，R3表示氢原子或有1-6个碳原子的低级烷基、或与R2一起形成亚烷基组成的环，R5表示有1-6个碳原子的低级烷基或有5或6个碳原子的环烷基，R6表示氢原子或有1-6个碳原子的低级烷基、或与R5一起形成亚烷基组成的环，m表示2或3)或其盐，它们不显示现有药物的不良反应，而抑制膀胱过度活动，增加膀胱容量，从而导致本发明的完成。
作为本发明中苯基或萘基的“取代基”，可提到卤素、低级烷基、低级烷氧基、苯基、羟基等。“卤素”，可为氟、氯和溴。“低级烷基”，可为有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。“低级烷氧基”，可为有1-3个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基和正丙氧基。“环烷基”，可为有3-6个碳原子的脂环烃，如环戊基和环已基及类似基团。“亚烷基”，可为有3-6个碳原子的亚烷基，如四亚甲基和1，5-亚戊基。
本发明中，通式(1)表示的化合物
(其中，Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6和m同上)可由通式(3)所示化合物 (其中，R4、R5、R6和m同上)与通式(2)所示化合物 (其中，Ar、R1、R2和R3同上，X表示消除基团)反应而制成，反应以在碱的存在下进行为好。
此处，作为“消除基团”，可提及卤素、脂族磺酰氧基如甲磺酰氧基、芳香族磺酰氧基如甲苯磺酰氧基及类似基团。
反应在如下条件下进行合乎要求0-150℃;在有机溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯或二甲苯中;在无机碱存在下，包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾、碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾、碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾、碱土金属氢氧化物如氢氧化镁或氢氧化钙、金属氢化物如氢化钠、或其类似物，或在有机碱存在下，包括叔胺如吡啶、或其类似物作为碱。
而且，在本发明中，通式(4)所示化合物 (其中，Ar、R1、R2、R3、R4、R5和m同上)可通过使通式(6)所示化合物
(其中，R5同上，p表示保护基团，n表示1或2)被通式(5)所示化合物 (其中，Ar、R1、R2、R3和R4同上)5还原氨化，然后除去所得化合物(7)的保护基 (其中，Ar、R1、R2、R3、R4、R5、m和p同上)而制成。
此处，作为保护基团，可提及氨基甲酸酯基如乙氧羰基和叔丁氧羰基。
还原氨化反应在如下条件下进行为宜0-100℃;在有机溶剂如甲醇、乙醇、苯和二甲基甲酰胺中;用贵金属催化剂如钯炭或氧化铂、硼氢化钠、氰基硼氢钠或类似物作还原剂。去保护反应在0-100℃，在酸性条件下，用三氟乙酸、氢氯酸、氢溴酸或类似酸进行反应为宜。
此外，因为本发明的芳基甘氨酰胺衍生物在邻近羰基处具有不对称碳原子，因此至少存在2种或2种以上光学异构体，而这些异构体及其混合物均包括在本发明中。
通过从合适的溶剂中分步重结晶它们和光学活性酸如10-樟脑磺酸、酒石酸或O，O-二苯甲酰酒石酸所成的盐，可得到光学异构体制品。它们也可用立体选择性合成法加以制备。它们还可用手性固定相色谱技术加以制备。
而且，通过与生理学上可用的无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸和磷酸，或有机酸如马来酸，富马酸、酒石酸、草酸、D-樟脑磺酸、D-(十)-二苯甲酰酒石酸等按常法进行反应，可将本发明的新型化合物转变为酸加成盐。
此外，本发明新型化合物的给药方式可提及以诸如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂或类似剂型口服，或以注射剂、栓剂或类似剂型胃肠外给药。
下面，将根据实施例对本发明作详细阐述。
参考例1N-环已基-α-溴苯基乙酰胺在冰冷却和搅拌下，经10分钟，向环已胺(10.9g)、三乙胺(11.1g)和氯仿(200ml)的混合物中滴加α-溴苯基乙酰氯(23.3g)，将混合物回流10小时。旋转冷却后，相继用0.5N盐酸(100ml)、0.5N氢氧化钠水溶液(100ml)和饱和食盐溶液(100ml)洗涤反应混合物，然后浓缩。残渣从乙酸乙酯-乙醇中重结晶，得12.2g无色结晶标题化合物。重结晶母液浓缩，残渣用柱层析法(展开剂氯仿乙醇＝20∶1)提纯，又得13.0g无色结晶标题化合物(总得率85.4%)。
熔点126-127℃H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.44(5H，m)，6.56(1H，brs)，5.42(1H，s)，3.77-3.84(1H，m)，1.94(2H，brs)，1.72-1.74(2H，brs)，1.57-1.64(1H，m)，1.35-1.44(3H，m)，1.20-1.29(5H，m).
实施例1N-环已基-α-〔〔2-(叔丁氧基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺将N-环已基-α-溴苯基乙酰胺(2.37g)、N-叔丁基乙二胺(2.00g)、三乙胺(1.12ml)和甲苯(30ml)的混合物回流18小时。将反应混合物浓缩，残渣经氧化铝柱层析(展开剂乙酸乙酯)提纯，然后减压蒸镏，得1.03g(38.9%)标题化合物，为白色油状产物。
沸点200℃(2.0mmHg)元素分析(%)以C20H33N3O计计算值C72.46H10.03N12.68实测值C72.33H10.19N12.61质谱(m/z)331(M+)，245，205，149H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.38(5H，m)，7.12(1H，s)，4.12(1H，s)，3.76-3.78(1H，m)，2.65-2.69(4H，m)，1.88(3H，m)，1.58-1.68(3H，m)，1.34-1.40(2H，m)，1.16-1.23(2H，m)，1.08(9H，s).
实施例2N，N-二乙基-α-〔(2-(叔丁氨基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺与实施例1类似，得1.60g(26.2%)标题化合物，为黄色油状产物。
沸点190℃(0.5mmHg)元素分析(%)以C18H31N3O·1/9H2O计计算值C70.32H10.23N13.67实测值C70.23H10.30N13.50质谱(m/z)305(M+)，290，219H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.33(5H，m)，4.44(1H，s)，3.50-3.55(1H，m)，3.24-3.33(2H，m)，3.06-3.12(1H，m)，2.52-2.73(4H，m)，1.09-1.12(3H，t，J＝7.3Hz)，1.08(9H，s)，0.98-1.02(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例3N-叔丁基-α-〔〔2-(二乙氨基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺与实施例1类似，得到10.00g(65.5%)无色结晶标题化合物熔点50-52℃(正已烷)元素分析(%)以C18H31N3O·1/10H2O计计算值C70.78H10.23N13.76实测值C70.44H10.31N13.74质谱(m/z)305(M+)，205，163H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.34(5H，m)，4.01(1H，s)，2.63-2.65(2H，m)，2.47-2.56(6H，m)，1.35(9H，s)，0.96-1.00(6H，t，J＝7.3Hz).
实施例4-45按实施例1的方法合成下面通式(1)所示化合物，见表1-8。
表2 ＊1mp89-92℃
表3
表4 ＊2mp79-81℃
表5
表6 ＊3mp103-105℃
表7
表8 ＊4mp71-72℃实施例46N-环已基-α-〔〔2-(叔丁氨基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺·一马来酸盐将N-环已基-α-〔〔(2-(叔丁氨基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺(0.50g)溶于乙酸乙酯(15ml)，加入无水马来酸(0.17g)和乙醇(2ml)并加热溶解后，将溶液在冰箱中放置两天。过滤收集析出的结晶，将其于燥，得0.32g(47.3%)标题化合物。
熔点152-154℃元素分析(%)以C20H33N3O·C4H4O4计计算值C64.39H8.34N9.39实测值C64.37H8.36N9.38实施例47N，N-二乙基-α-〔〔2-(叔丁氨基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺·一马来酸盐与实施例46类似，得到0.50g(72.5%)无色结晶标题化合物。
熔点107-110℃元素分析(%)以C18H31N3OC4H4O4计计算值C62.69H8.37N9.97实测值C62.57H8.44N9.80实施例48N-叔丁基-α-〔〔2-(二乙氨基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺·一马来酸盐与实施例46类似，得到0.45g(67.2%)无色结晶标题化合物。
熔点89-91℃元素分析(%)以C18H31N3O·C4H4O4计计算值C62.69H8.37N9.97实测值C62.63H8.48N9.90实施例49-53按实施例46的方法，合成下面通式(8)所示化合物，见表9、10。
表9 ＊1 以1/2H2O计＊2 以1/3H2O计＊3 以1/6H2O计＊4分解点参考例2N-叔丁氧羰基-N-叔丁基glycinal在冰冷却和搅拌下，向装有N-叔丁氧羰基-N-叔丁基乙醇胺(7.24g)、三乙胺(13.5g)和二氯甲烷(150ml)的500ml圆底烧瓶中，一次加入溶于150ml DMSO的三氧化硫-吡啶复合物(15.9g)溶液。在室温下搅拌10分钟后，将反应混合物倾入1升饱和食盐溶液中。分出二氯甲烷层后，水层用乙醚提取，合并所有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残渣经硅胶层析(氯仿乙醇＝20∶1)提纯，得6.80g目的产物，为一浅黄色油状产物。得率94.8%。
实施例54(S)-N，N-二乙基-2-(2-叔丁氨基乙氨基)-2-苯乙酰胺·一马来酸盐在用于中等压力催化还原的100ml反应瓶中，装入(S)-2-苯基甘氨酸二乙酰胺(0.90g)，N-叔丁氧羰基-N-叔丁基glycinal(1.80g)、10%钯炭(1.06g)、分子筛4A活化粉(9.03g)和乙醇(50.0ml)，在室温下，在3.6kg/cm2起始压力下，进行10小时加氢反应。过滤不溶物，用乙醇洗涤，然后将滤液浓缩。在冰冷却下，向残渣中加入30.0ml三氟乙酸。混合物在室温下搅拌1小时后，减压蒸去过量三氟乙酸。向残渣中加入100ml水和40.0ml28%氨水，用CHCl3提取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。残渣经氧化铝柱层析(乙酸乙酯)提纯，用马来酸处理，从而得到730mg(得率39.6%)(S)-二乙基-2-(2-叔丁氨基乙基)-2-苯乙酰胺·一马来酸盐，为无色结晶形粉末。
熔点111-113℃(乙酸乙酯)〔α〕20D＝+60.88°(C＝0.722，EtOH)元素分析(%)以C18H31N3O·C4H4O4计计算值C62.69H8.37N9.97实测值C62.38H8.17N9.92NMR(400MHz，d6DMSO，δ)7.34-7.40(m，5H)，6.04(S，2H)，4.76(m，1H)，3.22-3.37(m，4H)，2.95-2.96(m，2H)，2.65(m，2H)，1.25(S，9H)，0.99-1.02(t，3H，J＝6.8Hz)，0.84-0.88(t，3H，J＝6.8Hz).
经使用手性柱的HPLC(柱手性cel OD-R)分析，所得旋光性物质的光学纯度为99.8%e.e。
实施例55-66用与实施例54同样的方法，合成下面通式(1)所示化合物，见表11、12。
表11
实验例1在离体豚鼠回肠标本上的抗胆碱作用将雄性豚鼠回肠标本(长度约2cm)悬挂在装有Tyrode液的10ml器官浴槽中。Tyrode液不断地充以95%O2+5%CO2，保温37℃。经等张传感器，在笔-墨水记录仪上记录收缩。
将乙酰胆碱累积加入浴槽中，以得到恒定的剂量-反应曲线，然后研究不同浓度受试化合物处理前和处理5分钟后对乙酰胆碱的剂量-反应曲线的影响。其收缩强度表示为对未加受试化合物时乙酰胆碱最大收缩强度之比。受试化合物对毒草碱受体的亲和力由Schild作图法得到的pA2值转化为浓度而测得。结果见表13。
实验例2对节律性膀胱收缩的抑制作用将雄性大鼠在氟烷麻醉下仰位固定，沿中线打开腹部，暴露膀胱，在其顶部作一小切口，经此切口将带橡皮球的导管插入膀胱，并作荷包线缝合。将导管引出缝合的上腹部，连接于三通活塞，在三通活塞的一端连接注射器，在另一端连接压力传感器，以测量膀胱内压。将约0.1-0.3ml的水注入球中以引起节律性膀胱收缩，在达到恒定的节律性膀胱收缩幅度后，经十二指肠给予受试化合物。由膀胱收缩幅度的减小测得抑制效应。
实验例3对唾液腺唾液分泌的抑制作用在乌拉坦麻醉下，在雄性大鼠上腹部作一小切口，经十二指肠给予受试化合物。30分钟后，皮下注射1mg/kg匹罗卡品。从给匹罗卡品至1.5小时后，每30分钟用置于口中的脱脂棉收集唾液。由脱脂棉重量的减少测得抗分泌作用。
本发明化合物显示优于对照药物盐酸双苯丁胺和盐酸羟丁宁的膀胱选择性(对唾液分泌的抑制作用(ID30)/对节律性膀胱收缩的抑制作用(ED30))。它们的抗胆碱作用是对照药物的1/5000-1/8，而对膀胱的抑制作用为1/5-4倍。特别是，实施例1、6和7的化合物对膀胱的抑制作用几乎与盐酸羟丁宁相等，但其对唾液分泌的抑制作用(不良反应之一)仅为后者的1/6-1/10。
表13抗胆碱能活性和膀胱选择性 如上所述，本发明的新化合物芳基甘氨酰胺衍生物显示对排尿困难如尿失禁和尿频可有治疗作用，而不产生常规尿失禁、尿频治疗药物的不良反应如口干、尿闭和排尿困难。
权利要求
1.通式(1)表示的芳基甘氨酰胺衍生物及其盐 其中Ar表示可有1-3个取代基的苯基或可有1-3个取代基的萘基，R1和R4相同或不同地表示氢原子或具有1-3个碳原子的低级烷基，R2表示具有1-6个碳原子的低级烷基、有3-6个碳原子的环烷基、有1-4个碳原子而碳原子上可有可带1-3个取代基的苯基的低级烷基、降冰片基、金刚烷基或可有1-3个取代基的苯基，R3表示氢原子或有1-6个碳原子的低级烷基、或与R2一起形成亚烷基组成的环，R5表示有1-6个碳原子的低级烷基或有5或6个碳原子的环烷基，R6表示氢原子或有1-6个碳原子的低级烷基、或与R5一起形成亚烷基组成的环，m表示2或3。
2.通式(1)所示化合物及其盐的制备方法 其中Ar表示可有1-3个取代基的苯基或可有1-3个取代基的萘基，R1和R4相同或不同地表示氢原子或具有1-3个碳原子的低级烷基，R2表示具有1-6个碳原子的低级烷基、有3-6个碳原子的环烷基、有1-4个碳原子而碳原子上可有可带1-3个取代基的苯基的低级烷基、降冰片基、金刚烷基或可有1-3个取代基的苯基，R3表示氢原子或有1-6个碳原子的低级烷基、或与R2一起形成亚烷基组成的环，R5表示有1-6个碳原子的低级烷基或有5或6个碳原子的环烷基，R6表示氢原子或有1-6个碳原子的低级烷基、或与R5一起形成亚烷基组成的环，m表示2或3，该方法的特征在于将通式(3)所示化合物 (其中，R4、R5、R6和m同上)与通式(2)所示化合物 (其中，Ar、R1、R2和R3同上，X表示消除基团)进行反应。
3.通式(4)所示化合物及其盐的制备方法 其中Ar表示可有1-3个取代基的苯基或可有1-3个取代基的萘基，R1和R4相同或不同地表示氢原子或具有1-3个碳原子的低级烷基，R2表示具有1-6个碳原子的低级烷基、有3-6个碳原子的环烷基、有1-4个碳原子而碳原子上可有可带1-3个取代基的苯基的低级烷基、降冰片基、金刚烷基或可有1-3个取代基的苯基，R3表示氢原子或有1-6个碳原子的低级烷基、或与R2一起形成亚烷基组成的环，R5表示有1-6个碳原子的低级烷基或有5或6个碳原子的环烷基，m表示2或3该方法的特征在于将通式(6)所示化合物 (其中R5同上，p表示保护基团，n表示1或2)与还原剂及通式(5)所示化合物 (其中，Ar、R1、R2、R3、R4同上)进行反应，然后除去所得化合物(7)的保护基 (其中，Ar、R1、R2、R3、R4、R5、m和p同上)。
4.排尿困难的治疗药物，其特征在于含有一种或几种通式(1)所示芳基甘氨酰胺及其盐为有效成分 其中Ar表示可有1-3个取代基的苯基或可有1-3个取代基的萘基，R1和R4相同或不同地表示氢原子或具有1-3个碳原子的低级烷基，R2表示具有1-6个碳原子的低级烷基、有3-6个碳原子的环烷基、有1-4个碳原子而碳原子上可有可带1-3个取代基的苯基的低级烷基、降冰片基、金刚烷基或可有1-3个取代基的苯基，R3表示氢原子或有1-6个碳原子的低级烷基、或与R2一起形成亚烷基组成的环，R5表示有1-6个碳原子的低级烷基或有5或6个碳原子的环烷基，R6表示氢原子或有1-6个碳原子的低级烷基、或与R5一起形成亚烷基组成的环，m表示2或3。
全文摘要
本发明提供通式(1)表示的芳基甘氨酰胺衍生物(其中Ar、R
文档编号A61K31/165GK1112109SQ9310915
公开日1995年11月22日 申请日期1993年7月27日 优先权日1992年7月27日
发明者宫地弘幸, 濑川满, 田上惠美子, 大久保秀夫 申请人:杏林制药株式会社