专利名称：洗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种洗剂，该洗剂含有由通式(1)表示的三环化合物或其医药上允许的盐，它是一种稳定的具有优良吸收性而且具有缓释性的洗剂。该洗剂适用于炎症性和增殖亢进性皮肤病以及免疫学的中间皮肤病等的治疗及预防。
背景技术：
已知本发明中使用的三环化合物(1)及其医药上允许的盐具有优良的免疫抑制作用以及抗菌作用等的药理作用，可用于对脏器或组织的移植产生的排异反应、移植片对宿主的反应、各种自身的免疫性疾病以及传染病等的治疗和预防(特开昭61-148181号、欧洲专利申请公开第0323042号等)。
尤其是一类属于被称为FR900506(＝FK506物质)、FR900520、FR900523及FR900525的三环化合物(1)的化合物，是一种用链霉菌属(Streptomyces)，特别是用链霉菌属的ツクバエンシス(Streptomyces tsukubaensis)No.9993(保藏委托单位日本国茨城县筑波郡谷田部町東1丁目1-3，通商产业省工业技术院微生物工业技术研究所，保藏日1984年10月5日，寄存编号微工研条寄第927号)或者链霉菌属吸湿亚种ヤクシマユンシス(Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushi maensis)No.7238(保藏委托单位日本国茨城县筑波郡谷田部町東1丁目1-3，通商产业省工业技术院微生物工业技术研究所，保藏日1985年1月12日，寄存编号微工研条寄第928号)生产的物质，特别是用下面结构式表示的FK506物质是一种代表性的化合物。 化学名17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
现已发现，上述的FK506物质具有十分优良的免疫抑制作用，可用于脏器移植时发生的排异反应的治疗及预防和在眼科领域中的疾病的治疗及预防。
特开平1-157913号公报中公开了FK506物质的乙醇溶液对于炎症疾患有效，以及能将FK506物质制成洗剂、凝胶和乳膏的形态。然而其中没有公开具体的制剂例。
另外，在特开平5-17481号公报中公开了一种软膏剂，这种软膏剂含有三环化合物(1)或其医药上允许的盐和一种至少能将它们溶解到足够量的溶解·吸收促进剂以及一种软膏基剂。
迄今为止，皮肤疾病的治疗主要是使用软膏剂等。然而，例如在头皮上最好是使用一种在擦上后其残留量较少的剂型，并希望根据不同部位有各种不同的剂型。
本发明的公开内容本发明的发明者们对含有FK506物质的由通式(1)表示的化合物的洗剂进行了种种研究，结果找到了一种稳定性和皮肤吸收性皆优良而且具有缓释性的制剂。
根据本发明，提供了一种洗剂，该洗剂由通式(1)表示的三环化合物或其医药上允许的盐、溶解·吸收促进剂、液体介质、作为任选成分的乳化剂和/或粘稠化剂所组成，所说通式(1)的结构式如下图 [式中，R1与R2，R3与R4，R5与R6分别是相互邻接的一对，它们各自独立地表示a)两个邻接的氢原子；或者b)在它们与键合的碳原子之间还可以再形成一个键；此外，R2可以是烷基；R7表示氢原子、羟基、被保护的羟基或烷氧基，或者也可以表示与R1共同构成的羰基；R8和R9各自独立地表示氢原子、羟基；R10表示氢原子、烷基、由1个以上的羟基取代的烷基、链烯基、由1个以上的羟基取代的链烯基、或者由羰基取代的烷基；X表示羰基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或由式-CH2O-表示的基；Y表示羰基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或由式N-NR11R12或N-OR13表示的基；R11和R12各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或对甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及R23各自独立地表示氢原子或烷基；R20和R21各自独立地表示羰基，或者也可以各自独立地表示(R20a、氢原子)和(R21a、氢原子)，R20a和R21a可以各自独立地表示羟基、烷氧基或者由式OCH2OCH2CH2OCH3表示的基，或者R21a表示被保护的羟基，而R20a和R21a可以共同表示环氧环中的氧原子；n表示1、2或3；除了上述的定义外，Y、R10和R23加上与它们键合的碳原子一起可以表示由饱和或不饱和的5元环或6元环构成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基，但该杂环基可以被从烷基、羟基、由一个以上的羟基取代的烷基、烷氧基、苄基和式-CH2Se(C6H5)表示的基中选择的一个以上的基所取代。]以下说明在本发明范围内所包含的各种术语。
在上述通式(1)的各种定义中，其详细的解释如下。
所谓“低级”，如无特殊指明，是表示含有1～6个碳原子的基。作为“烷基”的优选例子，可以举出直链或支链的脂肪族烃类残基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基等低级烷基。作为“链烯基”的优选例子，可以举出含有1个双键的直链或支链脂肪族烃类残基，例如可以举出乙烯基、丙烯基(例如烯丙基等)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等低级链烯基。作为“芳基”的优选例子，可以举出苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、米基、萘基等。
在“被保护的羟基”中，作为优选的保护基。可以举出，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、异丙硫基甲基、丁硫基甲基、异丁硫基甲基、己硫基甲基等的低级烷硫基甲基那样的1-(低级烷硫基)(低级)烷基，其中优选为C1～C4的烷硫基甲基，最优选为甲硫基甲基；例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等的三(低级)烷基甲硅烷基；例如甲基-二苯基甲硅烷基、乙基-二苯基甲硅烷基、丙基-二苯基甲硅烷基、叔丁基-二苯基甲硅烷基等的低级烷基-二芳基甲硅烷基等的三取代甲硅烷基。其中优选为三(C1～C4)烷基甲硅烷基和C1～C4烷基二苯基甲硅烷基，最优选为叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基-二苯基甲硅烷基；由羧酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂族酰基、芳族酰基及芳族基取代而生成的脂族酰基那样的酰基等。
作为脂族酰基，可以举出，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基、羧乙酰基、羧丙酰基、羧丁酰基、羧己酰基等具有一个以上羧基那样的适当取代基的低级烷酰基；例如环丙氧基乙酰基、环丁氧基丙酰基、环庚氧基丁酰基、氧基乙酰基、氧基丙酰基、氧基丁酰基、盖氧基戊酰基、氧基己酰基等具有一个以上低级烷基那样适当取代基的环(低级)烷氧(低级)烷酰基、莰烷磺酰基；例如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲酰基等羧基(低级)烷基氨基甲酰基；或者例如三甲基甲硅烷基甲氧基羰乙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基乙氧基羰丙基氨基甲酰基、三乙基甲硅烷基乙氧基羰丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰丙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基丙氧基羰丁基氨基甲酰基等具有一个以上三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基等那样的羧基或被保护的羧基那样适当取代基的低级烷基氨基甲酰基等。
作为芳族酰基，可以举出，例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基、萘甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、硝基萘甲酰基等具有一个以上硝基那样适当取代基的芳族酰基；例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等具有一个以上卤原子那样适当取代基的芳烃磺酰基等。
作为被芳族基取代的脂族酰基，可以举出，例如苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙酰基等具有一个以上低级烷氧基和三个卤原子(低级)烷基那样适当取代基的芳基(低级)烷酰基等。
在上述的酰基中，作为优选的酰基，可以举出具有羧基的C1～C4烷酰基、在环烷基部分具有2个(C1～C4)烷基的环(C5～C6)烷氧基(C1～C4)烷酰基、樟脑磺酰基、羧基(C1～C4)烷基氨基甲酰基、三(C1～C4)烷基甲硅烷基(C1～C4)烷氧基羰基(C1～C4)烷基氨基甲酰基、具有1个或2个硝基的苯甲酰基、具有卤原子的苯磺酰基、具有C1～C4烷氧基和三卤原子(C1～C4)烷基的苯基(C1～C4)烷酰基，其中，作为最优选的酰基，可以举出乙酰基、羧丙酰基、氧基乙酰基、樟脑磺酰基、苯甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、碘苯磺酰基和2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基。
作为“由5元或6元环构成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基”的优选例子，可以举出吡咯基、四氢呋喃基等。
作为三环化合物(1)的医药上允许的盐是指无毒的并且允许作为医药使用的盐，作为这类惯用的盐，可以举出，例如钠盐、钾盐等碱金属盐，例如钙盐、镁盐等碱土金属盐，铵盐，例如三乙铵盐、N-苄基-N-甲铵盐等的铵盐那样的与无机或有机碱形成的盐。
在三环化合物(1)中，存在由于构象或不对称碳原子和双键所引起的光学异构体和几何异构体那样的一对以上的立体异构体，然而所有这些构象或异构体均被包含在本发明的范围内。
作为属于三环化合物(1)的最优选的化合物，可以举出FK506物质。作为其他的优选化合物，可以举出如下化合物1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，17，21，27-五甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮、12-[2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮、17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-[2-[4-(3，5-二硝基苯甲酰氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-11，28-二噁-4-氮杂三环[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮、17-烯丙基-12-[2-[4-[(一)-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰氧基]-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮、17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，1 6-四酮以及17-乙基-1，14，20-三羟基-12-[2-(3，4-二羟基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
三环化合物(1)或其医药上允许的盐在洗剂中的用量为0.01～10％(W/W)，优选为0.01～5％(W/W)。
在本发明中使用的所谓洗剂，是指一种其有效成分[三环化合物(1)或其医药上允许的盐]溶解于或微细均匀地分散于液体介质中的制剂，是一种外用的制剂。
在本发明中使用的所谓液体介质，是指水、低级醇、二醇类、甘油或它们的混合物等。其中，优选的是水或低级醇或它们的混合物。此处，作为低级醇，可以使用那些不会引起三环化合物(1)或其医药上允许的盐分解，而且完全不刺激皮肤的低级醇，例如可以举出甲醇、乙醇、异丙醇等，其中优选为乙醇。另外，作为二醇类，可以举出乙二醇、丙二醇、丁二醇或它们的单低级醚类等。另外，作为液体介质，可以使用其中的1种或2种以上的混合物。作为液体介质的使用量，对于每1重量份的三环化合物(1)或其医药上允许的盐，适用5重量份～10000重量份的液体介质。
在本发明中使用的所谓溶解·吸收促进剂，优选是能将三环化合物(1)或其医药上允许的盐至少溶解到0.01％(W/W)以上浓度的物质，并且是指那些作为洗剂进行制剂化后能促进皮肤吸收三环化合物(1)或其医药上允许的盐的物质。换言之，是那些能将溶解能和吸收能赋予三环化合物(1)或其医药上允许的盐的物质。另外，在本发明中，在能溶解或能吸收这两种性能中只具有一种性能的物质也被包含在溶解·吸收促进剂的范围内。
对能够满足上述两个条件的试剂进行了种种研究，结果发现，作为溶解·吸收促进剂，可以举出，例如链烷二酸二烷基酯类的链烷二酸酯类(己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、庚二酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯等)以及高级链烷酸烷基酯类(肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯等)等。在这些酯类中，优选为己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯以及肉豆蔻酸异丙酯。
至于在本发明中所用的溶解·吸收促进剂的使用量，对于每1重量份的三环化合物(1)或其医药上允许的盐，适用5重量份～5000重量份，优选为10重量份～1000重量份。另外，作为溶解·吸收促进剂在洗剂中的含量，优选为1～30％(W/W)。在本发明中，溶解·吸收促进剂可以使用1种或2种以上的混合物。
作为在本发明中使用的乳化剂，可以使用那些能将一般不溶性的医药品微细均匀地分散于水性溶液中并且对人体无害的乳化剂，优选使用那些在医药上允许的天然乳化剂或合成乳化剂。
作为天然乳化剂，可以使用来源于动物或植物的各种乳化剂，可以举出，例如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或者它们的加水物、硬脂酰胆碱、硬脂酰丝氨酸、鞘髓磷脂、阿拉伯树胶、明胶等。另外，作为合成乳化剂，可以使用阳离子型、阴离子型、非离子型等的表面活性剂，其中优选非离子型表面活性剂。作为这些表面活性剂中具有代表性的例子，从长期贮存性的观点考虑，可以举出蓖麻油类的表面活性剂，特别优选HCO(聚氧乙烯硬化蓖麻油)类，其中最优选的为HCO-60、HCO-50、HCO-40等。除了上述的表面活性剂外，还可以使用聚山梨酸酯80等的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯衍生物、甘油单辛酸酯等的甘油脂肪酸酯衍生物、聚氧乙烯40单硬脂酸酯等的聚乙烯脂肪酸酯衍生物、中链脂肪酸单(或二)甘油酯类[例如辛酸二甘油酯、辛酸单甘油酯、己酸二甘油酯等碳原子数为6～12的脂肪酸单(或二)甘油酯类]、聚氧乙烯化油酸甘油酯等聚氧乙烯化甘油酯等。
另外，上述的乳化剂是指作为第一次乳化剂使用的乳化剂，而根据需要使用辅助乳化剂也包含在本发明的范围内。作为辅助乳化剂，可以使用通常作为辅助乳化剂使用而且对人体无害的乳化剂，作为代表性的例子，可以举出胆甾醇、琼脂、氢氧化镁、甲基纤维素、果胶等。这些第一次乳化剂及辅助乳化剂，可以使用其中的一种或两种以上的混合物。
在本发明的洗剂中乳化剂的添加量，只要能将使用量的溶解·吸收促进剂乳化即可，较具体地说，对于每1重量份的三环化合物(1)或其医药上允许的盐，乳化剂的适宜添加量为0.1重量份～10重量份，优选为0.5重量份～5重量份。
在本发明的洗剂中还含有能使粘度上升的粘稠化剂。作为在本发明中使用的粘稠化剂，可以使用在该领域中使用的，通常能赋予液体一种粘性而且对人体无害的粘稠化剂，例如可以举出羧基聚亚甲基(カルボキシポリメチレン)。
在本发明中，粘稠化剂是在希望获得粘性高的洗剂的情况时使用。在本发明的洗剂中粘稠化剂的含量可根据使用洗剂所需的粘度来选择，但一般以0.01～5％(W/W)为适宜。
在本发明中，作为液态介质，尤其是在使用水、低级醇，或水和低级醇的混合物的情况下，特别能提高皮肤对三环化合物(1)或其医药上允许的盐的吸收性。
在本发明中，优选的洗剂由三环化合物(1)或其医药上允许的盐、溶解·吸收促进剂和液态介质组成。其中更优选的洗剂由三环化合物(1)或其医药上允许的盐、溶解·吸收促进剂和低级醇组成。而且，其中最优选的洗剂由三环化合物(1)或其医药上允许的盐、作为溶解·吸收促进剂的肉豆蔻酸异丙酯或癸二酸二乙酯和作为低级醇的乙醇组成。
其他优选的洗剂由三环化合物(1)或其医药上允许的盐、溶解·吸收促进剂、液态介质和乳化剂组成。其中最优选的洗剂由三环化合物(1)或其医药上允许的盐、作为溶解·吸收促进剂的肉豆蔻酸异丙酯或癸二酸二乙酯、作为液态介质的水、低级醇、水和低级醇的混合液(特别是水和乙醇的混合液)或水和低级醇和甘油的混合液(特别是水和乙醇和甘油的混合液)、以及作为乳化剂的HCO-60、HCO-50或HCO-40(特别是HCO-60)组成。
还有另一种优选的洗剂由三环化合物(1)或其医药上允许的盐、溶解·吸收促进剂、液态介质、乳化剂和粘稠化剂组成。其中特别优选的洗剂由三环化合物(1)或其医药上允许的盐、作为溶解·吸收促进剂的肉豆蔻酸异丙酯或癸二酸二乙酯、作为液态介质的水和低级醇的混合液(特别是水和乙醇的混合液)、作为乳化剂的HCO-60、HCO-50或HCO-40(特别是HCO-60)以及作为粘稠化剂的羧甲基聚亚甲基组成。
本发明的洗剂，当使用水性介质(特别是水)作为液态介质时，最好是将三环化合物(1)或其医药上允许的盐和溶解·吸收促进剂等在其他液体介质(低级醇、甘油或二醇类等)中进行制剂化，使用时再将其与水性介质(特别是水)混合。在此情况下，最好是首先将乳化剂或粘稠化剂溶解在任一种液态介质中。另外，在不使用水性介质(特别是水)作为液态介质的情况下，可以将其作为一种液体制剂来保存。
本发明的洗剂可以含有用于使三环化合物(1)或其医药上允许的盐在水溶液中稳定的稳定剂。在使用这类稳定剂的情况下，在使用时不必通过振动来使三环化合物(1)或其医药上允许的盐及溶解·吸收促进剂等与水性介质(特别是水)混合，而是可以将其作为一种液体制剂来保存。
另外，本发明的洗剂，还可根据需要含有香料、着色料、防腐剂、高级链烯酸(例如油酸等)那样的吸收促进剂等、用于洗剂中的其他添加物和其他对皮肤病有效的药剂。
本发明的洗剂可用来擦于皮肤患部，每日擦1～4次。
另外，当本发明的洗剂在低粘性的情况时，可将其装入喷射式的容器中，适用于直接喷射到皮肤的患部。
另外，本发明的洗剂也可以使用下列专利文献中记载的化合物或环孢子菌素A那样的环孢子菌素类或雷帕霉素那样的雷帕霉素类来代替三环化合物(1)或其医药上允许的盐，所说的专利文献如下欧洲专利申请A-353678号、特愿平2-74330号、PCT/GB90/01262号、欧洲专利申请A-413532号、PCT/JP91/00314号、英国专利申请9012963.6号、同上9014136.7号、同上9014681.2号、同上9014880.0号、同上9014881.8号、同上9015098.8号、同上9016115.9号、同上9016693.5号、欧洲专利申请A-323865号、同上A-349061号、同上A-358508号、同上A-364031号、同上A-364032号、同上A-378317号、同上A-378320号、同上A-378321号、同上A-388153号、同上A-396399号、同上A-396400号、同上A-399579号、同上A-403242号、同上A-428365号、同上A-356399号、英国专利2225576号、欧洲专利申请A-402931号、同上A-427680号、同上A-445975号、同上A-455427号、同上A-463690号、同上A-464895号、同上A-466365号、同上A-478235号、同上A-480623号、同上A-509753号、同上A-515071号、同上A-520554号、同上A-526934号、同上A-530888号、同上A-532089号、同上A-532088号、WO92/06992号、同上92/20688号、同上93/04679号、同上93/05059号、同上93/04680号、美国专利5149701号、德国专利申请A-4021404号、同上A-4028664号、同上A-4028665号、同上A-4028666号、同上A-4028667号、同上A-4028675号、同上A-4028676号、同上A-4028677号、同上A-4028678号以及同上A-4039587号。
根据以下实施例来说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。实施例1使用FK506物质作为三环化合物(1)，使用IPM-100(日光ケミカル社制的纯度99.5％的肉豆蔻酸异丙酯)作为溶解·吸收促进剂以及使用乙醇作为液态介质。
在室温下向100mg的FK506物质中添加1ml的IPM-100及4ml的乙醇以使其溶解，从而调制成含有2％FK506物质的洗液。实施例2使用己二酸二异丙酯代替IPM-100来作为溶解·吸收促进剂，按照与实施例1同样的方法调制成含有2％FK506物质的洗剂。实施例3使用癸二酸二乙酯代替IPM-100来作为溶解·吸收促进剂，按照与实施例1同样的方法调制成含有2％FK506物质的洗剂。实施例4使用FK506物质作为三环化合物(1)，使用癸二酸二乙酯作为溶解·吸收促进剂，使用水和乙醇的混合液作为液态介质，使用HCO-60作为乳化剂，使用羧基聚亚甲基作为粘稠化剂，按照下列方法调制成含有0.5％FK506物质的洗剂。
首先，将0.5ml的FK506物质的10％乙醇溶液与0.05g的HCO-60在室温下搅拌混合，然后向其中加入癸二酸二乙酯至其总量为2.5g，进行调制(将该溶液作为(A)液)。另外，向0.5g的2％羧基聚亚甲基水中加入蒸馏水至总量为7.5g，进行调制(将该溶液作为(B)液)。将A液和B液混合，从而调制成含有0.5％FK506物质的洗剂。实施例5使用肉豆蔻酸异丙酯代替癸二酸二乙酯来作为溶解·吸收促进，按照与实施例4同样的方法调制成含有0.5％FK506物质的洗剂。实施例6使用己二酸二异丙酯代替癸二酸二乙酯来作为溶解·吸收促进，按照与实施例4同样的方法调制成含有0.5％FK506物质的洗剂。实施例7使用环孢子菌素A来代替三环化合物(1)，按照与实施例1～6的方法调制成含有环孢子菌素A的各种洗剂。实施例8使用雷帕霉素来代替三环化合物(1)，按照与实施例1～6的方法调制成含有雷帕霉素的各种洗剂。
下面描述用本发明的洗剂进行的经皮吸收试验。试验1(在自然条件下的皮肤吸收试验)使用实施例中制得的洗剂进行自然条件下的皮肤吸收试验。使用乙醇溶液作为对照。
使用5只雄性7周龄SD系大鼠作为试验动物，以各种洗剂进行试验，在投药前24小时进行除毛。首先，在固定台上将大鼠的腹部朝上地进行固定，用理发推子(スピ—テイク制，2mm)进行除毛，将除毛霜(东京田辺制药厂制，埃巴霜)涂擦到可隐藏毛的，约1～3mm的厚度。这时，尽可能地涂擦到毛的根部以使除毛霜牢固地粘着。涂擦后，放置15～20分钟。放置后用蒸馏水浸湿的脱脂棉将涂擦的皮肤表面弄湿，用温水轻轻地流洗。然后用清洁的脱脂棉等擦拭掉大鼠身上的水，最后将大鼠从固定台上取下，自由放置到第二天。
除毛后24小时，将已除毛的大鼠固定于固定台上，向大鼠的腹部施加一个2.5cm×4cm(10cm2)的框。此时，框要避开有伤的部分，伤势严重的大鼠不用。
然后，用工ッペンドルフ吸液管将实施例中调制好的洗剂25～100μl均匀地涂擦到施加的框内。
投药前，在乙醚麻醉下向大鼠的大腿动脉施行插管法处理，在投药后的1、3、5、8和24小时后各采集0.25ml血液。
使用过氧化物酶作为酶，以酶免疫测定法(例如在特开平1-92659号公报中记载的方法)来测定上述采集的血液中的FK506物质的全血浓度。
求出各洗剂的经皮吸收参数，所获结果示于表1中。在表1中，CCmax表示最高血中浓度，Tmax表示涂擦后达到最高血中浓度的时间，AVC0～24表示涂擦后0～24小时内血中浓度与时间关系曲线下的面积。
表1经皮吸收的参数(0.5mg/25μl/10cm2/躯体，n＝5，平均±S.E.)CmaxTmaxAVC0～24(ng/ml)(hr)(ng·hr/ml)仅用乙醇 n.d. — —(对照)实施例1 18.932 17.6312.483±0.972±3.9 ±19.676实施例3 6.786 8.0 114.167±0.865±0.0 ±14.731实施例5 28.974 24.0413.313±3.831±0.0 ±59.002从表1中可以看出，本发明的洗剂的吸收性优良而且具有缓释性。
本发明的洗剂是稳定的，其吸收性优良并且显示出缓释性。另外，本发明的洗剂对皮肤几乎没有刺激性。
本发明的洗剂，由于三环化合物(1)的药理作用，对于炎症性和增殖亢进性皮肤病以及免疫学的中间皮肤疾病[例如干癣、特应性皮炎、接触性皮炎和湿疹性皮炎、脂漏性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、水疱性类天疱疮、表皮性水疱症、荨麻疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸性白血球增加症、红斑性狼疮、圆形脱毛症等；男性型脱毛症或老人性脱毛症；皮肤肌炎、寻常性白斑、寻常性鱼鳞癣、变应性过敏症、皮肤T细胞淋巴肿、痤疮(acne)以及其他各种自身免疫疾病(如慢性关节风湿病、硬皮症等)]具有治疗和/或预防作用。
权利要求
1.一种洗剂，该洗剂由通式(1)表示的三环化合物或其医药上允许的盐、溶解·吸收促进剂、液体介质、作为任选成分的乳化剂和/或粘稠化剂所组成，所说通式(1)的结构式如下图 [式中，R1与R2，R3与R4，R5与R6分别是相互邻接的一对，它们各自独立地表示a)两个邻接的氢原子；或者b)在它们与键合的碳原子之间还可以再形成一个键；此外，R2可以是烷基；R7表示氢原子、羟基、被保护的羟基或烷氧基，或者也可以表示与R1共同构成的羰基；R8和R9各自独立地表示氢原子、羟基；R10表示氢原子、烷基、由1个以上的羟基取代的烷基、链烯基、由1个以上的羟基取代的链烯基、或者由羰基取代的烷基；X表示羰基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或由式-CH2O-表示的基；Y表示羰基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或由式N-NR11R12或N-OR13表示的基；R11和R12各自独立地表示氢原子、烷基、芳基或对甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及R23各自独立地表示氢原子或烷基；R20和R21各自独立地表示羰基，或者也可以各自独立地表示(R20a、氢原子)和(R21a、氢原子)，R20a和R21a可以各自独立地表示羟基、烷氧基或者由式OCH2OCH2CH2OCH3表示的基，或者R21a表示被保护的羟基，进而R20a和R21a可以共同表示环氧环中的氧原子；n表示1、2或3；除了上述的定义外，Y、R10和R23加上与它们键合的碳原子一起可以表示由饱和或不饱和的5元环或6元环构成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基，但该杂环基可以被从烷基、羟基、由一个以上的羟基取代的烷基、烷氧基、苄基和式-CH2Se(C6H5)表示的基中选择的一个以上的基所取代]。
2.如权利要求1中所述的洗剂，其中的三环化合物(1)或其医药上允许的盐的含量是该洗剂的0.01～10％(W/W)。
3.如权利要求1或2中所述的洗剂，其中三环化合物(1)中，R3与R4，R5与R6分别是相互邻接的一对，在它们与键合的碳原子之间还可以再形成一个键；R8和R23独立地为氢原子；R9为羟基；R10为甲基、乙基、丙基或烯丙基；X为(氢原子与氢原子)或羰基；Y表示羰基；R14、R15、R16、R17、R18、R19及R22分别为甲基；R20和R21独立地为(R20a、氢原子)或(R21a、氢原子)，(但是R20a与R21a分别为羟基或烷氧基，或者R21a为被保护的羟基)；n为1或2。
4.如权利要求1～3中任一项所述的洗剂，在所述的三环化合物(1)中，R7为氢原子、羟基或被保护的羟基；X为羰基；R20a为甲氧基；R21a为羟基或被保护的羟基。
5.如权利要求1～4中任一项所述的洗剂，其中的三环化合物(1)是17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮或者是17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-23，10，16-四酮。
6.如权利要求1～5中任一项所述的洗剂，其中的溶解·吸收促进剂是链烷二酸酯类或高级烷酸烷基酯类。
7.如权利要求6中所述的洗剂，其中的溶解·吸收促进剂是肉豆蔻酸异丙基或癸二酸二乙酯。
8.如权利要求1～7中任一项所述的洗剂，其中的溶解·吸收促进剂的含量是该洗剂的1～30％(W/W)。
9.如权利要求1～8中任一项所述的洗剂，其中的液态介质是水、低级醇、甘油、二醇类或它们的混合物。
10.如权利要求9中所述的洗剂，其中的液态介质是低级醇。
11.如权利要求10中所述的洗剂，其中的低级醇为乙醇。
12.如权利要求9中所述的洗剂，其中的液态介质为乙醇与水的混合物。
13.如权利要求1～12中任一项所述的洗剂，其中的乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或者它们的加水物、硬脂酰胆碱、硬脂酰丝氨酸、鞘髓磷脂、阿拉伯树胶或明胶那样的天然乳化剂，或者是阳离子型、阴离子型或非离子型表面活性剂那样的合成乳化剂。
14.如权利要求13中所述的洗剂，其中的乳化剂为聚氧乙烯硬化蓖麻油类的表面活性剂。
15.如权利要求1～14中任一项所述的洗剂，其中的粘稠化剂为羧基聚亚甲基。
全文摘要
一种洗剂，它含有由17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环[22.3.1.0
文档编号A61K31/407GK1124925SQ94192387
公开日1996年6月19日 申请日期1994年5月30日 优先权日1993年6月8日
发明者加贺山彰, 谷本幸代, 村田三郎, 秦武久 申请人:藤泽药品工业株式会社