专利名称：：阿齐霉素的给药方法
技术领域：
：本发明涉及一种阿齐霉素(azithromycin)剂型，还涉及一种治疗微生物感染的方法，该方法包括在进食状态下将阿齐霉素给予需此治疗的哺乳动物，包括人类患者。阿齐霉素是9a—氮杂—9a—甲基—9—脱氧—9a—高红霉素A(homoerythromycinA)的U.S.A.N.(通用名)，它是由红霉素A衍生的广谱抗微生物化合物。阿齐霉素是由Bright(美国专利4,474,768)和Kobrehel等(美国专利4,517,359)独立发现的。这两篇专利公开了阿齐霉素及它的某些衍生物具有抗菌性质并因此而用作抗生素。通常知道任何治疗药剂口服时的吸收和生物利用度都会受到许多因素的影响。这些因素包括存在于胃肠(GI)道中的食物，因为，有食物存在时药物在胃中的滞留时间通常要比禁食时的滞留时间长。如果由于GI道中食物的存在而对药物的生物利用度的影响超过某一点，可以说该药物表现出“食物效应”。食物效应是重要的，因为当药物表现出不良食物效应时，将它给予进食后不久的患者是危险的。这种危险源于对药物吸收进入血流可产生不良影响的潜力，使患者冒着吸收不足而再次服药治疗的危险。其它因素也可能与药物的生物利用度有关，下面列出非综合性的因素(1)特定的剂型会影响生物利用度。例如，片剂或胶囊的胃滞留时间明显要比悬浮剂的长，并且该差异可随受试者是已进食还是被禁食而发生变化。(2)胃内pH在进食和禁食期间随其中的食物量而变化，因而可影响对pH敏感而分解的药物。(3)肝脏代谢被吸收药物(所谓“首过”代谢)的能力随进食类型而改变。例如，某些蔬菜(如汤菜)可刺激某些药物的首过效应，但不刺激其它药物的首过效应。另一方面，葡萄柚汁可抑制某些药物的首过效应。(4)消化食物时，由胆囊释放进入小肠的胆汁，能增加难溶药物的溶解性，从而提高生物利用度。其它因素也可影响特定药物的吸收和生物利用度，实际上使药物的吸收增进及降低。这些其它因素包括，例如，依赖pH的溶解性、特定位点的肠渗透率、对肠酶的不稳定性、对首过代谢的敏感性及对结肠细菌的不稳定性。虽给出了众多可影响生物利用度的因素，但没有实际的测试通常无法预言一种特定的药物是不是会表现出食物效应。例如，Toothaker和Welling(Ann.Rev.Pharmaco.Toxicol.，1980，173—99)讨论了各种在食物存在下延缓吸收的药物(头孢氨苄、头孢克洛、甲硝唑、阿司匹林、阿氯芬酸、吲哚洛芬、地高辛、西咪替丁)、吸收不受食物影响的药物(氨苄西林、红霉素estolate、螺旋霉素、丙硫氧嘧啶、奥沙西泮、苄氟噻嗪)和在食物存在下促进吸收的药物(红霉素乙基琥珀酸酯、呋喃妥因、甲氧沙林、普奈洛尔、美托洛尔、双香豆素、地西泮、氢氯噻嗪)。另一些例子中对于片剂可能比胶囊表现出较小的食物效应的主张则未表示出清楚或明确的赞同，反过来也是如此。Toothaker和Welling综合研究表明食物与片剂红霉素硬脂酸酯、阿司匹林、乙氧萘青霉素和甲磺胺心定片剂的吸收降低有关。在阿齐霉素的情形下，至少有一项研究(未公开)表明若患者在进食状态下服用则会对阿齐霉素的吸收产生不良影响，所以至今一直都以为阿齐霉素的胶囊剂型理应表面出不良的“食物效应”。因此，在常用阿齐霉素治疗患者的国家，与产品同售的说明指示该药仅在禁食状态，即至少饭前1小时或饭后两小时服用。所以，如果可以将阿齐霉素于进食后不久给予患者是有用的，并且如果可以得到一种阿齐霉素剂型，它既可给予已进食的患者也可给予禁食状态的患者是有用的。本发明提供了一种阿齐霉素的口服剂型，它可给予已进食的哺乳动物(包括人)且基本上不表现出不良食物效应，不包括含有显著量的碱土氧化物或氢氧化物的任何剂型。该剂型显示(AUCfed)/(AUCfst)均值至少为0.8且90％可信限的下限值至少为0.75，术语“(AUCfed)/(AUCfst)”和“90％可信限”将在下面作充分地定义。另一方面，本发明提供了一种特定的阿齐霉素口服剂型，它不显示不良的食物效应。该剂型包括阿齐霉素和可药用载体，下文将作进一步详述。该剂型为片剂形式(包括仅可吞咽和可嚼咀的两种剂型)、单剂量药包形式(本领域有时称为“小袋”)，由单剂量药包制成的悬浮液形式，用于制备口服悬浮液的粉剂形式，和本身为口服悬浮液的形式。已注意到当配成单剂量药包时，如果按说明要重新进行配制，那么，其配制物存在形式可能主要为悬浮液，尽管与溶液相比悬浮程度取决于如pH等许多因素。本文中所用术语“悬浮液”是指阿齐霉素部分在悬浮液中和部分在溶液中的液体，也指阿齐霉素全部在溶液中的液体。另一方面，本发明提供一种用于治疗哺乳动物微生物感染的方法，该方法包括给需要这种治疗的并已进食的哺乳动物口服抗微生物有效量的阿齐霉素口服剂，而该口服剂型基本上不表现出不良食物效应。所用剂型显示(AUCfed)/(AUCfst)的均值至少为0.8，且90％可信限的下限值至少为0.75。本文和权利要求中提到的哺乳动物(包括人)已经“进食”是指哺乳动物在给药前1小时至给药后2小时之间进食各种食物。另一方面，本发明提供一种适于商业销售的治疗药包，包括容器、该容器内装的不表现不良食物效应的阿齐霉素口服剂型和随同容器用于说明该剂型不限定是否与食物同服的书面说明。已注意到，用于制备口服悬浮液的粉剂和单剂量药包当然不能直接被病人食入；更确切地，它们需在适宜的载体中重新配制。然而为了本发明的目的，这些术语将被认为是在术语“剂型”的范围之内。本发明不包含胶囊剂型。为了本发明的目的，阿齐霉素可单独服用或与其它治疗剂组合后服用。例如，可按Toothaker和Welling所述的方法(同上)通过测定曲线下面积(AUC)来检测和确定食物效应，该曲线是以横坐标(X—轴)代表时间，纵坐标(Y—轴)代表阿齐霉素的血清浓度(例如，以μg/ml表示的浓度)绘制的。AUC值通常代表从所有受试组成员中得到的许多值，因此是所有受试组成员的平均值。通过测定进食受试组成员曲线下的面积(AUCfed)，并与同样的禁食受试组成员的曲线下面积(AUCfst)比较，可以确定所给药物是否显示不良的食物效应。为了说明了本发明的目的，尤其是仅出于阿齐霉素的剂型的目的，如果给一次禁食和一次进食的受试组成员服药后，(AUCfed)/(AUCfst)均值低于0.8和/或其90％可信限的下限值低于0.75，那么，阿齐霉素剂型显示不良的食物效应。相反地，不表现出不良食物效应的阿剂霉素的剂型是当受试组成员试验时，它显示(AUCfed)/(AUCfst)值至少为0.8，且其90％可信限的下限值至少为0.75。(AUCfcd)/(AUCfst)均值可以是高于0.8的任何值并仍然在本发明的范围内，尽管优选的是上限(均值)为1.25，且其90％可信限的上限值为1.40或低于该值。为了定义和测定AUCfed的目的，“进食”受试组成员是由一些受试者组成的，其中每位受试者都在20分钟内食用了食物和药物管理法(FDA)推荐的标准的高脂早餐，并随后立即摄入(例如，吞服)试验必需的剂型。例如，标准的高脂早餐是由用一大汤匙黄油煎过的两个鸡蛋，两条咸猪肉，六盎司切细并烤成褐色的土豆，两片含有两茶匙黄油和两小块肉冻的面包和八盎司全脂牛奶组成。按美国DepartmentofAgricultureHomeandGardenBuHetin第72期中专题文章“食物的营养价值”计算，这种标准高脂早餐约含964卡的能量，其中54％来自脂肪(58gm)，12％来自蛋白质。在这20分钟内，也可食用其它食物，而受试者仍被确定为“进食”。为了定义和测量AUCfst的目的，“禁食受试者”是指食入剂型前至少8小时，典型地为整夜没有进食。在进食或者禁食情况下，特定受试成员AUCfed/AUCfst的90％可信限可按以下所述的Schuirman的两次单侧(twoone—sided)试验法来计算。通过适于两期、两因素处理交叉设计的方差分析来分析对数变换的AUC。使用来自SASLnstitue，Cary，NothCarolina的统计分析系统(SAS)软件进行分析。在SAS软件中称作PROCFLM的SAS程序用于测定序列、序列之内的对象、周期和处理(进食/禁食)效应。这种序列效应(sequenceeffect)是用作为误差项的方差分析(ANOVA)所得的[序列内对象]均方来测验的。所有其它效应是相对于ANOVA的残差(误差均方)来测验的。SAS的LSMEANS说明用于计算最小平方均值(Leastsquaremeans)及其标准误差和协方差。这些数值用于对校正治疗方法间的差值和与这些差值相关的标准误差(对数变换)进行评判。基于这些评判，获得了两因素交叉设计的90％可信区间，以差值加(或减)差值的标准差乘以t分布在95％范围时的自由度(两倍样品量—2)，取界限值的反对数获得相应比值的可信限。从阿齐霉素在低(酸)pH下是不稳定的观点来看，在遇到胃酸pH的酸性条件下，本发明剂型不显示不良的食物效应是意料不到的。本发明人已经证明如果暴露在显示固有酸性pH的胃液中，阿齐霉素被分解。因此，在未与任何作用机制相结合的情况下，在胃肠道中快速崩解所显示出的本发明的重要性是令人吃惊的。1992年7月30日申请的共同受让未决的申请号07/922,262公开了苦味药物(如阿扎利得(azalide)抗生素)的味道被掩蔽的组合物，它含有作为掩蔽味道的组分的碱性化合物，该化合物选自碱土氧化物和碱土氢氧化物。如果含有碱土氧化物或氢氧化物的话，本发明组合物有低于掩蔽味道量的掩蔽味道成分。所以，本发明组合物优选含有低于约1％的碱土氧化物或氢氧化物，且可完全不含有此味道掩蔽成分。典型地，阿齐霉素在本发明用于治疗病人的制剂中存在的量为从约25mg到约3g，优选250mg到2克。如果剂型用于动物/兽医使用，当然，可根据如所治疗动物(如，马)的大小，将该量调到所述界限之外。术语“阿齐霉素”包括其可药用的盐，也包括无水的以及水合的形式。阿齐霉素优选的是，例如，在公开的欧洲专利申请0298650A2中公开的二水合物。为了测定特定阿齐霉素剂型是否表现不良的食物效应，最可信的方法是在一次进食和一次禁食的受试组成员体内实地试验该剂型，测定随时间变化的血清(或血浆)中的阿齐霉素水平，如上所述，绘制每位受试者(进食和禁食)血清(或血浆)中阿齐霉素浓度—时间曲线，测定每个曲线下的面积(通常，例如通过简单的积分法)并最后测定(AUCfed)/(AUCfst)均值是否超过0.8和90％可信限的下限是否等于或超过0.75。相信，本发明阿齐霉素剂型在大部分受试者中不会表现出不良的食物效应，因为它们基本上在摄入(悬浮液)后立即在胃肠道中迅速溶出，或者它们在摄入(片剂)后迅速崩解并因此使阿齐霉素迅速溶出。然而不希望受理论的束缚，相信，如果某种阿齐霉素的剂型使阿齐霉素在摄入后立即在胃肠道溶出，或使阿齐霉素在摄入后一定时间内溶出，那么，该阿齐霉素将以实际上不产生不良食物效应的速度吸收入血。为了产生足够的吸收速率，相信这种剂型应使阿齐霉素在摄入后约30分钟内，优选的是在摄入后15分钟内至少具有约90％溶出的速率。一种含有阿齐霉素的非胶囊剂型。如果它符合本文列举的体外溶出试验要求，也认为它包含在附加的权利要求的范围之内。当按照美国药典—2的美国药典试验<711>中阐述的溶出装置，在至少如下严格条件下，试验相当于200mg阿齐霉素量的剂型时，本发明的阿齐霉素剂显示在30分钟内，优选15分钟内至少约溶出90％的阿齐霉素，试验条件如下900ml约0.1M的磷酸氢二钠缓冲液，pH6.0，37℃，以每分钟100转的转速浆叶搅拌。在美国药典XXII第1578—1579页中描述了这个试验。在上述定义之下，也包括了在更严格条件(降低缓冲液体积，加大剂型量，降低温度，增高pH，降低搅拌速度)下通过此试验的剂型。本文也描述了对该试验的任何改进。相信具体阿齐霉素剂型在体外试验中溶解所需的时间是该剂型在胃肠道环境中溶解所需时间的指标。在这一点上，相信下面的讨论是恰当的。通常地，设想并观察到剂型的体外溶出速率与体内溶出速率之间显示等级相关(rankordercorrelation)，特别是对于组成上有规律变化的单剂型，例如，片剂。这种体外溶出的评估对生产剂型的质量控制发挥重要作用。体外溶出速率不必真的精确无误地与体内溶出速率相同。这并不意外，因为体外溶出试验的人工条件(例如，容器的几何形状、搅拌速度、搅拌方法等等)与剂型在胃肠崩解并溶出的条件是不完全相同的。当比较不同的剂型是，例如胶囊和片剂，它们的体外溶出速率与体内溶出速率之间应该大致相关。然而，胶囊和片剂的崩解机制之间存在微细的差别。对于胶囊剂，至少明胶外壳的部分溶解必须先于包在其中的药物的完全溶出。更进一步，通常，胶囊外壳首先溶解胶囊的两端，最后溶解胶囊的中央。另一方面，片剂是均匀崩解的。这样，当比较胶囊剂和片剂时，在体外/体内溶出的相关性之间存在微细的差别。例如，体外溶出速率相似的胶囊剂和片剂，其体内溶出速率可能略有不同。虽然这种微细的差别对口服药物的系统生物利用度没有明显的治疗上的影响，但有产生显著影响的势态。例如，如果药物有出现不良食物效应的潜力，当剂型口服时，体外溶出速率相似的含药的胶囊和片剂，观察到的不良食物效应竟然是不同的。事实上，在本文例举的实施例中，已观察到了阿齐霉素的这种现象。本文公开的体外溶出研究是通过高压液相色谱法(HPLC)，利用5微米的基于氧化铝的碳氢化合物的球形颗粒色谱柱(15cm×0.4cm)和5微米的基于氧化铝碳氢化合物的球形微粒预柱(5cm×0.4cm)(两柱都购自ESIndustries，Marlton，NJ)来检测阿齐霉素。使用由71％磷酸盐缓冲液/29％乙腈(pH11)组成的流动相，并用电化学方法检测(例如，BioanalyticalSystems，WestLafayette，IN，LC—4B的带有两组玻璃炭精电极的电流检测器)。体内食物效应研究中，用R.M.Shepard等人(1991)在J.Chro-matog.Biomed.Appl.565,321,337中描述的高压液相分析法分析血清中的阿齐霉素，并用电流电化学方法检测。或者，也可用能产生相当结果的任何分析方法，例如，生物分析法。本发明片剂含有作为必需成分的阿齐霉素和崩解剂。片剂崩解剂的例子有淀粉，预先明胶化的淀粉、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素；交联淀粉，以AC—Di—Sol为注册商标购于FMCCorp.，Philadelphia，PA)、粘土(例如，硅酸镁铝)、微晶纤维素(以Avicel为注册商标购于FMCCorp或以Emcocel为注册商标购于MendelCorp.，Carmel，NY)、藻酸盐、树胶、表面活性剂、泡腾混合物、含水硅酸铝、交联的聚乙烯吡咯烷酮(以PVP—XL为注册商标购于InternationalSpecialtyProducts，Inc)和本领域已知的其它物质。阿齐霉素片剂优选的崩解剂为交联的羧甲基纤维素钠(Ac—Di—Sol)、羟乙酸淀粉钠(以Primojel为注册商标购于Avebe(Union，NJ)或Generichem(LitteFalls，NJ)和以Explotab为注册商标购于MendelCorp.)、微晶纤维素(Aricel)、和交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP—XL)。本发明阿齐霉素片含阿齐霉素和基于片剂总重量1—25％的崩解剂，优选3—15％的崩解剂。例如，463.5mg的片(250mg活性阿齐霉素)可以含9mg的交联的羧甲基纤维素钠和27mg预先明胶化的淀粉。除活性成分阿齐霉素和崩解剂外，本发明片剂，按确切的配方，与可有可无的各种常规的赋形剂一起来配制。赋形剂如粘合剂、矫味剂、缓冲剂、稀释剂、着色剂、润滑剂、增甜剂、增稠剂和助流剂。某些赋形剂可发挥多重作用，例如，既为粘合剂又为崩解剂。粘合剂的例子有阿拉伯胶、纤维素衍生物(如甲基纤维素和羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素)、明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉糊、蔗糖、山梨醇、预先明胶化的淀粉、黄蓍胶、藻酸及其盐如藻酸钠、硅酸镁铝、聚乙二醇、瓜耳胶、澎润土等。阿齐霉素片优选的粘合剂为预先明胶化的淀粉(例如，以Starch1500为注册商标购于Colorcon，Inc.，WestPoint，PA)组分中混合的香味剂可选自于合成的香味油和芳香剂和/或从植物叶、花、果中提取的天然油类等及其混合物。它们可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、三叶草油、月桂叶油、茴香油、桉叶油、百果香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和山扁豆油。可作为香味剂使用的还有香草属、柑桔属的油，包括柠檬、橙子、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及果实精、包括苹果、香蕉、梨、桃子、草莓、山莓、樱桃、梅、菠萝、杏等。香味剂的量可取决于包括所需特殊感觉效果的多种因素。通常，当使用香味剂时，香味剂将基于片刻总重量来计算以0.5—约3.0％(重量比)的量存在。多种材料可被用作填充剂或稀释剂，例子有喷雾干燥或无水的乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(如淀粉1500)、纤维素(如微晶纤维素；Avicel)、二水合的或无水的磷酸氢钙(以Em-compress为注册商标购自Mendell或以A—Tab和Di—Tab为注册商标购自Rhone—Poulenc，Inc.，MonmouthJunction，NJ)，碳酸钙、硫酸钙和本领域已知的其它物质。在制备某些剂型中，本文也可使用润滑剂，并且当生产片剂时，通常使用润滑剂。润滑剂的例子有硬脂酸镁，硬脂酸、glycerylbehap-tate、聚乙二醇、氧化乙烯聚合物(例如，以Carbowax为注册商标购自UnionCarbide，Inc.，Danbury，CT)，十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、油酸钠、硬脂酸富马酸钠、DL—亮氨酸、胶体二氧化硅和本领域已知的其它物质。优选的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。通常，润滑剂的含量为片剂总重量的0.5到7.0％。也可在阿齐霉素片剂中加入其它赋形剂如助流剂和着色剂。着色剂可包括二氧化钛和/或适用于食品的染料如已知作为F.D.&C.染料的物质和天然着色剂如葡萄皮提取物、甜菜红粉、3胡萝卜素胭脂树萃、胭脂红、姜黄、辣椒粉等。在本发明的组合物中，着色剂是一种可有可无的组分，但当使用时，其含量通常不超过约3.5％(基于片剂总重量计算)。作为本领域已知的技术，制片前，片剂混合物可按干法来制粒或按湿法来制粒。另外，片剂混合物也可直接压片。制备方法的选择取决于药物和所选择赋形剂的特性，例如，颗粒大小、混合相容性、密度及流动性。至于阿齐霉素片剂，制粒是优选的，用湿法制粒是最优选的。可将阿齐霉素湿法制粒，然后可在颗粒外加入其它赋形剂。另外，也可将阿齐霉素和一种或多种赋形剂一并湿法制粒。另外，片剂也可用很少或不影响或干扰片剂溶出的包衣材料进行包衣以便保证易于吞服或使外观优美。在优选的实施方案中，将本发明的片剂进行膜包衣，以便易于吞服且使外观优美。许多聚合物包衣膜材料在本领域中是已知的。优选的包衣膜材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC可购得，如购自ColorconCorp.，在包衣剂配方中含有作为包衣佐剂的赋形剂，注册商标为Opadry.Opadry配方可含有乳糖、多聚葡萄糖、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、多乙氧基醚80、二氧化钛及一种或多种染料或色淀。本文还可使用的其它合适的膜形成材料包括羟丙基纤维素和丙烯酸酯—甲丙烯酸酯的共聚物。另外，制片本身是经典的和易于操作的，它是将所需组分的混合物注入合适模型中，使用常规压片技术压制成片剂。片剂的处方和常规的制备技术已被广泛描述，例如，PharmaceuticalDosageFormsTablets；由Lieberman，Lachman和Schwartz编辑；由MarcelDekker，Inc.，出版，第2版，1989版权，将此文引入本文供参考。本发明的阿齐霉素剂型也包括制备口服悬浮剂的粉剂，以及口服悬浮剂本身。通常，粉剂是不成饼的自由流动的粉剂，将它直接销售到药房或其它零售网点，然后由药师制成真正的悬浮剂。因此，口服悬浮剂是病人摄入的实际剂型。典型地，悬浮剂的放置寿命大约为5天，因为阿齐霉素通常治疗期为5天。作为必需组分除阿齐霉素外，本发明阿齐霉素悬浮液含有一种或多种总量为0.1到2％的增稠剂和0.1到2.5％的缓冲剂或pH调节剂，其百分含量都是基于干粉处方重量来计算的。也可使用0.05到2％的分散剂。也可使用0.1到2％的防腐剂。合适的增稠剂起悬浮剂的作用且包括，如，已知用于此目的的氢化的胶体树胶，其例子包括黄原胶(Xanthangum)、瓜耳树胶、刺槐豆胶、黄蓍胶等。另外，可以使用合成的悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等。分散剂包括胶体二氧化硅，以Cab—O—Sil为注册商标购于CabotCorporation，Boston，MA。为了配制以悬浮液形式口服使用的粉剂的目的，在配制的悬浮液中，可以加入使pH约至10的碱性缓冲剂或pH调节剂来掩蔽阿齐霉素的苦味。保持pH在10左右可使溶液中阿齐霉素的量减至最小，这样就掩蔽了药物的苦味。为掩蔽阿齐霉素的苦味，另外还可使用许多香味剂的组合物或香料素。优选的香料是在配方组成后pH增高下提供约5天连续香味的香料。优选的香料系由喷雾干燥的樱桃#N929，人造cremede香草#11489和喷雾干燥的人造香蕉#15223组成，它们可购于BushBoakeAllen，Inc.，Chicago.IL.也可使用人造增甜剂。本文制备悬浮液所用的粉剂也可以含有可有可无的常规的组分，如(1)增湿剂如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多乙氧基醚80和十二烷基硫酸钠；(2)消泡剂和(3)增甜剂和填充剂如葡萄糖。如上所述，为了在再配制时维持高的pH，粉剂中也可含缓冲剂。适宜的缓冲剂和pH调节剂包括无水磷酸钠、无水碳酸钠、甘氨酸等。适宜的防腐剂是公知的，如苯甲酸钠等。吞服后，悬浮液中的阿齐霉素迅速溶解。在配制用于制备口服悬浮液的阿齐霉素的粉剂时，可按本领域已知的方法，将全部组分混合在一起并解聚。优选的是，将阿齐霉素和香料混合在一起，其它组分混在一起，最后，将这两组混合物混合并解聚。优选的口服悬浮液是用水作溶媒在配制后容易再悬浮并在配制后贮存期间不结块的悬浮液。在配制中，为了保证容易得到悬浮液，优选的悬浮液含有蔗糖NF(当使用蔗糖时)和无水赋形剂(当可得到时)。含药粉剂通常用水来再配制。本发明悬浮液显示在体外约15分钟内溶出约90％的阿齐霉素。该试验摘要如下摇动含阿齐霉素的瓶子使粉剂松散，并按说明配制样品，例如，按实施例12所述的方法配制含阿齐霉素40mg/ml的悬浮液。用力摇动瓶子2分钟，然后放置30分钟。再用力摇15秒钟，从瓶中取出5ml(一般相当200mg阿齐霉素)，小心除去气泡，用美国药典装置2，搅拌器放在距容器底部2.5cm处，小心地将5ml阿齐霉素悬浮液的等分试样分配到溶出介质(0.1M磷酸钠缓冲液，pH6.0)表面上约10cm的范围内。口服悬浮液试样已沉至容器底部时，搅拌器以每分钟25转的转速开始旋转。在每个取样时间，从容器中取出约10ml溶液，过滤，并用前面所述HPLC分析法分析滤液中的阿齐霉素。阿齐霉素单剂量药包剂型(本文也称“小袋”)由单位药包组成，该药包设计为空的，可装入水性的溶媒，例如水或天然的或人工果汁饮料。药包中含有用于再配制的阿齐霉素和赋形剂的混合物。药包含有作为必需组分的阿齐霉素和使小袋中粉剂自由流动的分散剂，例如，胶体二氧化硅，如购自Cabot的Cab—O—Sil。通常，分散剂基于售出时干燥小袋的重量计算以约0.2—2.0％的量(重量比)存在。分散剂也可用作助流剂。处方中也可含有可有可无的组分包括(1)填充剂或增甜剂(例如，葡萄糖)；(2)缓中剂(例如，磷酸钠)，(3)增湿剂如表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，和(4)香料如本文列举的任意一个，等等。药包中的粉剂自由地流动并在再配制时搅拌下基本上立即迅速分散。按本领域已知的方法，通过将所有的组分混合并解聚可制得阿齐霉素的单剂量药包剂型。优选地，将填充剂(例如，蔗糖)、缓冲剂(例如，无水磷酸钠)和助流剂(例如，胶体二氧化硅)混合并解聚，然后，将阿齐霉素和香料混合并解聚。当按下面方法评价时，药包中的阿齐霉素迅速溶出，将药包中的成分加到含有经Milli—QPlussystem，MilliporeCorp(＞18兆欧的电阻率)处理的60ml水的150ml烧杯中，用匙搅拌烧杯中的成分，直至获得均匀的悬浮液(1—2分钟)。提起搅拌器，将悬浮液倾入美国药典—2溶解装置的溶解容器中的中央，该容器内含有900ml0.1MpH6.0的磷酸钠缓冲液。然后降低搅拌器至容器中并以每分50转的转速开始搅拌。在每个时间点，取出10ml等分试样，过滤，如上所述用HPLC分析法分析滤液中阿齐霉素的量。利用这种方法观察到，在不到5分钟内，1g的阿齐霉素药包溶出量超过90％。因此，药包不表现不良的食物效应。作为声明，上述公开和描述的口服阿齐霉素剂型，可用于需要这种治疗的哺乳动物，包括人，不管哺乳动物进食时间多近和吃了什么种类和量的食物，都不表现不良的食物效应。至此，本发明的另一特征是，本发明提供了一种适于商业上销售的治疗药包，它含有容器，含于其中的不表现不良食物效应的阿齐霉素的口服剂型和与药包连在一起的书面(即，印刷的)说明，说明该剂型的服用不受是否进食的限制。该书面说明给医生、药师或病人提供用药知识和/或指导。因为该书面说明未包括对该剂型是否能与食物同服的声明，即，声明中未考虑食物效应，所以可认为“服用该剂型不受是否进食物的限制”。或者该书面说明也可以通过含有一份或多份声明肯定地告诉使用者(即病人、药师或医生)，不管病人是否已吃或喝过食物，服用所说口服剂型都不受限制(例如，也可有可无地声明诸如“不考虑食物的种类或量”)。书面说明不能含有关于食物的限定性语言，例如，“该剂型不能与食物同服”或“该剂型只用于空腹病人”等等。容器可以是本领域已知的任何常规的形状或形式，它由可药用的材料制成。例如，纸或纸板盒，玻璃或塑料瓶或罐，能再封住的袋(例如，便于将片剂分出再装于不同的容器中)，单剂量泡状包装，该包装可按照疗程表压出药物。容器的使用取决于确切的剂型，例如，常规的纸板盒通常不用于盛装悬浮液，在用于销售一种剂型的单个包装中，可以一起使用多个容器。例如，片剂可装于瓶中，而瓶子又可装于盒中。印刷的或其它书面说明是与销售阿齐霉素剂型的包装连在一起的。术语“与…连在一起”包括所有的本领域已知的常规方式，其中书面说明如指导或说明材料都与药物在一起。这样，书面说明可与容器在一起，例如，通过写在标签上(例如，药方标签或单独的标签)、粘合固着在含有阿齐霉素悬浮液的瓶上；以书面包装插页形式放在容器中，例如，放在含有单剂量药包的盒子里；直接在容器上使用，如印在盒子上；或者系在或捆在容器上，例如，用线，细绳或其它绳、短绳或系绳将指导卡系在瓶子颈部。可将书面说明直接印在单剂量包装或泡状包装或泡状片上。如果书面说明含有非限定性声明，则该书面说明另外可含有其它资料。例如，非限定声明可如下印刷本品不表现不良的食物效应，并因此在给病人服用时可不考虑病人是否吃过了什么种类或多少量的食物。或某些类似的语言，如“服用时可不考虑食物”。现在，通过下面非限定性实施例解释本发明，总而言之，实施例表明(1)阿齐霉素胶囊表现不良的食物效应，并且溶出较慢的胶囊表现较大的食物效应，和(2)快速溶解的阿齐霉素片剂、用于制备口服悬浮液的粉剂和单剂量药包剂型不表现不良的食物效应。实施例1本实施例是比较性的，并表明高脂早餐对所服胶囊剂中阿齐霉素的系统释放具有减缓溶出速率的作用。制备含250mg活性阿齐霉素的胶囊。在表1中列出胶囊的配方。按前面讨论的方法，在37℃以每分钟100转的转速旋转搅拌900mlpH6.0的磷酸盐缓冲液来评价胶囊的溶出情况。阿齐霉素在15分钟时溶出的平均百分数为25％，在30分钟时为76％。如下测定进食对阿齐霉素生物利用度的影响。给11名健康男性志愿者两次口服阿齐霉素，每次500mg(2×250mg胶囊)。第1次，受试者在12小时禁食(食物和液体)过夜后服药。用150ml水吞服药物，服药1小时后再喝150ml水。第二次，受试者先进食由牛奶、面包加黄油、成猪肉、2个煎鸡蛋和咖啡组成的早餐。在完全进餐后30分钟内，用150ml水服药。取服药前和服药后0.5，1，2，3，4，6，8，12和24小时的血样。用高压液相色谱测定法测定阿齐霉素的血清浓度。对于每一种服药情况下的每一位受试者，测定其每一种进食情况的血药浓度—时间曲线下的面积(AUC)。并用AUCfed/AUCfst的比值来衡量食物对口服生物利用度的影响。AUCfed/AUCfst均值为0.22，其90％可信限的下限值和上限值分别为0.06和0.84。表1.250mg阿齐霉素胶囊剂的处方。用#O白色不透明套合型胶囊制备*基于94.8％的批量效价；为非化学计量的水合物。实施例2本实施例是比较性的，并表明高脂早餐影响所服胶囊剂中阿齐霉素的系统释放，它比实施例1的胶囊更快地溶出。按照表II中的配方制备阿齐霉素胶囊(250mg含量)。按实施例1的方法评价阿齐霉素从胶囊中的溶出情况。在15分钟内，胶囊中有97％的阿齐霉素溶出。如下测定进食对该剂型阿齐霉素生物利用度的影响。给12名健康男性志愿者口服两次阿齐霉素，每次500mg(2×250mg胶囊)。第1次，受试者禁食过夜后服药，第2次，受试者先进食由2个用一汤匙黄油煎的鸡蛋，2条咸猪肉，2盎司火腿，2片含有两茶匙黄油和两小块肉冻的烤面包和8盎司全脂牛奶组成的早餐。再用250ml水服药。取服药前和服药后0.5，1，2，3，4，6，8，12，18，24，48，72和96小时的血样。用高压液相色谱测定法测定阿齐霉素血清浓度。对于每一种服药情况下的每一位受试者，测定其每一种进食情况下的血药浓度—时间曲线下的面积(AUC)。用AUCfed/AUCfst比值来衡量食物对口服阿齐霉素生物利用度的影响。AUCfed/AUCfst均值为0.80，其90％可信限的下限值和上限值分别为0.67和0.96。表II，阿齐霉素胶囊剂的配方，将该配方制成干燥颗粒并装入#O不透明套合型胶囊中。<<p>*相当250mg阿齐霉素，基于95.4％的批量效价。实施例3本实施例是比较性的，并表明少量早餐影响所服快速溶出胶囊中阿齐霉素的系统释放。按照表II中的配方，制备阿齐霉素胶囊(250mg剂量规格)，按实施例1中的方法评价阿齐霉素从胶囊中的溶出情况。在15分钟内，胶囊中有99％的阿齐霉素溶出。如下测定少量(节制式的)早餐对该剂型阿齐霉素生物利用度的影响。给12名健康男性志愿者口服两次阿齐霉素，每次1000mg(4×250mg胶囊)。第1次，受试者禁食12小时后服药，第2次，受试者先进食由二块含有黄油和果酱的面包卷和大约300ml含奶的咖啡或茶组成的轻淡早餐，用250ml水服药。取服药前和服药后0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，5，6，8，12，24和46.5小时的血样。用高压液相色谱测定法测定阿齐霉素血清浓度。对于每一种服药情况下的每一位受试者，测定其每一种进食情况下的血药浓度—时间曲线下的面积(AUC)。用AUCfed/AUCfst比值来衡量食物对口服生物利用度的影响。AUCfed/AUCfst的均值为0.71，其90％可信限的下限值和上限值分别为0.53和0.95。实施例4本实施例表明高脂早餐对所服快速溶出片剂中阿齐霉素的系统释放的影响。按照表III的配方来制备阿齐霉素片剂。按实施例1的方法进行溶出评价。在30分钟时，100％的阿齐霉素溶出。如下测定进食对片剂中阿齐霉素生物利用度的影响。给12名健度男性志愿者口服两次阿齐霉素，每次500mg(2×250mg片)。第1次，受试者禁食过夜后服药，第2次，受试者先进食由2个用一汤匙黄油煎的鸡蛋，2条咸猪肉，2片含有两茶题黄油和两小块肉冻的烤面包，9昂司全脂牛奶和6昂司切细的烤成褐色土豆组成的早餐，进食20分钟的，用240ml水服药。取服药前和服药后0.5，1，2，3，4，6，8，12，18，24，48，72和96小时的血样。用高压液相色谱测定法测定阿齐霉素血清浓度。对于每一种服药情况下的每一位受试者，测定其每一种进食情况下的血药浓度—时间曲线下面积(AUC)。用AUCfed/AUCfst比值来衡量食物对口服生物利用度的影响。AUCfed/AUCfst均值为0.97，其90％可信限的下限值和上限值分别为0.82和1.13。表III.阿齐霉素膜包衣片的处方。将处方压制成上面刻有“Pfizer”下面有划痕的0.262″×0.5312″改良的胶囊型的片剂，并用“粉色Opadry”包衣。<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="718">组分重量(毫克/单位)阿齐霉素的二水合物*262.05预先明胶化的淀粉**27.00无水磷酸氢钙138.84交联羧甲基纤维素钠***9.00硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠(90/10)13.11粉色Opadry11##18.00</table></tables>*相当于250mg阿齐霉素，基于95.4％的批量效价。**淀粉1500。***Ac—Di—Sol##含乳糖、羟丙基甲基纤维素，二氧化钛、三乙酸甘油酯和D&CRedNo30AluminumLake。实施例5本实施例表明日本餐对所服快速溶出片剂中阿齐霉素的系统释放的影响。按表IV中的配方来制备阿齐霉素的片剂。按实施例1的方法评价该剂型的溶出情况。在15分钟内，100％的阿齐霉素溶出。如下测定进食时片剂中阿齐霉素生物利用度的影响。给8名健康男性志愿者口服两次阿齐霉素，每次500mg(2×250mg片剂)。第1次，受试者禁食12小时后服药，第2次，受试者先进食由大米饭，miso汤，煎鸡蛋、海藻、菠菜和泡菜组成的日本餐，30分钟后，用200ml水服药。取服药前和服药后0.5，1，2，3，4，6，9，12，24，48，72，96，120，144和168小时的血样。用高压液相色谱测定法测定阿齐霉素血清浓度。对于每一种服药情况下的每一位受试者，测定其每一种进食情况下的血药浓度—时间曲线下的面积(AUC)。用AUCfed/AUCfst比值来衡量食物对口服生物利用度的影响。AUCfed/AUCfst均值为1.00，其90％可信限的下限值和上限值分别为0.87和1.15。表IV.阿齐霉素膜包衣片配方。将配方压制成胶囊型的普通白色膜包衣片(0.262″×0.5312″)并用“白色Opadry”和“无色Opadry”包衣。*相当于250mg阿齐霉素，基于95.4％的批量效价。**淀粉1500***Ac—Di—Sol##含羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和多乙氧基醚80。###含羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。实施例6本实施例比较了高脂早餐和低脂早餐对所服“用于制备口服悬浮液的粉剂”剂型中阿齐霉素系统释放的作用。按表V中的配方制备阿剂霉素“用于制备口服悬浮液的粉剂”。将配方设计为，当用水性溶媒再配制时，能迅速湿润和分散。用“详叙”中描述的方法评价该悬浮液的溶出情况。在15分钟内，有97％的阿齐霉素溶出；在30分钟内，有99.6％的阿齐霉素溶出。如下测定高脂餐和低脂餐对悬浮剂中阿齐霉素生物利用度的影响。给6名健康男性志愿者口服三次阿齐霉素，每次500mg(40mg/ml的口服悬浮液12.5ml)。第1次，受试者过夜禁食10—12小时后服药。第二次，受试者先进食由2个用一汤匙黄油煎的鸡蛋，二条咸猪内，2片含两小块黄油的烤黄包，8盎司全脂牛奶和6盎司切细烤成褐色的土豆组成的高脂餐，进食20分钟后服药。第3次，受试者先进食由1盎司的Cheerios(GeneralMillsInc的注册商标)谷类食物和8盎司全奶组成的低脂餐后服药。用240ml水送下(60ml冲洗两次口服注射器外加120ml)。取服药前和服药后0.5，1，2，3，4，6，8，12，18，24，48，72和96小时的血样。用高压液相色谱测定法测定阿齐霉素血清浓度。对于每种服药情况下的每一位受试者，测定其每一种进食情况下的血药浓度—时间曲线下的面积(AUC)。用AUCfed/AUCfst比值来衡量食物对口服生物利用度的影响。对于高脂餐，AUCfed/AUCfst均值为1.01，其90％可信限的下限值和上限值分别为0.79和1.28。对于低脂餐，AUCfed/AUCfst均值为1.04，其90％可信限的下限值和上限值分别为0.82和1.33。表V.阿齐霉素“用于制备口服悬浮液的粉剂”的配方。以每克干粉加0.52ml水来再配制。实施例7本实施例表明高脂早餐对所服“单剂量药包”(小袋)剂型中阿齐霉素的系统释放的作用。按表VI中的配方制备阿齐霉素的“单剂量药包”(小袋)剂型。按以上“详叙”中所述方法评价该剂型的溶出情况。在15分钟内，有99％的阿齐霉素溶出。如下测定进食对该小袋剂型中阿齐霉素生物利用度的影响。给12名健康男性志愿者口服两次阿齐霉素，每次1000mg(1g的小袋)。第1次，受试者过夜禁食至少12小时后服药，第2次，受试者先进食由2个用一汤匙黄油煎的鸡蛋，2条咸猪肉，2片含两茶匙黄油和两小块肉冻的烤面包。8盎司全脂牛奶和6盎司切细烤成褐色的土豆组成的高脂餐，然后用240m1水服药(60ml冲洗两次口服注射器外加120ml)。取服药前和服药后0.25、0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，12，18，24，48，72，96和120小时的血样。用高压液相色谱测定法测定阿齐霉素血清浓度。对于每一种服药情况下的每一位受试者，测定其每一种进食情况下的血药浓度—时间曲线下的面积(AUC)。用AUCfed/AUCfst比值来衡量食物对口服生物利用度的影响。AUCfed/AUCfst的均值为1.12，其90％可信限的下限值和上限值分别为0.99和1.27。表VI.阿齐霉素“单剂量药包”剂型的配方。将配方制成混合物并装进3.25″×4″的白色纸/铝/聚乙烯层压小袋中。服药时，将小袋中的成分加到60ml水中并充分搅拌来再配制。*相当1g的阿齐霉素，基于95.4％阿齐霉素二水合物的批量效价。实施例8以150，200，250，300，500和600mg的剂量规格制备本发明阿齐霉素片。通过所有片心组分的湿法制粒来制备片心(除硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠外)。将干颗粒与由硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠组成的润滑剂混合物，然后在压片机上压片。压得的片用含有色和/或无色Opadry的水性膜包衣。该片剂不表现不良的食物效应。该片剂的配方列在表VII中。表VII不表现食物效应的阿齐霉素片剂配方的实例重量(毫克/片)*基于95.4％的治疗效价**淀粉1500#e.g.Ac-Di-Sol.@羟丙甲基纤维素和适宜的增塑剂，膜包衣佐剂，遮光剂和色淀实施例9制备了另几个不表现不良食物效应的阿齐霉素片剂并在表VIII中描述该配方。可用磷酸氢钙的二水合物、微晶纤维素、乳糖NF/BP/EP/JP或其它适宜的稀释剂代替该配方中的稀释剂(无水磷酸氢钙)，可用硬脂酸镁和/或胶体二氧化硅或硬脂酰富马酸钠代替该片剂中的润滑剂(硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠；90/10)。通常，使用占片剂总重量0.5—7％的硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。使用占片剂总重量0.1—1％的胶体二氧化硅。尽管相关的赋形剂的比值可以有较大的范围，但磷酸钙/预先明胶化的淀粉的比值应在2∶1左右或更大。对不受食物支配药物的释放而言，Opadry膜包衣不是必需的，但它有益于吞咽和改善片剂的外观，并便于区分不同的剂量规格。Opadry包衣可为全片重量的2—6％。通过保持表VIII中所述的阿齐霉素/赋形剂的大致比值和增加或减小总片重量可得到其他效价的片剂。表VIII不产生不良食物效应的阿齐霉素片剂配方的实例。重量(毫克/片)@羟丙基甲基纤维素和适宜的增塑剂，膜包衣佐剂，遮光剂和色淀。实施例10又制备了不表现不良食物效应的250mg的阿齐霉素片剂并列于表XI和X中。该配方中，用玉米淀粉、羟乙酸淀粉钠和交联的聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剖。用磷酸氢钙、乳糖NF/BP/EP和微晶纤维素作为稀释剂。用硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠作为润滑剂。硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠可用硬脂酸镁和/或胶体二氧化硅或硬脂酰富马酸钠代替。通常，使用全片重量0.5—7％的硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。使用全片重量0.1—1％的胶体二氧化硅。尽管相关的赋形剂的比值可能有很大的范围，但稀释剂/崩解剂的比值应为2∶1左右或更大。对不受食物支配的药物的释放而言，Opadry膜包衣不是必需的，但它有益于吞咽和改善片剂的外观。Opadry膜包衣可为全片重量的2—6％，通过保持表IX和X中所述的阿齐霉素/赋形剂的大致比值和增加或减小全片重量，可得到其它效价的片剂。该配方是用作说明性的，并可由本领域已知的其它崩解剂、稀释剂和润滑剂代替。表IX不表现不良食物效应的阿齐霉素片剂配方。重量/(毫克/片)＋相当于250mg阿齐霉素*也称淀粉NF或玉米淀粉**或者无水的或者二水合物#例如Explotab或Primojel。##例如，购于InternationalSpecialtyProductsInc的PVP—XL@羟丙基甲基纤维素和适宜的增塑剂，膜包衣佐剂，遮光剂和色淀。表X不表现不良食物效应的阿齐霉素片剂实例*也称淀粉NF或玉米淀粉**或者无水的或者二水合物#例如，Explotab或Primojel##例如，购于InternationalSpecialtyProductsInc的PVP—XL@羟丙基甲基纤维素和适宜的增塑剂，膜包衣佐剂，遮光剂和色淀。＋相当于250mg的阿齐霉素。实施例11制备表XI中的“用于制备口服悬浮液的粉剂”制剂，该制剂不表现不良的食物效应。表XI阿齐霉素的“用于制备口服悬浮液的粉剂”配方。重量(毫克/瓶)<表XIII阿齐霉素的“用于制备口服悬浮液的粉剂”配方实例重量(毫克/瓶)实施例4制备下列阿齐霉素的单剂量药包，它作为本发明的例子而不是限定性的(表XIV和XV)。该剂型的香料系可随意地由任何香料系所代替，当用水或水性饮料再配制药包中的成分时，它能产生令人愉快的香味。当用水或水性饮料配制时，这些剂型不产生不良的食物效应。表XIV.单剂量药包的实例<p>表XV.单剂量药包的实例权利要求1.一种可给已进食的哺乳动物服用的含阿齐霉素且基本上不表现不良食物效应的阿齐霉素的口服剂型，当按照USP试验<711>中的USP—2溶出装置，在至少如下严格条件下测定相当于250mg阿齐霉素的剂量的剂型时，所说剂型在30分钟内至少溶出90％阿齐霉素，试验条件如下900ml磷酸盐缓冲液，pH6.0，37℃，装有以每分钟100转的转速旋转的浆叶搅拌器，其条件是所说剂型不是胶囊剂并含有比掩味剂用量少的碱土金属氧化物或氢氧化物。2.权利要求1的剂型，其中所说哺乳动物为人。3.权利要求2的剂型，它是片剂剂型。4.权利要求2的剂型，它是用于制备口服悬浮液的粉剂剂型。5.权利要求4的剂型，它是由所述粉剂制得的悬浮液形式。6.权利要求2的剂型，它是单剂量药包。7.权利要求6的剂型，它是由所说的单剂量药包制成的悬浮液形式。8.一种可给已进食的哺乳动物服用的阿齐霉素剂型，它含有阿齐霉素且基本上不表现不良食物效应，所说剂型表现(AUCfed)/(AUCfst)值至少为0.80，且其90％可信限的下限值至少为0.75，其条件是所说剂型不是胶囊剂且含有比掩味剂用量为少碱土金属氧化物或氢氧化物。9.权利要求8的剂型，其中所说哺乳动物为人。10.权利要求9的剂型，它是片剂。11.权利要求9的剂型，它是用于制备口服悬浮液的粉剂。12.权利要求11的剂型，它是由所说粉剂制成的悬浮液。13.权利要求9的剂型，它是单剂量药包。14.权利要求13的剂型，它是由所说的单剂量药包制成的悬浮液。15.一种适于商业销售的治疗药包，包括容器、容器中的不表现食物不良效应的阿齐霉素剂型和与药包连在一起的、说明该剂型的服用可以不受是否进食限制的书面说明。16.权利要求15的治疗药包，其中所说剂型为片剂。17.权利要求15的治疗药包，其中所说的剂型为用于制备口服悬浮液的粉剂。18.权利要求17的治疗药包，其中所说的剂型为由所说的粉剂制成的悬浮液。19.权利要求15的治疗药包，其中所说的剂型为单剂量药包。20.权利要求19的治疗药包，其中所说的剂型为由所说的单剂量药包制成的悬浮液。21.用治疗有效量的阿齐霉素制备药物剂型的用途，在抗微生物感染治疗中，给予已进食的病人时，该剂型不表现不良的食物效应。全文摘要不表现不良食物效应的阿齐霉素口服剂型；具体的阿齐霉素剂型包括片剂、用于制备口服悬浮液的粉剂和单剂量药包；用该剂型治疗微生物感染的方法；和含该剂型的治疗药包。文档编号A61P31/04GK1114879SQ95104770公开日1996年1月17日申请日期1995年4月25日优先权日1994年4月29日发明者W·J·库拉托罗,G·H·福尔兹,H·L·福里德曼申请人:辉瑞大药厂